CC BY
10© Коллектив авторов, 2014
Патофизиологические аспекты артериальной гипертонии при метаболическом синдроме
С.В. ГУРГЕНЯН1, С.Х. ВАТИНЯН1, П.А. ЗЕЛВЕЯН2
'НИИ кардиологии им. Л. Оганесяна, Ереван, Армения; Национальный институт здравоохранения Армении
Arterial hypertension in metabolic syndrome: Pathophysiological aspects
S.V. GURGENYAN1, S.KH. VATINYAN1, P.A. ZELVEIAN2
4. Oganesyan Research Institute of Cardiology, Yerevan, Armenia; 2National Institute of Public Health of Armenia
Аннотация
Артериальная гипертония (АГ) — один из основных компонентов метаболического синдрома, развитие которого обусловлено четырьмя факторами: автономной дисфункцией симпатической части вегетативной нервной системы (С-ВНС), активацией гипоталамо-питуитрино-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, а также дисфункцией эндотелия (ДЭ). АГ — медленно прогрессирующее гемодинамическое заболевание, естественное течение которого характеризуется не только повышением артериального давления (АД), но также развитием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ремоделированием артерий и прогрессивным повышением общего периферического сопротивления. В патогенезе АГ при метаболическом синдроме ключевая роль принадлежит ДЭ и ремоделированию артерий. Ремоделирование резистивных артерий увеличивает периферическое сопротивление и стабилизирует АД, а ремоделирование крупнокалиберных артерий повышает жесткость артерий и увеличивает отраженную волну, в результате чего повышается пульсовое АД, систолическое АД и усиливается ГЛЖ. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия повышают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, усиливая экспрессию ангиотензиногена, ангиотензина II и его рецепторов 1-го типа (АТ1-рецепторов), способствуют развитию АГ, провоспаления, атеросклероза и застойной сердечной недостаточности. В развитии АГ при метаболическом синдроме и ожирении определенную роль играет гиперлептинемия, которая стимулируя активность С-ВНС, повышает АД.
Ключевые слова: инсулинорезистентность, симпатическая нервная система, гипоталамо-питуитрино-адреналовая система, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, дисфункция эндотелия, ремоделирование артерий.
Arterial hypertension (AH) is one of the basic components of metabolic syndrome that is caused by four factors: autonomic sympathetic dysfunction; activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis; that of the renin-angiotensin-aldosterone system; and endothelial dysfunction (ED). AH is a slowly progressive hemodynamic disease, the natural course of which is characterized by not only elevated blood pressure (BP), but also by left ventricular hypertrophy, arterial remodeling, and a progressive increase in total peripheral resistance. ED and arterial remodeling play a key role in the pathogenesis of AH in metabolic syndrome. Remodeling of resistant arteries raises peripheral resistance and stabilizes BP and that of large arteries increases their stiffness and a reflected wave, resulting in increased pulse BP, systolic BP, and enhanced left ventricular hypertrophy. Insulin resistance and hyperinsulinemia increase the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system and, by enhancing the expression of angiotensinogen, angiotensin II and its type 1 receptors, favors the development of AH, proinflammation, atherosclerosis, and congestive heart failure. Hyperleptinemia, which, by stimulating the activity of the sympathetic nervous system, elevates BP, plays a certain role in the development of AH in metabolic syndrome and obesity.
Key words: insulin resistant, sympathetic nervous system, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, renin-angiotensin-aldosterone system, endothelial dysfunction, arterial remodeling.
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АТП — ангиотензин II
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ГМК — гладкие мышечные клетки
ГПАС — гипоталамо-питуитрино-адреналовая система
ДЭ — дисфункция эндотелия
ИР — инсулинорезистентность
МС — метаболический синдром
ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление
ОЦК — объем циркулирующей крови
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СВ — сердечный выброс
С-ВНС — симпатическая часть вегетативной нервной системы
СЖК — свободные жирные кислоты
СРК — свободные радикалы кислорода
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ЭТ-1— эндотелин-1
eNOS — эндотелиальная NO-синтаза
Метаболический синдром (МС) — предвестник высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Все факторы, объединенные в этот симптомокомплекс, — ожирение, инсули-норезистентность (ИР), дислипидемия, артериальная гипертония (АГ), гиперфибриногенемия и др., представляют физиологические и метаболические нарушения, повышающие сердечнососудистую заболеваемость и смертность (ССС) [1]. Имеются и
другие компоненты МС, не включенные в критерии АTP III, которые, однако, обнаруживаются в метаболическом фенотипе этого симптомокомплекса: системное провоспаление, дисфункция эндотелия (ДЭ) и окислительный стресс [2, 3].
МС и ИР вносят значительный вклад в развитие сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) посредством 4 основных механизмов: автономной дисфункции симпатической части вегета-
тивной нервной системы (С-ВНС), активации гипоталамо-питу-итрино-адреналовой системы (ГПАС), ренин-ангиотензин-аль-достероновой систем (РААС) и ДЭ [4—8]. Воспроизведенные модели стрессов на патофизиологию сердца предполагают, что повышенная активность С-ВНС и ГПАС увеличивает риск развития ССЗ, вызывая неблагоприятные изменения метаболизма миокарда, аритмогенный эффект и повышение артериального давления (АД). Активация гипоталамуса и симпатико-гормо-нальных областей мозга вызывает множество физиологических реакций, которые могут вызвать ишемию миокарда, фибрилляцию желудочков, разрыв атеросклеротической бляшки и коронарный тромбоз. Патофизиологическая основа этих явлений связана с увеличением циркулирующих катехоламинов и корти-зола, вызывающих увеличение частоты сердечных сокращений, вазоконстрикцию с утолщением стенки артерий и увеличением отношения интима/медиа, аккумуляцию липидов в интиме сосудов и электрическую нестабильность [9, 10].
Имеется достаточно оснований считать, что одна из основных гипотез развития АГ при МС — активация ГПАС, повторяющаяся в течение длительного периода и ведущая к развитию сердечно-сосудистых осложнений [11]. H. Selye [12] первым всесторонне описал стрессовую реакцию организма и ответ на эти воздействия и роль стресса в развитии заболеваний. В исследовании Whitehall II, которое проводилось у служащих, выявлена тесная связь между низким социальным положением и повышением риска развития МС. Авторы также показали нарушения нейроэндо-кринной системы и автономной активности сердца, сравнимые с аналогичными изменениями при МС в контрольной группе [13, 14]. Негативные психосоциальные воздействия, включая отсутствие высшего образования и низкий доход, часто сочетаются с неправильным образом жизни: нерациональным питанием, низкой физической активностью, интенсивным курением — все эти факторы увеличивают предрасположенность к абдоминальному ожирению и МС, в результате чего увеличивается риск развития ССЗ и, в частности, АГ. Отрицательное влияние психосоциальных факторов, например отсутствие образования, может быть также причиной плохой информированности о своем здоровье или недостаточного врачебного контроля, включая контроль факторов риска [15, 16]. Влияние психосоциального стресса на развитие АГ изучалось в эпидемиологических исследованиях, проводимых в Швеции. Установлено, что напряжение, связанное с недостаточно успешной работой, повышает АД, причем чаще у мужчин, чем у женщин [16]. Связывающим звеном между психосоциальным стрессом и повышением АД является активация С-ВНС [17, 18]. Очевидность этого положения подтверждается экспериментальными и клиническими исследованиями, показавшими, что длительное повышение АД может быть обусловлено нарушением центральных механизмов регуляции сердечнососудистой системы [10].
В патогенезе АГ при МС ключевая роль принадлежит ДЭ и ремоделированию артерий. Нарушение синтеза эндотелиального оксида азота (NO) выступает основным пусковым механизмом, запускающим последовательную цепь изменений [6]. Основные сосудорасширяющие факторы эндотелиального генеза — NO, продуцируемый эндотелием гиперполяризующий фактор и про-стациклины [5]. В патологических условиях биоактивность NO снижается, усиливаются пролиферативные процессы и увеличивается содержание эндотелина-1 (ЭТ-1). Биоактивность NO зависит от соотношения этих производных [19].
При МС роль эндотелия в поддержании гомеостаза сосудистой функции нарушена. Обнаружено большое число маркеров ДЭ, повреждающее зависимую от NO вазодилатацию. ДЭ и потеря эндотелиальных клеток — отличительный признак сердеч-
Сведения об авторах:
Гургенян Светлана Вагинаковна — д.м.н., проф., зав. отд-нием артериальной гипертонии НИИ кардиологии им. Л. Оганесяна; e-mail:
Ватинян Сусанна Хореновна — н.с. отд-ния артериальной гипертонии НИИ кардиологии им. Л. Оганесяна; e-mail: marsjurist® rambler.ru
но-сосудистых осложнений при МС [7]. У больных АГ эти изменения носят выраженный характер, обнаруживаются в ранней стадии болезни и, снижая расширительный резерв, приводят к повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Поскольку ДЭ — один из ранних признаков АГ, улучшение функции эндотелия является предметом углубленных исследований и естественно, что центр внимания ученых связан с эндотелиальными прогениторными клетками [20]. Эндотели-альные клетки участвуют в процессе реэндотелизации. Поврежденные клетки замещаются стволовыми клетками из костного мозга, превращаясь в эндотелиальные прогениторные клетки, в то время как нарушение этого процесса вызывает ДЭ и ремодели-рование сосудов [21, 22].
Причинная связь между ИР, гипергликемией, компенсаторной гиперинсулинемией и повышением АД считается установленной. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что ИР и гипергликемия повреждают функцию сосудистой клетки и изменяют тонус сосудов в результате образования гликолизированных белков (AGEs), которые повреждают белки сосудистого матрик-са, изменяют его свойства и функцию, снижают их эластичность [23].
ИР и гипергликемия повышают содержание свободных жирных кислот (СЖК), а гипертриглицеридемия, изменяя внутриклеточные сигналы активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), приводит к снижению продукции NO. Гипергликемия сопровождается увеличением образования свободных радикалов кислорода (СРК). Свободные жирные кислоты могут нарушить функцию эндотелия путем увеличения продукции СРК, активации протеин-киназы С и усугубления дислипидемии, которая может повысить сосудистый тонус и вызвать АГ [24]. В клинике и эксперименте введение СЖК уменьшает зависимую от эндотелия вазодилата-цию, а при введении аскорбиновой кислоты зависимая от эндотелия вазодилатация улучшается. Высокие концентрации СЖК активизируют ПКС и уменьшают активность фосфатидилинозитол-3-киназы, что нарушает функцию eNOS [25].
Окислительный стресс — один из основных механизмов ДЭ и атеросклероза, характеризуется усилением продукции высокореактивных форм кислорода (О2Н2,О2- и ОН-). Кроме этих факторов риска, продукцию СРК стимулирует ангиотензин II (ATII), уровень которого прямо коррелирует со степенью прогрессиро-вания атеросклеротического процесса [26]. Подавление функции эндотелия приводит к развитию провоспаления — повышению уровня цитокинов и С-реактивного белка. Обнаружена положительная ассоциация между хроническим провоспалительным процессом и повышением жесткости артерий [27, 28].
АГ — основной компонент МС. На основании экспериментальных исследований показана тесная взаимосвязь ИР, высокой активности С-ВНС и повышения АД [6, 15]. Тканевая ИР является основным интегральным механизмом, вокруг которого формируется цепь метаболических и гемодинамических нарушений. В результате снижения чувствительности скелетных мышц к инсулину и нарушения инсулиновой стимуляции кровотока в периферических тканях, легко формируются нарушения местного кровообращения и развивается АГ. В то же время в ряде исследований рассматривается возможность развития МС вследствие длительного течения АГ, которая, нарушая периферический кровоток и снижая чувствительность тканей к инсулину, способствует развитию ИР [29, 30].
Уровень АД в норме и при патологии определяется активностью вегетативной и нейрогормональной систем, воспринимающих и передающих сигналы, поступающие в вышестоящие центры головного мозга [31]. Периферическая С-ВНС представлена нейронами, расположенными в пара- и превертебральных ганглиях спинного мозга и мозговом веществе надпочечников. Она координирует адаптивную реакцию организма к действию психосоциальных или других отрицательных стрессоров. Нарушения периферического отдела С-ВНС могут привести к развитию АГ. В эксперименте у крыс со спонтанной АГ увеличено количество
Контактная информация:
Зелвеян Парунак Арутюнович — директор Национального института здравоохранения Армении; e-mail: [email protected]
симпатических постганглионарных нейронов, которые повышают активность адренергической системы. Участие афферентных систем в гомеостатической регуляции АД осуществляется сложными нейрогормональными механизмами, в которые вовлечен ряд супрабульбарных структур, центральным звеном этой сложной системы является гипоталамус. Гомеостаз АД обеспечивается синоаортальными барорефлекторными зонами и гипоталамо-бульбоспинальными механизмами активации С-ВНС [32, 33]. В то же время С-ВНС может быть первичным фактором развития ИР в результате сосудосуживающего эффекта, который увеличивает расстояние между инсулином и местами прохождения глюкозы через клеточную мембрану во внутриклеточное пространство [34].
АГ — многофакторное и полигенное заболевание, обусловленное сложным взаимодействием генетических и внешнесредо-вых факторов. Внутренние стимулы вызывают мутацию генетических механизмов сократительных генов саркомеров или генов, кодирующих компоненты структурных и митохондриальных нарушений. Генетические стимулы, взаимодействуя с факторами окружающей среды, в частности с нарушениями гемодинамики, солевой перегрузкой, ожирением, ИР и отрицательными психосоциальными воздействиями, предрасполагают к развитию АГ [35]. Существуют убедительные доказательства того, что эссенциальная АГ в отдельности или при сопутствующем МС часто имеет нейро-генный характер с наличием гиперкинетического типа кровообращения, нейрогормональных и нейрофизиологических маркеров повышенной адренергической активности [36—39]. Кроме того, увеличение сердечного выброса (СВ) при МС связано с развитием зависимой от объема АГ в результате нарушения экскреции натрия и воды почками, увеличения объема циркулирующей крови (ОЦК) и объема крови в легких. Гипернатриемический механизм, наблюдаемый при сочетании АГ и МС, характеризуется не только увеличением ОЦК и СВ, но и накоплением натрия в сосудистой стенке и кальция в цитозоле гладких мышечных клеток (ГМК) артерий и повышением ОПСС [40, 41].
АГ — это медленно прогрессирующее гемодинамическое заболевание, естественное течение которого характеризуется не только повышением АД, но также развитием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и прогрессивным повышением ОПСС. Структурная ауторегуляция — эта теория АГ, выдвинутая В. Folkow, представляет собою последовательную патофизиологическую адаптацию, которая помогает понять, почему АГ является болезнью высокого сосудистого сопротивления [42]. Ранее сосудистые изменения, связанные с АГ, выявлены в эксперименте у крыс, которые получали дезоксикортикостероды; повышение АД сопровождалось склеротическими изменениями артериол [12]. В более современных исследованиях, дополнительно к теории В. Folkow [42] представлены новые факты. Показано, что усиление гипертрофической реакции к стимулу, начинающего повышение АД, может быть обусловлено дефектами сосудистой клеточной мембраны и влиянием различных сосудистых механизмов, которые способствуют развитию гипертрофии стенки артериол и обозначаются как «механизм медленного действия». Незначительное повышение активности прессорных гормонов обнаруживается у большинства больных. Эти гормоны могут быть ответственными в процессе положительной обратной связи, поддерживаемой В. Folkow, и трофическим эффектом, предложенным A. Lever [43, 44]. Согласно этой концепции, оба механизма — «быстрый прессорный» и «медленный гипертрофический» — могут быть вызваны многочисленными факторами роста. По данным A. Lever, АГ начинается с быстродействующего прессорного агента (АТ11) и поддерживается гормонами роста, вызывающими гипертрофию сосудистой стенки [43]:
1) прямой и непосредственный эффект АТ11 больше, чем его эффект при хронической АГ, и это наблюдается при одинаковой концентрации гормона. Предполагается, что имеется дополнительное содействие «медленно действующим механизмам»;
2) более низкая концентрация АТ11 необходима для поддержания АГ, более высокая — для ее становления. В то время как непосредственный прессорный эффект развивается при повышении свободных внутриклеточных ионов кальция, для медленного развития гипертрофии сосудистой стенки необходимы
определенные фосфатные метаболические процессы на уровне клеточной мембраны. Связывание ATII со своим рецептором активизирует фермент фосфолипазу С, который способствует движению ионов кальция из саркоплазматической сети и вызывает сокращение клетки. Усиливается активность амилоридчувстви-тельного Na+/H+. Натрий входит в клетку и снижает электрохимический градиент, что приводит к большему его ощелачиванию, в результате чего усиливается синтез ДНК и развивается гипертрофия клетки.
Следующий гемодинамический фактор, который повышает сосудистое сопротивление и приводит к стабилизации АД, — ремоделирование резистивных и крупнокалиберных артерий. Ремоделирование резистивных артерий увеличивает ОПСС и стабилизирует АД, а ремоделирование крупнокалиберных артерий повышает жесткость артерий и увеличивает отраженную волну, в результате повышается пульсовое и систолическое АД и усиливается ГЛЖ [44]. В настоящее время известно, что этот аспект артериальной функции, жесткость крупнокалиберных артерий, возможно, так же значительна, как повышение ОПСС [45]. При МС ремоделирование артерий носит более выраженный характер в результате активного действия сильного вазоконстриктора ЭТ-1. Это один из основных факторов нарушения функции сосудов и ремоделирования резистивных артерий при ССЗ. В эксперименте на трансгенных мышах показано, что вопреки высокому содержанию ЭТ-1 АД не повышено. Возможно, это связано с тем, что повышение АД — комплексный процесс, обусловленный влиянием различных взаимодействующих факторов, таких как ЭТ-1, повреждение почек, активация С-ВНС и вазопрессорной системы, которые в данном эксперименте отсутствуют. Поэтому, хотя ЭТ-1 повреждает сосуды, в отдельности не повышает АД. Увеличение содержания ЭТ-1 у трансгенных мышей вызывает гипертрофическое ремоделирование резистивных артерий, увеличение отношение интима/медиа, что не связано с гемодинами-ческим эффектом [46].
Ремоделирование сосудов — состояние, посредством которого изменяется соотношение между толщиной стенки и диаметром просвета, структурой клетки и неклеточного матрикса. Артерии строго адаптированы к внутрисосудистому давлению и могут изменять свои размеры и структуру в ответ на колебания гемодинамики. Это простой гомеостатический процесс, который позволяет организму адаптироваться к изменениям внутренней и окружающей среды. Ремоделирование сосудов начинается в случае, когда ГМК получают сигнал извне или из внутренней среды организма. Один из основных сигналов, поступающий из окружающей среды, — механическое действие напряжения сдвига.
Стенка артерий в основном подвержена влиянию 2 факторов — натяжению и напряжению сдвига [47, 48]:
— натяжение (S) прямо пропорционально давлению (Р), радиусу (г) и обратно пропорционально толщине стенки (d): S=P-r/d;
— напряжение сдвига прямо пропорционально силам сосудистой стенки, образованных течением крови: Z=^4Q/r3 (Z — напряжение сдвига, Q — объем крови, г — радиус сосуда).
Изменения радиуса и толщины стенки сосуда поддерживают постоянную нагрузку на сосуды. При высоком кровотоке радиус сосуда увеличивается, а напряжение стенки уменьшается. При высоком внутрисосудистом давлении развивается компенсаторное утолщение стенки сосуда и уменьшение просвета. При этом утолщение стенки снижает ее напряжение и резерв кровотока. И наконец, эффект прогрессивного сужения просвета сосудов уменьшает кровоснабжение тканей и приводит к повреждению органов. Эти эффекты особенно выражены на уровне почек и способствуют дальнейшему увеличению тонуса сосудов и стабилизации процесса [5, 49]. Ремоделирование артерий — более сложный процесс, чем только рост ГМК сосудов, это также дезорганизация стенки сосуда с увеличением или уменьшением его просвета [50].
Ремоделирование артерий может быть концентрическим, когда просвет сосуда уменьшается, или эксцентрическим, когда просвет сосудов увеличивается. Гистологически эксцентрическое ремоделирование характеризуется уменьшением толщины стенки сосуда, уменьшением сосудистого компонента медии,
уменьшением экстрацеллюлярного матрикса и снижением отношения интима/медиа. В эксперименте показано, что мезентери-альные резистивные артерии крыс со спонтанной АГ представляют концентрическое ремоделирование в результате уменьшения просвета сосудов и увеличения объема стенки сосудов [46].
Основные патофизиологические изменения сосудов при АГ развиваются на уровне мелких артерий. Самое большое сопротивление артериальной системы создают сосуды диаметром менее 350 мкм, т.е. на уровне мелких артерий и артериол. У больных АГ часто наблюдается концентрическое ремоделирование сосудов. В настоящее время выявлено большое количество молекулярных генетических дефектов в различных звеньях РААС, рассматриваемых как потенциальные факторы развития ремодели-рования сердечно-сосудистой системы. Одним из этих факторов является генный полиморфизм АПФ [51]. Увеличение продукции АТП может существенно усилить процесс ремоделирования сердца и сосудов, тесно связанный с прогрессирующим нарушением цитоархитектоники тканей вследствие непосредственной стимуляции роста клеток, моноцитарно-макрофагальной тканевой экспрессии и липидной инфильтрации интимы сосудов c увеличением проницаемости и целостности клеточных мембран [52]. Обнаруживаются значительные изменения структуры артерий, которые в основном характеризуются утолщением сосудистой стенки. В артериях крупного калибра наблюдается гипертрофия мышечного слоя медии (обычно симметричное), значительное раздвоение нижнего эластического ламинарного слоя и фиброзное утолщение интимы. В средне- и мелкокалиберных артериях обнаруживается типичная картина артериолосклероти-ческого гиалиноза, т.е. имеются значительные изменения архитектоники сосудов и разделение сосудистой стенки на новые слои, расположенные гомогенно с эозинофильными пятнами и называемым гиалинозом. Эти изменения приводят к уменьшению диаметра сосуда и увеличению артериальной жесткости с последующим повышением ОПСС и нагрузки на сердце [53].
ИР и гиперинсулинемия повышают активность РААС и, усиливая экспрессию ангиотензиногена, АТП и АТ1-рецепторов, способствуют развитию АГ. АТП играет существенную роль в патогенезе АГ, провоспалении, атеросклерозе, застойной сердечной недостаточности [54]. Не исключается также значение альдо-стерона в этом процессе [24]. Альдостерон непосредственно участвует в развитии ИР, ДЭ, клубочковой гиперфильтрации, чрезмерном выведении альбумина клубочковой и канальцевой системами. Этот гормон усиливает образование СРК и системное провоспаление, нарушает нормальный метаболизм инсулина, зависимую от эндотелия вазодилатацию, способствует структурным и функциональным нарушениям сердечно-сосудистой системы и почек [55].
ЛИТЕРАТУРА
1. Reaven G.M. Banting lecture 1988, Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595—607.
2. Wolk R., Somers V. Sleep and the metabolic syndrome. Exp Physiol 2006; 92: 67—78.
3. Yanai H, Tomono Y, Ito K. et al. The underlying mechanisms for development of hypertension in the metabolic syndrome. Nutr J 2008; 17 (7): 10.
4. Herman J.P., Cullinan W.E. Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Trends Neurosci 1997; 20: 78—84.
5. Iton H., Kazuwa N. Vascular stress response and endothelial vaso-active factors for vascular remodeling. Diabetes Res Clin Pract 1999; 45: 83—88.
6. Pittas A.G., Joseph N.A., Greenberg A.S. Adipocytokines and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 447—452.
7. Prior J.O., Quiñones M.J., Hernandez-Pampaloni M. et al. Coronary circulatory dysfunction in insulin resistance, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005;111: 2291—2298.
В патогенезе АГ при МС и ожирении определенную роль играет гиперлептинемия. Лептин — гормон, вырабатываемый адипозной тканью из абдоминальных (особенно сальниковых) и ягодичных жировых запасов, передает сигналы адипоцитов в центральную нервную систему, стимулируя активность С-ВНС и повышая АД [23, 56].
Лептин оказывает метаболический, нейрогормональный и атеротромботический эффекты. Являясь мощным стимулятором адренергической активности, этот пептид влияет на ИР через С-ВНС или прямо действует на периферические ткани [6, 57]. Уровень лептина тесно коррелирует с массой жировой ткани и снижается при уменьшении массы тела. Если количество жировой ткани увеличено, это может быть причиной повышения содержания лептина в плазме. Возможна и другая альтернатива — повышение содержания лептина связано с гиперинсулинемией, а инсулин стимулирует продукцию лептина [58]. На основании экспериментальных данных выдвинута гипотеза о том, что ги-перлептинемия у больных с МС обусловлена гиперинсулинеми-ей и имеет компенсаторное значение — повышает чувствительность тканей к инсулину [59]. Лептинорезистентность способствует развитию ожирения. Действие лептина связано со специфическими рецепторами в гипоталамусе, которые изменяют экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих прием пищи и расход энергии. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, от которого к паравентрику-лярному ядру тянется богатая сеть аксонов [60]. Изучение взаимосвязей между МС при выраженном ожирении у женщин с дис-липидемией, АГ и высокой концентрацией лептина показало, что у больных с ИР и выраженными нарушениями метаболического статуса концентрация лептина в крови выше, чем у инсу-линчувствительных лиц [61].
Эпидемиологическое исследование по изучению причинно-следственных связей между АГ и гиперлептинемией, проведенное в Японии у 2000 мужчин, показало, что у лиц, страдающих ожирением, уровень АД, концентрация лептина, инсулина и нор-адреналина выше, чем у больных АГ с нормальной массой тела. Количество циркулирующего лептина непосредственно связано с индексом массы тела как при АГ, так и у лиц с нормальным АД, но этот параметр значительно выше у больных АГ [57].
Таким образом, развитие АГ при МС — многофакторный процесс, обусловленный влиянием центральной нервной системы, С-ВНС, ГПАС системы и их взаимодействием с генетическими, нейрогормональными, гемодинамическими и метаболическими факторами, вызывающими структурные и функциональные нарушения механизмов контроля АД, ГЛЖ, ремодели-рование артерий и повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
8. Vaccarino V., Bremner J. Stress response and the metabolic syndrome. Cardiology 2005; 11: 2—11.
9. Reaven G., Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities — the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374—381.
10. Rasmond R. Role of stress in the pathogenesis of the metabolic syndrome. Psychoneuroendocrinology 2005; 30: 1—10.
11. Henry J.P., Grim C.E. Psychosocial mechanisms of primary hypertension. J Hypertens 1990; 8: 783—793.
12. Selye H. The stress of life. New York: McGraw-Hill 1975.
13. Brunner E.J., Marmot M.G., Nanchahal K. et al. Social inequality in coronary risk: central obesity and the metabolic syndrome. Evidence from the Whitehall II study. Diabetologia 1997; 40: 1341—1349.
14. Brunner E.J., Hemingway H, Walker B.R. et al. Adrenocortical, autonomic, and inflammatory causes of the metabolic syndrome: nested case-control study. Circulation 2002; 106: 2659—2665.
15. Kaplan G.A., Keil J.E. Socio-economic factors and cardiovascular disease: a review of the literature. Circulation 1993; 88: 1973—1998.
16. Bairey Merz C.N., Dwyer J., Nordstrom C.K. et al. Psychosocial stress and cardiovascular disease: Pathophysiological links. Behav Med 2002; 27: 141—147.
17. Chandola T., Brunner E., Marmot M. Chronic stress at work at the metabolic syndrome; prospective study. BJM 2006; 332: 521—525.
18. Nilsson P.H., Roost M., Engstrom G. et al. Incidence of diabetes in middle-aged men is related to sleep disturbances. Diabetes Care 2004; 27: 2464—2469.
19. Sarkar R., MeinbergE.G., Stanley J.C. et al. Nitric oxide reversibly inhibits the migration of cultured vascular sooth muscle cells. Circ Res 1996; 78: 225—230.
20. Marketou M., Vardas P. Stem cells and hypertension: Another challenge for the future? Hellenic J Cardiol 2011; 52: 289—292.
21. Kong D., Melo L.G., Gnecchi M. et al. Cytokin-unduce mobilization of circulating endothelial progenitor cells enhances repair of injured arteries. Circulation 2004; 110: 2034—2046.
22. Leone A.M., Weinheimer C.J., Kelly D.P. et al. A critical role for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) in the cellular fasting response: the PPARalpha-null mouse as a model of fatty acid oxidation disorders. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7473—7478.
23. Mogenson C.E. Hypertension and diabetes. Lippincott Williams&Wilkins 2002.
24. Schindler C. The metabolic syndrome as an endocrine disease: is there an effective pharmacotherapeutic strategy optimally targeting the pathogenesis? Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease 2007; 1: 2—7.
25. Prasad A., Quyumi A. Renin-Angiotensin System and Angiotensin Receptor Blockers in the Metabolic Syndrome. Circulation 2004; 110: 1507—1512.
26. Fortuno A., Jose G., Moreno M. et al. Oxidative stress and vascular remodeling. Exp Physiol 1997; 6: 305—311.
27. Sesso H.D., Burning J.E., Rifai N. et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension. JAMA 2003; 290: 2945—2951.
28. Johanne T. Genetic determinants of C-reactive protein levels in metabolic syndrome: a role for the adrenergic system? Hypertension 2007; 25: 281—283.
29. Otoshi K., Yamasaki Y., Gorgorawa S. et al. Association of -786T-C mutation of endothelial nitric oxide synthesis gene with insulin resistance. Diabetologia 2002; 45: 1594—1601.
30. Marks V The metabolic syndrome. Nurs Stand 2003; 49: 37—44.
31. Frisbee J.C. Skeletal and Cardiac Muscle Blood Flow. Enhanced arteriolar a-adrenergic constriction impairs dilator responses and skeletal muscle perfusion in obese Zucker rats. J Appl Physiol 2004; 97: 764—772.
32. Баклаваджян О.Г. Висцеро-соматические афферентные системы гипоталамуса. Л: Наука 1985.
33. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. М: Реафарм 2004.
34. Sundstrom J. Left ventricular hypertrophy and the insulin resistance syndrome. Acta Universitatis Upsaliensis 2001; 992: 68.
35. Cooper R.S., Simmons B.E., Castanar A. et al. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independent of ventricular function and number of coronary arteries severely narrowed. Am J Cardiol 1990; 65: 441—446.
36. Гургенян С.В., Бабаян А.С. Гемодинамические механизмы повышения артериального давления в периоде становления и стабилизации гипертонической болезни. Cor et vasa 1982; 24: 100—102.
37. Гургенян С.В., Микаелян Е.С., Арутюнян Э.А. и др. Гемодинамические и нейрогуморальные механизмы пограничной гипертонии. Кровообращение 1988; 3: 33—35.
38. Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl F): F14—18.
39. Grassi G., Arenarel F., Pieruzzil F. et al. Sympathetic activation in cardiovascular and renal disease. J Nephrol 2009; 22: 190—195.
40. Muscelli E., Natali A., Bianchi S. et al. Effect of insulin on renal sodium and uric acid handling in essential hypertension. Am J Hypertens 1996; 9: 746—752.
41. Cornier M.A., Dabelea D., Hernandez T.L. et al. The Metabolic Syndrome Endocr Rev 2008; 29: 777—822.
42. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev 1982; 62: 347—504.
43. Lever A.F. Slow pressure mechanisms in hypertension: A role for hypertrophy of resistance vessels. J Hypertension 1986; 4: 515.
44. Folkow B. The "structural factor" in hypertension with special emphasis on the hypertrophic adaptation of the systemic resistance vessels. Hypertension 2001; 19: 184—200.
45. O'Rourke M.F. Principles and definitions of arterial stiffness, wave reflections and pulse pressure amplification. In: Safar M.E., O'Rourke M.F. (editors), Arterial stiffness in hypertension. Handbook of Hypertension. Elsevier 2006; 23: 3—19.
46. AmmiriF., Virdis A., Neves M. et al. Endothelium-Restricted Overexpression of Human Endothelin-1 Causes Vascular Remodeling and Endothelial Dysfunction. Circulation 2004; 110: 2233—2240.
47. Matrougui K., Schiavi P., Guez D., Henrion D. High sodium intake decreases pressure-induced (miogenic) tone and flow induced dilation in resistance arteries from hypertensive rat. Hypertension 1998; 32: 176—179.
48. Lehoux S., Tedqui A. Signal transduction of mechanical stress in vascular wall. Hypertension 1998; 32: 338—345.
49. May et J., Hugness A. Cardiac and vascular pathophysiology in hypertension. Hear 2003; 89: 1104—1109.
50. Aribas S., Hillier C., González C. et al. Cellular aspects of vascular remodeling in hypertension revealed by confocal microscopy. Hypertension 1997; 30: 1455—1464.
51. Tiret L., Regard B., Visvikis S. et al. Evidence, from combined segregation and linkage analysis that a variant of the angiotensin converting enzyme, (ACE) gene controls plasma ACE. Am J Hum Genet 1992; 51: 197—205.
52. Clarcson T.B., Prichard R.W., Morgan T.M. et al. Remodeling of coronary arteries in human and non human primates. JAMA 1994; 227 (4): 289—294.
53. Kumar V., Abbas A.K., Fausto N. Pathologic Basis of disease. 7th ed. New York: Barnes & Noble 2004.
54. McFarlane R. Hypertension in the diabetic patient. A guide to management. London: Current Medical Literature Ltd. 2001.
55. Whaley-Connell A., Johnson M.S., Sowers J.R. Aldosterone: Role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2010; 52: 401—409.
56. Sabovic M., Mavri A. Leptin and obesity — neuroendocrine, metabolic and aterogenic effects ofleptin. Zdrav Vestin 2003; 72: 19—23.
57. Henriksen J., Holst J., Moler S. et al. Elevated circulating leptin levels in arterial hypertension: relationship to arteriovenous over-low and extraction of leptin. Clinical Science 2000; 99: 527—534.
58. Leyva F., Godstland I., Hate M. et al. Hyperleptenemia as a component of metabolic syndrome of cardiovascular risk. Arteroscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 928—933.
59. Marks J.B. The Insulin Resistance Syndrome. Am Diab Ass 1996; 1.
60. Boundy V.A., Cincotta A.H. Hypothalamic adrenergic receptor changes in the metabolic syndrome of genetically obese (ob/ob) mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279: R505—R14.
61. Papadia F., Marinari G.M., Camerini G. et al. Leptin and insulin action in severely obese women. Obes Surg 2003; 13: 241—244.
Поступила 27.11.2013
