Парикальцитол в сравнении с цинакальцетом в сочетании с низкими дозами витамина d в лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов на гемодиализе: результаты исследования impact SHPT Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© М.Кеттелер, К.Дж.Мартин, М.Вольф, М.Амдаль, М.Коццолино, Д.Голдсмит, А.Шарма, С.Маркс, С.Хан, 2012 УДК 616.447:616.61-008.64-085.38]-08.356

М. Кеттелер1, К.Дж. Мартин2, М. Вольф3, М. Амдаль4, М. Коццолино5, Д. Голдсмит6, А. Шарма7, С. Маркс4, С. Хан4

ПАРИКАЛЬЦИТОЛ В СРАВНЕНИИ С ЦИНАКАЛЬЦЕТОМ В СОЧЕТАНИИ С НИЗКИМИ ДОЗАМИ ВИТАМИНА D В ЛЕЧЕНИИ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У ПАЦИЕНТОВ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ: РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ IMPACT SHPT

M. Ketteler, K.J. Martin, M. Volf, M. Amdahl, M. Cozzolino, D. Goldsmith, A. Sharma, S. Marks, S. Khan

PARICALCITOL COMPARED TO CINACALCET WITH LOW-DOSE VITAMIN D THERAPY FOR THE TREATMENT OF SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM IN PATIENTS RECEIVING HAEMODIALYSIS: RESULTS OF THE IMPACT SHPT RESEARCH

1Отделение нефрологии, Klinikum Coburg, Кобург, Германия, 2факультет внутренних болезней, отделение нефрологии, Университет Сент-Луиса, Сент-Луис, Миссури, США, 3медицинский факультет Miller Университета Майами, Майами, Флорида, США, "Компания «Abbott Laboratories», Abbott Park, Иллинойс, США, 5факультет терапии, хирургии и стоматологии, Университет Милана, отделение болезней почек, Больница San Paolo, Милан, Италия, 6отделение болезней почек и трансплантации, Больница Guy, Лондон, Великобритания, Тихоокеанский институт исследования почки, Меридин, Бойсе, Айдахо, США

РЕФЕРАТ

ВВЕДЕНИЕ. Оптимальная методика лечения вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) в настоящее время не определена. В исследовании IMPACT SHPT (Идентификационный код на сайте ClinicalTrials.gov: NCT00977080) сравнивали 2 схемы лечения ВГПТ, направленные на контроль уровня интактного паратгормона (иПТГ) у пациентов на диализе: 1) терапии на основе парикальцитола с титрованием дозы и добавлением цинакальцета (только в случае развития гипер-кальциемии); 2) терапия на основе комбинации цинакальцета и низких доз витамина D. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В этом 28-недельном многоцентровом открытом исследовании 4 фазы участников рандомизировали в группу лечения пари-кальцитолом либо цинакальцетом в сочетании с низкими дозами витамина D. Рандомизация и анализ были стратифицированы в зависимости от способа введения парикальцитола (внутривенно или внутрь). Первичной конечной точкой по эффективности определена доля пациентов, у которых был достигнут средний уровень иПТГ 150-300 пг/мл в течение 21-28 нед. РЕЗУЛЬТАТЫ. Из 272 участников рандомизированного исследования 268 получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата. В первичный анализ был включён 101 пациент из группы внутривенного введения и 110 больных из группы перорального приема с одним и более значений на 21-28-й неделях. При внутривенном введении первичная конечная точка была достигнута у 57,7% участников группы парикальцитола по сравнению с 32,7% пациентов группы цинакальцета (p=0,016). В группе перорального приёма соответствующие доли пациентов составили 54,4% при лечении парикальцитолом и 43,4% на фоне терапии цинакальцетом (p=0,260). Различия в частоте достижения иПТГ 150-300 пг/мл в течение 21-28 нед целевого со стратификационной поправкой на исследование (тест Cochran-Mantel-Haenszel) подтвердили общее преимущество парикальцитола (56,0%) перед цинакальцетом (38,2%; p = 0,010). Гипер-кальциемия возникла у 4 (7,7%) и (0%) пациентов, получающих парикальцитол в/в и внутрь соответственно. При лечении цинакальцетом гипокальциемия отмечена у 46,9 и 54,7% участников «внутривенной» и «пероральной» групп соответственно. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Парикальцитол по сравнению с цинакальцетом в сочетании с низкими дозами витамина D обеспечивал лучший контроль иПТГ, при сохранении низкой частоты гиперкальциемии.

Ключевые слова: цинакальцета гидрохлорид; парикальцитол; вторичный гиперпаратиреоз; болезнь почек; гемодиализ. ABSTRACT

INTRODUCTION. Optimal treatment for secondary hyperparathyroidism (SHPT) is not defined nowadays. The IMPACT SHPT (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00977080) research compared 2 treatment regimens of SHPT for intact parathyroid hormone (iPTH) level control in patients receiving haemodialysis: 1) therapy based on dose-titrated paricalcitol with cinacalcet (only for hypercalcaemia); 2) therapy based on coombination of cinacalcet with low-dose vitamin D. PATIENTS AND METHODS. In this 28-week, multicentre, open-label Phase 4 study, participants were randomly selected to receive paricalcitol or cinacalcet with low-dose vitamin D. Randomization and analysis were stratified by paricalcitol injection method [intravenous (IV) or oral]. The primary efficacy end point was the proportion of subjects who achieved medium iPTH level of 150-300 pg/mL during Weeks

Markus Ketteler Отделение нефрологии, Klinikum Coburg, Кобург, Германия. E-mail: [email protected]

21-28. RESULTS. Of 272 subjects of randomized research, 268 received one or more dose of study drug. 101 patients from group with IV injection and 110 from group of oral administration with one or more values during Weeks 21-28 were included in the primary analysis. In IV injection, 57.7% of subjects in the paricalcitol group versus 32.7% in the cinacalcet group (P = 0.016) achieved the primary end point. In the oral administration group, the corresponding proportions of subjects were 54.4% for paricalcitol treatment and 43.4% for cinacalcet therapy (P = 0.260). Cochran-Mantel-Haenszel test, controlling for stratum, revealed overall superiority of paricalcitol (56.0%) over cinacalcet (38.2%; P = 0.010) in achieving iPTH 150-300 pg/mL during Weeks 21-28. Hypercalcaemia occurred in 4 (7.7%) and 0 (0%) of paricalcitol-treated subjects in the IV and oral administration, respectively. Hypocalcaemia occurred in 46.9% and 54.7% of cinacalcet-treated subjects in the IV and oral administration, respectively. CONCLUSION. Paricalcitol versus cinacalcet with low-dose vitamin D provided superior control of iPTH, with low incidence of hypercalcaemia.

Key words: cinacalcet hydrochloride, paricalcitol, secondary hyperparathyroidism, kidney disease, haemodialysis.

ВВЕДЕНИЕ

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), осложнение хронической болезни почек (ХБП), характеризуется повышением уровня интактного паратирео-идного гормона (иПТГ) в сыворотке крови, что может привести к осложнениям со стороны скелетной и сердечно-сосудистой систем [1-3]. Неконтролируемый ВГПТ ассоциирован с повышением смертности как на поздних [4-6], так и на ранних стадиях ХБП [7].

Дефицит кальцитриола (1,25-гидрокси витамина D), обусловленный нарушением функций почек (основным фактором патогенеза и патофизиологии ВГПТ [8]), ассоциирован с ухудшением исходов при гемодиализе [9]. Лечение активаторами рецепторов витамина D (ВДР), в том числе, кальцитриолом или селективным активатором ВДР парикальцитолом [4, 10-12], увеличивают выживаемость пациентов с ХБП на гемодиализе [13-16]. Данные эпидемиологических исследований также подтверждают, что причины увеличения выживаемости на фоне терапии активаторами ВДР не исчерпываются контролем уровня иПТГ и кальциево-фосфорного обмена [10, 11, 13]. В последнее время активаторы ВДР, в том числе пари-кальцитол [17], стали наиболее часто используемыми препаратами у пациентов с ВГПТ во время гемодиализа. Возможным осложнением заместительной терапии витамином D, особенно при использовании его в высоких дозах, является повышение риска гиперкальциемии. Однако применение парикальцитола, который оказывает незначительное влияние на абсорбцию кальция по сравнению с неселективными активаторами ВДР [18], ассоциировано с низким риском гиперкальцие-мии [19, 20] и значительно большей выживаемостью при гемодиализе, чем кальцитриол [12]. В то же время, для подтверждения этих данных необходимы рандомизированные проспективные исследования. В ряде ретроспективных исследований было подтверждено, что более высокие дозы, скорректированные в зависимости от иПТГ и до-

полнительных факторов риска, могут максимально увеличить выживаемость, связанную с парикальцитолом [11, 21]. Для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные исследования.

Альтернативным подходом в лечении ВГПТ во время гемодиализа является применение цинакаль-цета [17], аллостерического модулятора кальций-чувствительных рецепторов, которые контролируют секрецию ПТГ. Продемонстрировано, что ци-накальцет обеспечивает снижение уровня ПТГ и улучшает кальциево-фосфорный обмен у пациентов с неконтролируемым ВГПТ на гемодиализе [22]. Результаты крупного обсервационного исследования у пациентов на гемодиализе, отвечающих на лечение цинакальцетом, показали, что терапия этим препаратом ассоциирована со значительным уменьшением общей и сердечно-сосудистой смертности [23]. Результаты двух недавних клинических исследований также свидетельствуют о том, что комбинированная терапия цинакальцетом и низкими дозами витамина D может обеспечивать эффективный контроль иПТГ у пациентов с ВГПТ во время гемодиализа и при этом уменьшить риск гиперкальциемии [24, 25].

В ранее проведённом исследовании оценивали возможность достижения целевых значений минеральной плотности кости при монотерапии витамином D с гибким дозированием в сравнении с применением последнего вместе с цинакальцетом. Целевыми считали значения, рекомендованные в 2003 г. Национальным фондом почек Инициативы качества исходов болезней почек (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) для пациентов с ВГПТ во время гемодиализа. Существенных различий в первичной конечной точке между двумя видами лечения выявлено не было [25]. Однако прямого сравнения эффективности терапии, основанной на парикальцитоле и цинакальцете, в обеспечении оптимального лечения ВГПТ у данной группы пациентов не проводилось. Исследование IMPACT SHPT - Улучшенный контроль иПТГ при лечении парикальцитолом в сравнении с цина-

кальцетом в сочетании с низкими дозами витамина D у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом во время гемодиализа (Improved Management of iPTH with Paricalcitol-centered Therapy versus Cinacal-cet Therapy with Low-dose Vitamin D in Hemodialysis Patients with Secondary Hyperparathyroidism) -международное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Целью данного исследования было определить, превосходит ли титрование дозы парикальцитола с добавлением цина-кальцета (только при гиперкальциемии) комбинированную терапию цинакальцетом с низкими дозами витамина D у пациентов с ВГПТ на гемодиализе [26]. Ниже представлены основные результаты исследования.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Дизайн и участники исследования

Исследование IMPACT SHPT - многоцентровое рандомизированное открытое исследование 4-й фазы продолжительностью 28 нед. (идентификационный номер на сайте ClinicalTrials.gov: NCT00977080). Дизайн исследования, критерии включения и исключения и исходная характеристика участников описаны ранее [26]. Рандомизацию и анализ стратифицировали в зависимости способа применения парикальцитола [внутривенно (в/в) в американских и российских центрах (страта в/в введения), внутрь во всех остальных центрах (страта перорального введения)], как было описано ранее [26]. Способ введения парикальцитола (в/в или внутрь) основан на региональных различиях в клинической практике применения активаторов ВДР. В общих чертах пациенты с ВГПТ, находящиеся на гемодиализе, проходили скрининг и при соблюдении всех критериев включения и исключения были включены в 4-недельный отмывоч-ный период, во время которого отменяли назначенную ранее терапию активаторами ВДР и цинакаль-цетом. После этого выполняли повторную оценку участников, подходящих пациентов рандомизиро-вали в группы парикальцитола или цинакальцета в сочетании с низкими дозами витамина D. Участники группы парикальцитола получали препарат в/в либо внутрь в зависимости от страты, при увеличении сывороточного уровня кальция >10,5 мг/ дл (2,61 ммоль/л) в двух последовательных анализах крови при повышенном иПТГ добавляли цина-кальцет. В группе цинакальцета пациенты получали препарат в сочетании с в/в введением доксер-кальциферола 1,0 мкг три раза в неделю (в американских центрах) или в сочетании с пероральным приёмом альфакальцидола 0,25 мкг/сут (в центрах

вне США). Первичной конечной точкой по эффективности была доля участников в каждой лечебной группе, у которых был достигнут средний уровень иПТГ 150-300 пг/мл в течение 21-28 нед. лечения (период оценки). Во вторичном анализе определяли долю пациентов, у которых уровень иПТГ снизился на >30 или >50% от исходного (вторичный анализ эффективности), и число пациентов, у которых возникла гипокальциемия [средний уровень кальция < 8,4 мг/дл (2,09 ммоль/л)] или гипер-кальциемия [средний уровень кальция > 10,5 мг/дл (2,61 ммоль/л] в течение 21-28 нед. лечения. Кроме того, для оценки различий в эффектах лечения па-рикальцитолом и цинакальцетом измеряли активность костно-специфической щелочной фосфата-зы (КЩФ) и щелочной фосфатазы (ЩФ).

Международное исследование проводили в 89 центрах 12 стран в соответствии с протоколом, рекомендациями Международной конференции по гармонизации, соответствующими нормативно-правовыми актами и рекомендациями, касающимися проведения клинического исследования, а также этическими принципами, определёнными Хельсинской декларацией. Протокол был утверждён экспертным советом учреждения или независимым этическим комитетом в каждом исследовательском центре. До начала процедур исследования все участники подписывали информированное согласие.

Статистические методы и методы анализа

Все виды анализа эффективности и безопасности были выполнены в популяции, сформированной в соответствии с назначенным лечением, т.е. в популяции всех рандомизированных пациентов, которые получили одну и более дозу исследуемого препарата. Весь анализ был выполнен отдельно для страт в/в и перорального введения. Для оценки эффектов лечения использовали двустороннюю значимость, равную 0,05. В первичный и вторичный анализ эффективности и анализ гипер- и ги-покальциемии вошли только пациенты с одним и более подходящим измерением во время периода оценки. Доли пациентов сравнивали при помощи точного теста Fisher. Для оценки различий лечебных групп по числу участников, у которых удавалось достичь средних значений иПТГ 150-300 пг/мл на 21-28-й неделях, использовали тест Cochran-Mantel-Haenszel с контролем по страте. Изменения показателей от исходных значений до последнего наблюдения в различных лечебных группах оценивали в ковариационном анализе. Изменения активности ЩФ и КЩФ анализировали при помощи знаково-рангового критерия Wilcoxon. Нежела-

тельные явления оценивали в дескриптивном анализе; различия между группами определяли в точном тесте Fisher.

Использовали такие аналитические методы, как хемилюминесцентный анализ в системе IMMULI-TE® (Siemens, Дирфилд, Иллинойс) с линейным диапазоном значений уровня иПТГ 3-2500 пг/мл, ферментативный гидролиз р-нитрофенил фосфата (Roche Diag-nostics, Индианаполис, Индиана) для ЩФ и иммунный захват КЩФ селективными высокоаффинными антителами (набор для ИФА КЩФ Microvue™; Quidel Corporation, Сан-Диего, Калифорния).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники

Из 746 пациентов, прошедших скрининг, 168 человек не подошли для участия в исследовании. 306 больных не соответствовали критериям отбора после завершения периода вымывания (рис. 1) по описанным ранее причинам [26].

Из 272 рандомизированных пациентов 268 полу-

чили одну дозу исследуемого препарата и более и были включены в intent-to-treat анализ. Среди этих участников у 101 в страте в/в введения и у 110 в страте приёма внутрь было получено два и более значения иПТГ в течение периода оценки (21-28-я недели), таким образом, они были включены в первичный анализ эффективности (см. рис. 1). В стратах в/в и перорального введения самая низкая частота отмены терапии зафиксирована во в/в страте в группе парикальцитола (19,4%), а самая высокая - во в/в страте в группе цинакальцета (31,3%). В основном это было обусловлено развитием нежелательных в группе перорального приёма парикальцитола (38,9%), чем при приёме цинакальцета (12,9%; p < 0,05). В обеих стратах доли пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией были выше в группе парикальцитола, чем в группе цинакальцета, включая статистически значимые различия в частоте гипертрофии миокарда левого желудочка в страте в/в введения (табл. 1). Также были выявлены различия исходных уровней артериального давления и некоторых лабора-

Скрининг - 746

Не отвечали критериям отбора-168

Включены в период выведения - 578

Рандомизированы- 272

Не отвечали критериям отбора - 306

Страта в/в введения -129

Не получили исследуемого _препарата - 4_

Страта приёма внутрь -143

Страта в/в введения (популяция в соответствии с назначенным лечением) - 126

Страта приёма внутрь (популяция в соответствии с назначенным лечением) -142

Парикальцитол - 62

Цинакальцет - 64

Препарат отменён8 -12 (19,4%) Нежелательные явления - 2

(3,2%)

Отказ от участия -1 (1,6%) Са < 7,5 мг/дл - 0 Трансплантация почки -1 (1,6%)

Другие причины - 9 (14,5%)

Парикальцитол -72

Цинакальцет - 70

Препарат отменён8 - 20 (31,3%) Нежелательные явления - 10 (15,6%)

Отказ от участия - 5 (7,8%) Са < 7,5 мг/дл - 0 Трансплантация почки - 3 (4,7%)

Другие причины - 6 (9,4%)

Препарат отменён8 -16 (22,2 %) Нежелательные явления - 8 (11,1%)

Отказ от участия - 1 (1,4%) Са < 7,5 мг/дл - 0 Трансплантация почки - 3 (4,2%) Другие причины - 5 (6,9%)

Препарат отменён8 -17 (24,3%) Нежелательные явления - 8 (11,4%)

Отказ от участия - 5 (7,1%) Са < 7,5 мг/дл-1 (1,4%) Трансплантация почки -1 (1,4%)

Другие причины - 3 (4,3%)

Исследование завершено -50 (80,6%) Исследование завершено - 44 (68,8%) Исследование завершено - 56 (77,8%) Исследование завершено -53 (75,7%)

Первичный анализ эффективности (страта в/в введения Первичный анализ эффекгивностистрата приёма внутрь

Парикальцитол - 52 (83,8%) Цинакальцет -49(76,6%) Парикальцитол - 57 (79,2%) Цинакальцет - 53 (75,7%)

Рис. 1. Дизайн исследования. а - некоторые пациенты по различным причинам были исключены из исследования.

Таблица 1

Исходные демографические и клинические характеристики пациентов в зависимости от страты, лечебной группы и сопутствующей терапии

Страта в/в введения Страта приёма внутрь

Характеристики Парикальцитол (n = 62) Цинакальцет (n = 64) Парикальцитол (n = 72) Цинакальцет (n = 70)

Возраст, годы, среднее±SD 61,2 ± 12,7 59,9 ± 12,0 65,7 ± 13,5 65,1 ± 12,5

Мужчины, п(%) 38 (61,3) 38 (59,4) 49 (68,1) 43 (61,4)

Сахарный диабет, п (%)

I типа 6 (9,7) 1 (16)b 1 (1,4) 2(2,9)

II типа 37 (59,7) 34 (53,1) 28 (38,9)b 9 (12,9)b

Сердечно-сосудистое заболевание, п (%):

стенокардия 8 (12,9) 2(3,1) 11 (15,3) 7 (10,0)

инфаркт миокарда 12 (19,4) 8 (12,5) 10 (13,9) 8 (11,4)

ишемическая болезнь сердца 25 (40,3) 19 (29,7) 11 (15,3) 6(8,6)

гипертрофия левого желудочка 12 (19,4)b 4 (6,3)b 7 (9,7) 6(8,6)

Длительность диализа, года, среднее±SD 4,0 ± 3,6е 4,1 ± 4,5е 3,8 ± 3,4 4,0 ± 3,0

Артериальное давление, среднее±SD:

систолическое, мм рт.ст. 140,8 ± 25,3 148,6 ± 24,4 138,3 ± 20,0 134,6 ± 21,9

диастолическое, мм рт.ст. 72,1 ± 12,4b 77,4 ± 13,7b 70,5 ± 13,0 73,3 ± 14,4

Сопутствующая терапия, п (%):

ингибиторы АПФ 24 (38,7) 22 (34,4) 15 (20,8) 14 (20,0)

блокаторы рецепторов ангиотензина II 11 (17,7) 12 (18,8) 12 (16,7) 11 (15,7)

бета-блокаторы 44 (71,0) 39 (60,9) 30 (41,7) 26 (37,1)

блокаторы кальциевых каналов 30 (48,4) 29 (45,3) 22 (30,6) 24 (34,3)

диуретики 17 (27,4) 13 (20,3) 17 (23,6) 24 (34,3)

средства, стимулирующие эритропоэз 50 (80,6) 47 (73,4) 54 (75,0) 58 (82,9)

Одновременный приём препаратов, связывающих фосфат, п (%):

содержащие кальций 27 (43,5) 44 (68,8) 34 (47,2) 44 (62,9)

не содержащие кальций 40 (64,5) 43 (67,2) 52 (72,2) 38 (54,3)

Лабораторные показатели, среднее±SD:

иПТГ сыворотки, пг/мл 526,3 ± 153,1 521,1 ± 149,2 494,8 ± 170,3 509,5 ± 138,5

корректированный кальций, мг/дл 9,0 ± 0,6 9,0 ± 0,7 9,0 ± 0,6 9,0 ± 0,7

фосфор, мг/дл 4,9 ± 1,1 4,9 ± 1,1 4,9 ± 1,1 4,4 ± 1,1

ЩФ, МЕ/л 111,2 6 49,4 123,8 ± 51,2 100,1 ± 38,5 105,7 ± 45,3

КЩФ, МЕ/л 36,6 ± 15,8 41,3 ± 25,4 40,8 ± 20,2 47,6 ± 32,5

25-гидрокси витамин D, нг/мл 22,1 ± 13,3 23,2 ± 10,9 15,6 ± 8,8 17,1 ± 8,9

креатинин, мг/дл 8,2 ± 2,4 8,6 ± 2,5 8,9 ± 2,6 8,4 ± 2,6

альбумин, г/дл 4,0 ± 0,3 4,0 ± 0,3 4,1 ± 0,3 4,1 ± 0,3

торных показателей между стратами и лечебными группами (см. табл. 1).

Дозы исследуемых препаратов В целом средние дозы парикальцитола и ци-накальцета в исследовании были выше в страте в/в введения, чем в страте перорального приёма. В среднем у пациентов, получавших парикальци-тол внутрь, на протяжении исследования нежела-

тельных явлений (3,2% в группе парикальцитола и 15,6% в группе цинакальцета, p = 0,030; см. рис. 1) Возраст, пол, продолжительность диализа в группах и стратах были одинаковыми (см. табл. 1). Среди сопутствующих состояний сахарный диабет I типа чаще встречался в группе в/в введения парикальцитола (9,7%), чем в соответствующей группе цинакальцета (1,6%), однако эти раз-

личия не были статистически значимыми. Частота сахарного диабета II типа была значимо выше в группе перорального приёма парикальцитола (38,9%), чем при приёме цинакальцета (12,9%; р < 0,05). В обеих стратах доли пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией были выше в группе парикальцитола, чем в группе цинакаль-цета, включая статистически значимые различия в частоте гипертрофии миокарда левого желудочка в страте в/в введения (см. табл. 1). Также были выявлены различия исходных уровней артериального давления и некоторых лабораторных показателей между стратами и лечебными группами (см. табл. 1).

Дозы исследуемых препаратов

В целом средние дозы парикальцитола и цина-кальцета в исследовании были выше в страте в/в введения, чем в страте перорального приёма. В среднем у пациентов, получавших парикальцитол внутрь, на протяжении исследования дозу препарата снижали, таким образом, доза в течение периода оценки (среднее ± SD) составила 3,5 ± 3,5 мкг (21-28-я недели). В свою очередь, дозы парикальцитола при в/в введении составляли 5,5 ± 3,7 мкг. Средние дозы цинакальцета в течение периода оценки были выше во в/в страте (61,6 ± 44,8 мг), чем в пероральной (31,8 ± 28,7 мг).

Контроль иПТГ

Средние значения иПТГ в зависимости от страты и группы лечения на протяжении исследования представлены на рис. 2.

Первичный анализ эффективности показал, что в страте в/в введения доля пациентов с иПТГ 150-300 пг/мл в течение 21-28-й недель была статистически значимо больше при использовании па-рикальцитола (57,7%), чем при терапии цинакаль-цетом (32,7%, р = 0,016; рис. 3а).

В страте приёма внутрь доля пациентов, у которых была достигнута первичная конечная точ-

Средний иПТГ

100

90 -

80

^ 70 Н и

е бо н

г

ш

I 50 -ю

■= 40 А к

§ 30 -ч

20 10 -0

Снижение иПТГ > 30% р < 0,001

84,6%

р = 0,239 68,4%

56,6%

49,0%

Снижение иПТГ > 50%

□ Парикапьцитоп р < 0,001 ' Цинакальцет 65,4%

р = 0,704 45,6%

41,5%

22,4%

Парикальцитол в/в —■— Цинакальцет в/в - А - Парикальцитал внутрь _ ф . Цинакальцет внутрь

30

Рис. 2. Средние значения иПТГ во время лечения в зависимости от страт (в/в и перорального введения) и лечебных групп.

Страта в/в Страта приема б Страта в/в Страта приема введения внутрь введения внутрь

Рис. 3. Доли участников, у которых на 21-28-й неделях исследования средние значения иПТГ составляли от 150 до 300 пг/мл в каждой страте (а) и в целом, на основании анализа СосЬ|гап-Мап1е1-НаепзЕе! с контролем по страте (б).

ка, также была выше в группе парикальцитола (54,4%), чем в группе цинакальцета (43,4%), однако эти различия не были статистически значимыми (р = 0,260) (см. рис. 3а). В анализе первичной конечной точки по методу Cochran-Mantel-Haenszel с контролем по страте продемонстрировано, что доля участников группы парикальцитола, у которых был достигнут уровень иПТГ 150-300 пг/ мл в течение 21-28-й недель, была значимо больше (56,0%), чем соответствующая доля пациентов группы цинакальцета (38,2%; р = 0,010; рис. 3б). В страте в/в введения средние значения иПТГ на 21-28 неделях снизились на >30% и >50% (р < 0,001; рис. 4) у статистически значимо большей части больных группы парикальцитола, чем в группе цинакальцета.

В страте в/в введения среднее снижение иПТГ от исходного до последнего наблюдения в течение периода оценки составило 244,2 пг/мл при лечении парилькацитолом и только - 78,4 пг/мл при использовании цинакальцета (табл. 2).

В течение периода исследования 10 пациентов группы парикальцитола (по 5 в каждой страте) получали цинакальцет по поводу гиперкальциемии; только у восьми из них (три в страте в/в введения и три в страте приёма внутрь) был завершён период оценки, и они вошли в первичный анализ. Для определения возможного искажения результатов первичного анализа при одновременном применении цинакальцета в группе парикальцитола мы провели анализ чувствительности, из которого вышеупомянутые восемь участников были исключены. Результаты анализа чувствительности соответствовали исходному анализу без коррекции. Доля пациентов, у которых была достигнута первичная

Достижение первичной конечной точки по эффективности - в зависимости от страны

D

е

Я

n с

к §

ЕХ

70 n 60" 50403020" 100

р = 0,016

57,7%

32,7%

р = 0,260

54,4%

43,4%

30/52 16/49 Страта в/в введения

31/57 23/53 Страта приема внутрь

□ Парикальцитол ■ Цинакальцет

Вторичный анилиз эффективности -контроль по стране

Я n с

к §

Ч

70-1 60" 5040302010-

р = 0,010

56,0%

□ Парикальцитол В Цинакальцет

38,2%

61/109 39/102

Рис. 4. Доли пациентов, достигших снижения иПТГ на величину >30 и >50% по сравнению с исходной величиной к 21-28-й неделям.

конечная точка в страте в/в введения, была статистически значимо выше при лечении парикальци-толом (59,2%) по сравнению с группой цинакаль-цета (32,7%, p = 0,015). При этом в страте перо-рального введения первичная конечная точка достигнута у 53,8 и 43,4% участников группы парикальцитола и цинакальцета соответственно (p = 0,331). Более того, в анализе чувствительности тест Cochran-Mantel-Haenszel с контролем по страте также показал, что при лечении парикальцитолом первичной конечной точки удавалось достичь у статистически значимо большей части больных (56,4%), чем при терапии цинакальцетом (38,2%; p = 0,010).

Применение фосфат-связывающих препаратов

Применение фосфат-связывающих препаратов

в обеих лечебных группах и в обеих стратах в ходе исследования возросло (табл. 3).

В целом, в группе парикальцитола процент пациентов, которые получали препараты, связывающие фосфат, увеличился с 59,7% в начале исследования до 88% к 28-й неделе. Во в/в страте в группе цинакальцета соответствующий процент участников возрос с 71,9 до 93,3%, при в/в введении парикальцитола - с 66,7 до 87%, при приёме цинакальцета внутрь - с 60 до 88,2%. У участников, у которых было завершено 28 нед. исследования, в обеих стратах применение Са-содержащих фосфат-биндеров было чаще в группе цинакальцета, чем в группе парикальцитола. Применение не содержащих Са фосфат-биндеров у участников, завершивших 28 недель исследования, в обеих стратах было больше при лечении парикальцитолом, чем при терапии цинакальцетом (см. табл. 3).

Гипер- и гипокальциемия

Применение парикальцитола в обеих стратах сопровождалось повышением уровня кальция по сравнению с исходными значениями, в то время как в группе цинакальцета содержание кальция снижалось (см. табл. 2). В период оценки гипокальциемия возникла только у двух пациентов, которым был назначен парикальцитол (оба участника страты перо-рального введения). В противоположность этому среди больных, получавших цинакальцет, у 46,9% участников в/в страты и у 54,7% участников перо-ральной страты возникла гипокальциемия (рис. 5).

В группе парикальцитола в течение периода оценки гиперкальциемия возникла только у четырёх (7,7%) больных, получавших препарат в/в. Ни у одного больного группы перорального приёма па-рикальцитола гиперкальциемии не было (см. рис. 5).

Показатели минерализации и обмена костной ткани

В обеих стратах активность ЩФ и КЩФ снижалась при использовании парикальцитола и возрастала при лечении цинакальцетом (см. табл. 2). Значимые изменения ЩФ и КЩФ по сравнению с исходным уровнем наблюдались только в обеих лечебных группах страты в/в введения и при приёме парикальцитола внутрь (p < 0,001). Различия влияния парикальцитола и цинакальцета на ЩФ и КЩФ были статистически значимыми в обеих стратах.

Нежелательные явления

Частота большинства нежелательных явлений, в том числе серьёзных, в группах парикальцитола и цинакальцета статистически значимо не различалась. Однако в страте в/в введения при использовании парикальцитола статистически значимо реже возникали нежелательнее явления, требую-

Таблица 2

Изменение маркёров минерализации кости от исходного уровня до последнего наблюдения в зависимости от страты и лечебной группы

Страта в/в введения Страта приёма внутрь

Изменения от исходного до последнего измерения, среднее ± Бй Парикальцитол Цинакальцет Парикальцитол Цинакальцет

иПТГ сыворотки (пг/мл) п = 60, 244,2а ± 36,4 п = 60, 78,4 ± 36,4 п = 70, 216,3 ± 24,5 п=70, 150,3 ± 24,5

ЩФ (МЕ/л)ь п = 50, 19,1а ± 6,6 п = 51, 30,5 ± 6,5 п = 53, 15,7а± 5,1 п=64, 5,4 ± 4,6

КЩФ (МЕ/л)ь п = 50, 9,3а ± 3,6 п = 50, 21,2 ± 3,6 п = 54, 13,9а ± 2,6 п=61, 2,5 ± 2,5

Корректированные значения кальция (мг/дл) п = 60, 0,5а ± 0,1 п = 61, 0,7 ± 0,1 п = 70, 0,3а ± 0,16 п=70, 0,7 ± 0,1

Фосфор (мг/дл) п =60, 0,2±0,2 п =60, 0,2±0,2 п = 70, 0,7а±0,2 п=70, 0,2 ± 0,2

Корректированные значения препаратов кальция-фосфора (мг2/дл2) п = 60, 4,1а± 1,6 п = 60, 5,0 ± 1,6 п = 70, 7,9а± 1,6 п=70, 1,8 ± 1,6

Примечание. ар < 0,05 по сравнению с группой цинакальцета в страте. Изменения рассчитаны по методу наименьших квадратов по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 3

Применение препаратов, связывающих фосфаты

Число участников, п/Ы (%) Страта в/в введения Страта приёма внутрь

Парикальцитол Цинакальцет Парикальцитол Цинакальцет

Применение всех препаратов, связывающих фосфаты (содержащих и не содержащих кальций)

Исходно 37/62 (59,7) 46/64 (71,9) 48/72 (66,7) 42/70 (60,0)

15-я неделя 45/53 (84,9) 50/53 (94,3) 51/60 (85,0) 52/59 (88,1)

28-я неделя 44/50 (88,0) 42/45 (93,3) 47/54 (87,0) 45/51 (88,2)

Применение препаратов, связывающих фосфаты, у участников, у которых было завершено 28 нед. исследования

Содержащие кальций препараты

Исходно 13/50 (26,0) 20/45 (44,4) 15/54 (27,8) 11/51 (21,6)

15-я неделя 17/50 (34,0) 31/45 (68,9) 20/54 (37,0) 32/51 (62,7)

28-я неделя 18/50 (36,0) 32/45 (71,1) 22/54 (40,7) 31/51 (60,8)

Не содержащие кальций препараты

Исходно 18/50 (36,0) 18/45 (40,0) 25/54 (46,3) 19/51 (37,3)

15-я неделя 29/50 (58,0) 23/45 (51,1) 36/54 (66,7) 26/51 (51,0)

28-я неделя 30/50 (60,0) 22/45 (48,9) 37/54 (68,5) 25/51 (49,0)

щие прекращения терапии (по сравнению с группой цинакальцета, см. табл. 4).

При лечении цинакальцетом наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными или вероятно связанными с исследуемым препаратом, были гипокальциемия (14,1 и 25,7% в стратах в/в и перорального введения), тошнота (7,8 и 5,7% соответственно) и рвота (6,3 и 2,9% соответственно). Наиболее частыми нежелательными явлениями, по меньшей мере, вероятно связанными с па-рикальцитолом, в стратах в/в и перорального введения были гиперкальциемия (8,1 и 16,7% соответственно) и гиперфосфатемия (0 и 5,6% соответственно). Однако нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы были более характерны для группы парикальцитола, чем для группы цинакальцета (см. табл. 4).

Гипокапьциемия

Гиперкальциемия

р < 0,001

29/53 (54,7%)

□ Парикальцитол В Цинакальцет

р = 0,118

4/52 (7,7%)

0/49

0/56 0/53

Страта в/в Страта приема Страта в/в введения внутрь введения

Страта приема внутрь

Рис. 5. Доли пациентов с гипокальциемией [средний уровень кальция < 8,4 мг/дл (2,09 ммоль/л)] и гиперкальциеми-ей [средний уровень кальция >10,5 мг/дл (2,63 ммоль/л)] в течение периода оценки.

Таблица 4

Обзор нежелательных явлений (НЯ), возникших во время лечения3

Пациенты, п (%) Страта в/в введения Страта приёма внутрь

Парикальцитол (62 чел.) Цинакальцет (64 чел.) Парикальцитол (72 чел.) Цинакальцет (70 чел.)

Все НЯ 50 (80,6) 54 (84,6) 60 (83,3) 54 (77,1)

Все НЯ, по меньшей мере, вероятно связанные 8 (12,9) 17 (26,6) 24 (33,3) 27 (38,6)

Все тяжёлые НЯ 11 (17,7) 15 (23,4) 14 (19,4) 8 (11,4)

Все серьёзные НЯ 22 (35,5) 28 (43,8) 22 (30,6) 15 (21,4)

Все НЯ, потребовавшие прекращения лечения 2(3,2) 10 (15,6)ь 8(11,1) 8 (11,4)

Все НЯ, потребовавшие отмены исследуемого препарата 17 (27,4) 17 (26,6) 16 (22,2) 18 (25,7)

Большие сердечно-сосудистые явления 6 (9,7)' 2(3,1) 6 (8,3) 1 (1,4)

Смерть 1 (16) 0 3 (4,2) 0

НЯ, возникшие во время лечения и потребовавшие его отмены (возникшие у >3% участников)

Тошнота 0 2(3,1) 0 3 (4,3)

Рвота 0 2(3,1) 0 1 (1,4)

НЯ, возникшие во время лечения и возможно или вероятно с ним связанные (возникшие у >3% участников)

Все НЯ 8 (12,9) 17 (26,6) 24 (33,3) 27 (38,6)

Запор 0 2(2,9) 0 2 (2,9)

Тошнота 0 5(7,8) 0 4 (5,7)

Рвота 0 4(6,3) 2(2,8) 2 (2,9)

Гиперкальциемия 5(8,1) 0Ь 12 (16,7) 1 (1,4)с

Гиперфосфатемия 0 0 4(5,6) 1 (1,4)

Гипокальциемия 0 9 (14,1)ь 0 18 (25,7)с

Мышечный спазм 0 2(3,1) 0 1 (1,4)

Примечание. аНЯ указаны в соответствии с терминами предпочтительного употребления MedDRA 14.0. ьр < 0,05 по сравнению с в/в введением парикальцитола. ср < 0,05 по сравнению с пероральным приёмом парикальцитола. 'У одного участника возникло такое нежелательное явление, как окклюзия артериовенозного диализного шунта, но не коронарного шунта и не шунта сонной артерии.

Умерли четыре пациента, во всех случаях причины смерти расценены как не связанные с лечением. Один участник группы в/в введения парикальцитола погиб от остановки сердца. Другие три смерти произошли в группе перорального приёма парикальцитола и были обусловлены инфарктом миокарда (п = 1), респираторной инфекцией (п = 1) и пневмонией/инсультом (п = 1). Эти исходы были не связаны с гиперкальциемией (диапазон: 9,3-10,6 мг/дл).

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования свидетельствуют о том, что парикальцитол (с добавлением цинакаль-цета в случае гиперкальциемии) более эффективен в достижении целевых значений иПТГ, рекомендованных KDOQI, чем сочетание цинакаль-цета и низких доз витамина D. Терапия на основе в/в введения парикальцитола была статистически значимо более эффективной в достижении целевого уровня иПТГ, чем терапия на основе цина-кальцета. Различия в доле участников, у которых были достигнуты целевые значения иПТГ, при приёме внутрь парикальцитола и цинакальцета были в пользу парикальцитола, однако являлись статистически не значимыми. Предопределённый ана-

лиз Cochran-Mantel-Haenszel общей популяции первичного анализа с контролем по страте продемонстрировал общие преимущества парикальцитола по сравнению с цинакальцетом в достижении целевых уровней иПТГ. Эти результаты остались неизменными при исключении из анализа участников группы парикальцитола, которые получали цина-кальцет. Таким образом, влияние парикальцитола на снижение иПТГ не зависело от сопутствующего применения цинакальцета.

Сходным образом вторичный анализ выявил статистически значимо более высокую часть пациентов, у которых было достигнуто снижение иПТГ >30% и >50% от исходного уровня при в/в введении парикальцитола по сравнению с цинакальце-том. При пероральном приёме препаратов снижение иПТГ также наблюдалось у большей части пациентов группы парикальцитола, чем в группе цинакальцета. Отсутствие статистических различий в эффектах лечения парикальцитолом и цина-кальцетом в страте перорального приёма препаратов может быть обусловлено, например, различиями в исходных характеристиках участников между стратами. Дозы перорального парикальцитола в течение периода оценки были значительно ниже, чем дозы препарата при его в/в введении.

Терапия на основе парикальцитола была более эффективной в достижении оптимального контроля кальция, чем лечение цинакальцетом и низкими дозами витамина D, значения иПТГ сохранялись на целевом уровне. Хотя лечение на основе цина-кальцета эффективнее предотвращает гиперкаль-циемию, более чем у половины участников группы цинакальцета в течение периода оценки возникала гипокальциемия. Напротив, гиперкальциемия, самый частый побочный эффект активаторов ВДР, развивалась только у 7,7% пациентов, которым в/в вводили парикальцитол. Среди больных, принимавших препарат внутрь, случаев гиперкальцие-мии не было. Эти данные соответствуют результатам предшествующих рандомизированных контролируемых исследований с в/в и пероральным введением парикальцитола у находящихся на гемодиализе пациентов, где было продемонстрировано снижение иПТГ в отсутствие значимого повышения риска гиперкальциемии при использовании препарата в определённой дозе [19, 20].

Ранее в контролируемом рандомизированном исследовании было выявлено повышение риска ги-покальциемии на фоне терапии цинакальцетом: ци-накальцет в сочетании с низкими дозами витамина D снижал уровень кальция и приводил к увеличению частоты гипокальциемии у больных с ВГПТ на гемодиализе на 7% [25]. В клинической практике для лечения гипокальциемии, вызванной ци-накальцетом, врач может увеличить поступление кальция путём повышения его потребления с пищей, при помощи назначения препаратов, связывающих фосфат и содержащих кальций, или путём постепенной коррекции кальция в диализате. Все эти методы увеличивают кальциевую нагрузку.

Основным осложнением роста уровня иПТГ у пациентов с ХБП является почечная остеодистро-фия, которая развивается в результате увеличения активности остеокластов и повышения резорбции кости [3, 27, 28]. ЩФ и КЩФ являются важными биомаркёрами обновления костной ткани при метаболическом поражении кости, ассоциированном с ХБП [3]. Повышение КЩФ сопряжено с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с ХБП [29]. Рост ЩФ связан с увеличением общей смертности у пациентов на гемодиализе [30]. В нашей работе, как и в предшествующих исследованиях [20], продемонстрировано, что парикальцитол снижает активность ЩФ и КЩФ. В отличие от этого, при лечении цинакальцетом активность ЩФ и КЩФ возрастала в обеих стратах.

Более высокая частота больших сердечнососудистых явлений в группе парикальцитола по

сравнению с группами цинакальцета (в том числе две смерти от сердечно-сосудистых причин), вероятно, обусловлена большей частотой сопутствующей сердечно-сосудистой патологии у участников этой группы. Ни одна из смертей во время лечения не была расценена как возможно или вероятно связанная с проводимой терапией.

Данное исследование было первым международным исследованием, в котором выполнено прямое сравнение терапии цинакальцетом с перораль-ным или в/в введением активатора ВДР парикаль-цитола в лечении ВГПТ. Исследование имеет ряд ограничений. В этом международном открытом исследовании для оценки различий зарегистрированных доз парикальцитола использовали стратифицированный дизайн. Кроме того, на интерпретацию результатов могли повлиять ранняя отмена и использование алгоритма с фиксированными дозами на основании биохимических критериев. Поскольку в соответствии с дизайном исследования уровень иПТГ при рандомизации должен был составлять 300-800 пг/мл, результаты могут быть применимы только для пациентов с таким содержанием иПТГ. Эффективность оценивали только при четырёх визитах во время периода оценки, и использование в качестве показателей эффективности биохимических маркёров минерализации кости и обмена, а не исходов, не позволяют провести полную оценку профиля пользы и рисков лечения. Необходимы дополнительные исследования исходов терапии костной патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования IMPACT SHPT свидетельствуют о том, что в сравнении с комбинированным лечением цинакальцетом и низкими дозами витамина D, терапия на основе парикальцито-ла в сочетании с цинакальцетом или без него обеспечивает более эффективное снижение иПТГ до целевого уровня с минимальным влиянием на содержание кальция при ВГПТ во время гемодиализа. Необходимы более длительные исследования для оценки исходов различных видов лечения ВГПТ.

Благодарности. Финансирование. Исследование IMPACT SHPT финансировала компания «Abbott Laboratories Inc». Помощь в написании и редактировании при поддержке компании «Abbott Laboratories Inc.», предоставлена Roland Tacke, PhD, Marsha Hall и Colleen Hedge из Научного Объединения, Ньютаун, Пенсильвания, США.

Конфликт интересов. Исследование IMPACT SHPT финансировала компания «Abbott». Выступление и консультации M.K. оплачены компаниями «Abbott»,

«Amgen», «Fresenius Medical Care», «Genzyme», «Medice» и «Shire», компании «Abbott» и «Amgen» обеспечивали финансирование научной деятельности M.K. K.J.M. был консультантом компаний «Abbott», «Cytochroma», «Kai» и «Shire» и докладчиком для «Abbott» и «Genzyme». Компании «Abbott», «Amgen», «Shire», «Genzyme» и «Roche» выплачивали гонорар M.C. D.G. был докладчиком и консультантом компаний «Abbott», «Amgen», «Novartis», «Genzyme», «Fresenius Medical Care» и «Shire». A.S. был консультантом «Amgen», «Genzyme» и «Abbott», докладчиком «Amgen» и «Genzyme» и получил финансирование научных разработок от компании «Amgen». M.W. был консультантом или получал гонорар от «Abbott Laboratories», «Amgen», «Ardelyx», «Baxter», «Cytochroma», «Genzyme», «Lutipold», «Mitsubishi» и «Shire». S.K., M.A. и S.M. являются сотрудниками «Abbott» и могут быть владельцами ценных бумаг или средств.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F253-F264

2. Joy MS, Karagiannis PC, Peyerl FW. Outcomes of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease and the direct costs of treatment. J Manag Care Pharm 2007; 13: 397-411

3. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 875-885

4. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 2006; 70: 771-780

5. Naves-Diaz M, Passlick-Deetjen J, Guinsburg A et al. Calcium, phosphorus, PTH and death rates in a large sample of dialysis patients from Latin America. The CORES Study. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1938-1947

6. Floege J, Kim J, Ireland E et al. ARO Investigators. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1948-1955

7. Kovesdy CP, Ahmadzadeh S, Anderson JE et al. Secondary hyperparathyroidism is associated with higher mortality in men with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73: 1296-1302

8. Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007; 71: 31-38. Erratum in: Kidney Int 2009; 75: 1237

9. Wolf M, Shah A, Gutierrez O et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 72: 1004-1013

10. Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP. Clinical outcomes with active versus nutritional vitamin D compounds in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1529-1539

11. Kalantar-Zadeh K, Miller JE, Kovesdy CP et al. Impact of race on hyperparathyroidism, mineral disarrays, administered vitamin D mimetic, and survival in hemodialysis patients. J Bone Miner Res 2010; 25: 2724-2734. Erratum in: J Bone Miner Res 2011; 26: 439

12. Teng M, Wolf M, Lowrie E et al. Survival of patients undergoing hemodi-alysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003; 349: 446-456

13. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Vitamin D receptor activation and survival in chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73: 1355-1363

14. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115-1125

15. Naves-Diaz M, Alvarez-Hernandez D, Passlick-Deetjen J et al. Oral active vitamin D is associated with improved survival in hemodialysis patients. Kidney Int 2008; 74: 1070-1078

16. Tentori F, Hunt WC, Stidley CA et al. Medical Directors of Dialysis Clinic Inc. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int 2006; 70: 1858-1865

17. Sensipar® (Cinacalcet) Tablets [Prescribing Information]. Thousand Oaks, CA: Amgen Inc., 2010. http://pi.amgen.com/ united_states/sensipar/ sensipar_pi_hcp_english.pdf (7 July 2010, date last accessed)

18. Lund RJ, Andress DL, Amdahl M et al. Differential effects of paricalcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption in hemodialysis patients. Am J Nephrol 2010; 31: 165-170

19. Martin KJ, Gonzalez EA, Gellens M et al. 19-Nor-1-alpha-25- dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hormone in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427-1432

20. Ross EA, Tian J, Abboud H et al. Oral paricalcitol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients on hemodialysis or peritoneal dialysis. Am J Nephrol 2008; 28: 97-106

21. Shinaberger CS, Kopple JD, Kovesdy CP et al. Ratio of paricalcitol dosage to serum parathyroid hormone level and survival in maintenance hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1769-1776

22. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl JMed 2004; 350: 1516-1525

23. Block GA, Zaun D, Smits G et al. Cinacalcet hydrochloride treatment sig-nificantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients. Kidney Int 2010; 78: 578-589

24. Block GA, Zeig S, Sugihara J et al. Combined therapy with cinacalcet and low doses ofvitamin D sterols in patients with moderate to severe secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 2311-2318

25. Fishbane S, Shapiro WB, Corry DB et al. Cinacalcet HCl and concurrent low-dose vitamin D improves treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients compared with vitamin D alone: the ACHIEVE study results. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1718-1725

26. Ketteler M, Martin KJ, Cozzolino M et al. Paricalcitol- versus cinacalcet-centered therapy for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis: study design and baseline characteristics of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; doi:10.1093/ndt/gfr531

27. Jacome-Galarza CE, Lee SK, Lorenzo JA et al. Parathyroid hormone regulates the distribution and osteoclastogenic potential of hematopoietic pro-genitors in the bone marrow. J Bone Miner Res 2011; 26: 1207-1216

28. Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U et al. Kidney bone disease and mortality in CKD: revisiting the role of vitamin D, cal-cimimetics, alkaline phosphatase, and minerals. Kidney Int Suppl 2010; 117: S10-S21

29. Fahrleitner-Pammer A, Herberth J, Browning SR et al. Bone markers predict cardiovascular events in chronic kidney disease. J Bone Miner Res 2008;23: 1850-1858

30. Kovesdy CP, Ureche V, Lu JL et al. Outcome predictability of serum alkaline phosphatase in men with pre-dialysis CKD. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3003-3011

Поступила в редакцию 25.04.2012 г.

Принята в печать 11.10.2012 г.