Папилломавирусная инфекция: скрининг и вакцинация

Роик Елена Евгеньевна; Баранов Алексей Николаевич; Усынин Максим Вадимович

папилломавирусная инфекция: скрининг и вакцинация

ГБОУ ВПО «Северный государственный университет», Архангельск

УДК: 618.146-006:578.827.1-084

■ Ежегодно у 500 000 женщин в мире диагностируется рак шейки матки. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что определенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) являются причинными факторами развития рака шейки матки. Известно

более 150 различных типов ВПЧ. Некоторые типы вирусов, поражая эпителий человека и животных, вызывают доброкачественные гиперпролиферативные поражения, часто называемые папилломами или бородавками, другие ведут к злокачественным изменениям плоскоклеточного эпителия. Наиболее распространенными типами ВПЧ являются 16 и 18 типы, вызывающие рак шейки матки. Вакцинация и скрининг — наиболее эффективные меры в профилактике данного заболевания. Профилактические вакцины в настоящее время зарегистрированы и активно используются во многих странах мира.

■ Ключевые слова: рак шейки матки; вирус папилломы человека (ВПЧ); скрининг; вакцинация.

Впервые предположение о возможной взаимосвязи между папилломавирусной инфекцией и развитием рака шейки матки было выдвинуто 30 лет назад. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что определенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) являются причинными факторами развития цервикального рака. Известно более 150 различных типов ВПЧ. Наиболее распространенными являются 16 и 18 типы, вызывающие рак шейки матки. Кроме того, в настоящее время доказано участие ВПЧ в развитии рака вульвы, влагалища, полового члена, рака прямой кишки [8, 10].

Вирус папилломы человека самая часто встречающаяся инфекция передающаяся половым путем. Описываемая в литературе распространенность папилломавирусной инфекции в мире достигает 440 миллионов случаев, из них 291 миллион это женщины. Около 6 млн новых случаев ВПЧ-ассоциированных заболеваний ежегодно регистрируются только в США [3, 5].

Ежегодно у 500 000 женщин в мире диагностируется рак шейки матки. Рак шейки матки занимает второе место по частоте встречаемости, сразу после рака молочной железы [13]. Показатель заболеваемости раком шейки матки варьирует в различных странах мира от 2 на 100 000 женщин (Мальта, Испания) до 75,9 на 100 000 женщин (Малави), более высокие показатели заболеваемости наблюдаются в странах с меньшим доходом [14].

Показатель смертности от рака шейки матки значительно ниже показателей заболеваемости. Показатель смертности колеблется от 0,8 на 100 000 женщин (Исландия) до 49,9 на 100 000 (Малави) [6]. Во всем мире рак шейки матки приводит к смерти 278 000 женщин, 88 % из которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода [2, 13].

В Российской Федерации заболеваемость раком шейки матки растет, в 2001 году показатель заболеваемости составлял 15,9 на 100 000 населения, а в 2012 — 19,6 [1, 26]. В структуре женских онкологических заболеваний рак шейки матки занимает 1-е место в возрастной группе 15-39 лет, опережая рак молочной железы. Показатель смертности не имеет тенденции к снижению 8,0 на 100 000 населения в 2002 году, 8,2 в 2012 году [1, 26, 27].

Согласно данным литературы, высокий показатель заболеваемости РШМ ассоциирован с широкой распространенностью ВПЧ. Показатель распространенности ВПЧ-инфекции используют в качестве показателя количественной оценки пораженности населения ВПЧ-инфекцией. Установлено, что во всем мире приблизительно у 12 % женщин с нормальной цитологической картиной определяется ВПЧ-инфекция [9, 11, 15].

Изменение показателей заболеваемости и смертности от рака шейки матки находятся в тесной взаимосвязи с интенсивностью организованного скрининга. В популяциях, где

качество скрининга и охват населения были высоки, отмечено значительное снижение случаев инвазивного рака шейки матки [18, 20, 24].

Европейский Союз рекомендует начинать скрининг в возрасте от 20 до 30 лет и продолжать его до 60-65 лет с 3-5 летним интервалом. Программы скрининга должны охватывать всю популяцию, быть бесплатными и должны иметь программу оценки качества выполнения скрининга [19, 24].

Значительное снижение показателей заболеваемости и смертности отмечено в странах с успешными программами цервикального скрининга. Наиболее ярким примером успешного скрининга является Финляндия, где скрининг на рак шейки матки был инициирован в 1960 году и за последующие 45 лет стандартизированные по возрасту показатели смертности снизились на 80 % [18, 20].

Наиболее популярный метод скрининга на рак шейки матки — цитологический.

Такие страны, как Финляндия, Исландия, Норвегия успешно реализуют программы скрининга, основанные на оценке цитологических мазков, окрашенных по методу Папаниколау. По данным метаанализа, чувствительность цитологического метода не превышает 51-73 % [16]. Впервые о необходимости внедрения дополнительных мер для улучшения диагностики рака шейки матки в программах цервикального скрининга высказались Дания и Голландия.

Некоторые исследования приводят доказательства того, что обнаружение ДНК ВПЧ в соскобе из цервикального канала является более чувствительным методом для диагностики предрака, рака в начальной стадии в сравнении с цитологическим методом [4, 7, 22]. Тестирование на ВПЧ было внедрено в некоторых странах как дополнение к цитологическому методу или же как инструмент для первичного скрининга с последующим цитологическим исследованием по показаниям [22, 23].

Последняя редакция руководства по профилактике рака шейки матки Американской ассоциации по патологии шейки матки и кольпоскопии, а также руководство Американского колледжа акушеров и гинекологов, рекомендует обследовать женщин 30 лет и старше 1 раз в 3 года при использовании метода цитологического скрининга и 1 раз в 5 лет при использовании комбинированного метода скрининга: цитологического и метода обнаружения ДНК ВПЧ. Обследование на ВПЧ женщин моложе 30 лет, согласно тем же руководствам, не рекомендовано [24].

В Швеции, Дании, Англии и Голландии в настоящее время проводятся пилотные исследования использования систем самозабора мате-

риала для ДНК-генотипирования в программах организованного цервикального скрининга. Предполагается, что метод привлечет к участию в скрининге женщин, живущих в отдаленных районах, не имеющих возможности пройти скрининг; пропустивших скрининг; женщин, по религиозным причинам отказывающихся проходить цитологическое исследование на рак шейки матки [23].

В России скрининг на рак шейки матки основан на цитологическом исследовании с окраской по методу Романовского. Скрининг рекомендуется начинать с 18 лет без верхней границы. В России, по данным литературы, охват женского населения цитологическим скринингом колеблется от 10 до 25 % [1, 26, 27].

Успешность скрининга основывается на проценте охвата населения. В странах с успешно реализованными программами организованного скрининга рака шейки матки охват достигает 73-80 %. Программа оппортунистического скрининга также может быть успешна при высоком уровне осведомленности женщин о раке шейки матки. Однако, исследования показывают, что знания женщин о раке шейки матки невелики [15, 18, 19].

Следует помнить, что ВПЧ-инфекция, как правило, носит транзиторный характер [7]. Около 70 % новых случаев инфицирования ВПЧ проходят самостоятельно в течение 1 года, 91 % — в течение 2 лет [17]. Только 25 % из всех женщин, инфицированных ВПЧ высокого риска, будут иметь диагноз цервикальной интраэпителиаль-ной неоплазии различной степени тяжести и менее чем у 1 % будет диагностирован инвазивный рак шейки матки [17]. Поэтому с целью профилактики развития шейки матки параллельно программам скрининга в Европе активно внедряются программы вакцинации.

Большинство эффективных вакцин против ВПЧ появились на рынке как результат генной инженерии или рекомбинантных технологий ДНК. Основой производства является создание двойника вирусной частицы, не содержащего геном. Вирусоподобные частицы обладают высокой иммуногенностью и вызывают резкое повышение титров поликлональных антител при введении их животному и человеку. Две версии вакцины против ВПЧ, содержащей только вирусоподобные частицы, теперь доступны во многих странах. Одна из них, квадривалентная вакцина, включает в себя вирусоподобные частицы четырех основных видов ВПЧ: ВПЧ 16, 18, 6, 11 типов. Вторая, бивалентная вакцина, включает в себя вирусоподобные частицы двух видов ВПЧ, а именно ВПЧ-16 и 18 типов. Обе вакцины доказали поч-

ти 100 % эффективность в обеспечении защиты от ВПЧ [12, 17]. Обе вакцины назначаются как серия из трех внутримышечных инъекции.

Вышеуказанные вакцины в первую очередь ориентированы на девочек-подростков, рекомендуемый для вакцинации возраст находится в диапазоне от 9 до 26 лет. Вакцинация, в идеале, должна быть выполнена до начала половой активности, так как ни одна вакцина не продемонстрировала терапевтический эффект при наличии ранее существующих инфекций ВПЧ [12, 17].

Квадривалентная вакцина рекомендована к применению и у мальчиков. Некоторые страны, такие как Австралия и США, используют вакцинацию подростков обоих полов с целью профилактики рака шейки матки и других ВПЧ-ассо-циированных заболеваний.

Администрация по контролю качества продуктов питания и лекарств (FDA, США) в декабре 2014 года одобрило использование новой девятивалентной вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) у девочек и молодых женщин от 9 до 26 лет для профилактики рака шейки матки, вульвы, влагалища и анального рака, вызванных ВПЧ 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58 типов. Вакцина также рекомендована для профилактики предраковых или диспластических изменений эпителия, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58, генитальных бородавок, вызванных ВПЧ 6 и 11 типов.

Вакцина разрешена к применению у мальчиков от 9 до 15 лет для профилактики анального рака, вызванного ВПЧ 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58 типов, предраковых или диспластических поражений, вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58 типов.

Предполагается, что введение в состав вакцины пяти дополнительных типов вируса обеспечит дополнительное снижение заболеваемости раком шейки матки на 15-30 %.

Продолжается разработка терапевтической вакцины, а также нового поколения профилактических вакцин. Ожидается, что новые вакцины будут иметь более длительный срок хранения, будут обеспечивать более длительный иммунитет уже после первой дозы, будут дешевле и проще в использовании, будут обладать профилактическим и терапевтическим эффектом, будут стабильны в широком температурном диапазоне, следовательно, не будут требовать строгого соблюдения холодовой цепи. Также исследователи работают над разработкой нового неиванзивного пути введения вакцины: перорального, назального.

Очевидно, что наибольшую ценность для общественного здравоохранения представляет вакцинация девушек, а по возможности и маль-

чиков, до начала половой жизни. Однако внедрение вакцин против ВПЧ в странах с низким доходом, развивающихся странах проблематично. Одной из причин неуспешной реализации программ вакцинации является высокая цена, а также негативное восприятие населением необходимости вакцинации и низким охватом популяции интереса [18].

В большинстве стран, успешно реализующих программы первичной профилактики рака шейки матки, вакцинация финансируется за счет средств регионального или федерального бюджета.

Исследования на тему восприятия родителями и детьми необходимости вакцинации приводят противоречивые данные. Так, исследование, проведенное в Нидерландах, показывает, что около 78 % женщин положительно относятся к вакцинации в стране 10-летних девочек. Среди причин влияющих на положительный выбор указываются следующие: участие в скрининге, наличие патологических изменений в цитологических исследованиях в анамнезе, рак шейки матки в анамнезе. Среди тех, кто отрицательно относятся к вакцинации против ВПЧ основными критериями для принятия решения, являлись: недостаточность информации о вакцине, недостаточность знаний о причинах возникновения рака шейки матки, неуверенность в эффективности, безопасности вакцинации [21].

Исследование, проведенное в Северной Норвегии, приводит показатель негативного восприятия вакцинации населением 38 %. Среди факторов риска для отказа от вакцинации авторы перечисляют следующие факторы: высокий уровень образования родителей, возраст родителей: чем старше, тем больше процент отказа, отсутствие широкого доступа населения к результатам крупномасштабных исследований безопасности и эффективности вакцины [25].

В Российской Федерации пилотные исследование, проведенные на тему удовлетворенности родителей школьниц вакцинацией, показали низкий уровень удовлетворенности. Большинство родителей опасались, что проведение вакцинации в раннем школьном возрасте может подтолкнуть подростков к более раннему началу сексуальной жизни [27].

Успешность внедрения цитологического скрининга и вакцинации в той или иной стране зависит от: распространенности ВПЧ-асоциированных заболеваний в конкретной стране, наличия качественного регистра этих заболеваний, от наличия стандартизации и регистрации цитологически, гистолоческих и молекулярных исследований, наличия подготовленной базы специалистов, способных обеспечить качественный забор мате-

риала, расшифровку, оценку качества скрининга, от наличия достаточного количества информации для женщин о необходимости скрининга и вакцинации. Также необходима возможность свободного общения представителей власти и работников здравоохранения для решения вопроса о необходимости вакцинации детей с целью предотвращения развития заболевания у взрослых и возможности внесения вакцинации против ВПЧ в национальный календарь прививок.

Литература

1. Роговская С. И., Михеева И. В., Шипулина О. Ю., Минки-на Г. Н., Минкина Г. Н., Подзолкова Н. М., Радзинский В. Е., Шипулин Г. А. Распространенность папилломавирусной инфекции в России. Эпидемиология и вакцинопрофилак-тика. 2012; 1: 25-33.

2. Cutts F. T., Franceschi S., Goldie S., Castellsague X., de Sanjose S., Garnett G., Edmunds W. J., Claeys P., Goldenthal K. L., Harper D. M., Markowitz L. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review. Bull World Health Org. 2007; 85: 719-26.

3. De Villiers E. M., Fauquet C., Broker T. R., Bernard H. U., zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004; 324: 17-27.

4. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci (Lond). 2006; 110 (5): 52541.

5. Dunne E. F., Unger E. R., Sternberg M., McQuillan G., Swan D. C., Patel S. S., Markwitz L. E. Prevalence of HPV infection among females in the United States. JAMA. 2007; 297: 813-9.

6. Ferlay J., Shin H. R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D. M. Globocan 2008 v 1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARK CancerBase No 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency of Research on Cancer; 2010. [Available at: http://globocan.iarc.fr].

7. Grabowska A. K., Riemer A. B. The Invisible Enemy-how human papillomaviruses avoid recognition and clearance by the host immune system. Open Virol J. 2012; 6: 249-56.

8. Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer. 2002; 2 (5): 342-50.

9. Hausen H. Papillomaviruses in human cancer. Appl Pathol. 1987; 5 (1): 19-24.

10. Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers — a brief historical account. Virology. 2009; 384: 260265.

11. National Cancer Registry Project (NCRP) Biennial Report. 2007. New Delhi: Indian Council of Medical Research.

12. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F. X., Naud P., Salmeron J., Wheeler C. M., Chow S. N., Apter D. L., Kitchener H. C., Castellsague X., de Carvalho N. S., Skinner S. R., Harper D. M., Hedrick J. A., Jaisamrarn U., Limson G. A., Dionne M., Quint W., Spiessens B., Peeters P., Struyf F., Wieting S. L., Lehtinen M. O., Dubin G. HPV PATRICIA study group. 2007. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-

particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2007; 369 (9580): 2160-2170 Erratum in: Lancet. 2007; 370 (9596): 1414.

13. Parkin D. M., Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 3): S11-25.

14. Bray F., Lortet-Tieulent J., Znaor A., Brotons M., Poljak M., Arbyn M. Patterns and trends in human papillomavirus-related diseases in Central and Eastern Europe and Central Asia. Vaccine. 2013 Dec 31;31 Suppl 7: H32-45. doi: 10.1016/j. vaccine.2013.02.071.

15. Rogovskaya S.I, Shabalova I.P, Mikheeva I.V, Minkina G.N, Podzolkova N.M, Shipulina O.Y, Sultanov S.N, Kosenko I.A, Brotons M., Buttmann N., Dartell M., Arbyn M., Syrjanen S., Poljak M. Human Papillomavirus Prevalence and Type-Distribution, Cervical Cancer Screening Practices and Current Status of Vaccination Implementation in Russia, the Western Countries of the former Soviet Union, Caucasus Region and Central Asia. Vaccine. 2012.

16. Fahey M. T., Irwig L., Macaskill P. Meta-analysis of Pap-test accuracy. Am J Epidemiol 1995; 141: 680-9.

17. Wang K. L. Human papillomavirus and vaccination in cervical cancer. Taiwan J Obstet Gynecol. 2007; 46: 352-62.

18. Ronco G., Anttila A. Cervical cancer screening in Europe — changes over the last 9 years. Eur J Cancer. 2009 Oct; 45 (15): 2629-31. doi: 10.1016/j.ejca.2009.07.021. Epub 2009 Aug 18.

19. Anttila A., Ronco G. Working Group on the Registration and Monitoring of Cervical Cancer Screening Programmes in the European Union; within the European Network for Information on Cancer (EUNICE). Description of the national situation of cervical cancer screening in the member states of the European Union. Eur J Cancer. 2009 Oct; 45 (15): 2685-708. doi: 10.1016/j.ejca.2009.07.017. Epub 2009 Sep 8.

20. Anttila A., Nieminen P. Cervical cancer screening programme in Finland. Eur J Cancer. 2000 Nov; 36 (17): 2209-14.

21. Korfage I. J., Essink-Bot M. L., Daamen R., Mols F., van Bal-legooijen M. Women show mixed intentions regarding the uptake of HPV vaccinations in pre-adolescents: a questionnaire study. Eur J Cancer. 2008 Jun; 44 (9): 1186-92. doi: 10.1016/j.ejca. 2008.03.018.

22. Bosch F. X., Broker T. R., Moscicki A. B., Gillison M. L., Door-bar J., Stern P. L., Stanley M., Arbyn M., Poljak M., Brotons M., Alemany L., Albero G., Diaz M. Comprehensive control of human papillomavirus infections and related diseases. Vaccine. 2013 Dec 31;31 Suppl 7: H1-31.

23. Sanner K., Wikström I., Strand A., Lindell M., Wilander E. Self-sampling of the vaginal fluid at home combined with high-risk HPV testing. Br J Cancer. 2009 Sep 1; 101 (5): 871-4.

24. ACOG Practice Bulletin Number 131: Screening for cervical cancer. Obstet Gynecol. 2012 Nov; 120 (5): 1222-38.

25. Hansena B., Susanne K., Lisen A., Kirsten E. Jensen B., Nygarda M. Human papillomavirus (HPV) vaccination and subsequent sexual behaviour: Evidence from a large survey of Nordic/Vaccine, 2014 3 September; 32 (39): 4945-53.

26. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. Состояние онкологической помощи населению россии в 2010 году / под. ред. М.: ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011; 188.

27. Махсон А. Н., Сдвижков А. М., Евтягин В. В. и др. Скрининг для выявления рака шейки матки в Москве // Протокол заседания московского общества онкологов (29 марта 2012 г.). http://www.oncology.ru.

Статья представлена А. М. Савичевой, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург

HUMAN PAPILLOMAVIRUS: SCREENING AND VACCINATION

Roik E. E., Baranov A. N., Usynin M. V.

■ Summary: Every year, 500 000 women worldwide are diagnosed with cervical cancer. Currently, there is no doubt that certain types of human papillomavirus (HPV) do act as causative agents of cervical cancer. Nowadays there are more than 150 different types of HPV are known. Certain types of viruses by affecting the epithelium of humans and animals lead to appearance of warts or papillomas, others lead to malignancy of squamous epithelium. The most common HPV types are 16 and 18, cause cervical cancer. Vaccination and screening are the most effective tools for preventing cervical cancer. Preventive vaccines are currently registered and actively used in many countries around the world.

■ Key words: cervical cancer; human papillomavirus (HPV); vaccination; vaccine.

Referenses

1. Rogovskaya S. I., Miheeva I. V., Shipulina O. Y., Minkina G. N., Podzolkova N. M., Radzinskij V. E., Shipulin G. A. Raspros-tranennost' papillomavirusnoj infekcii v Rossii. [HPV prevalence in Russia] Epidemiologiya i vakcinoprofilaktika. 2012; 1: 25-33 (in Russian).

2. Cutts F. T., Franceschi S., Goldie S., Castellsague X., de Sanjose S., Garnett G., Edmunds W. J., Claeys P., Goldenthal K. L., Harper D. M., Markowitz L. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review. Bull World Health Org. 2007; 85: 719-26.

3. De Villiers E. M., Fauquet C., Broker T. R., Bernard H. U., zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004; 324: 17-27.

4. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci (Lond). 2006; 110 (5): 525-41.

5. Dunne E. F., Unger E. R., Sternberg M., McQuillan G., Swan D. C., Patel S. S., Markwitz L. E. Prevalence of HPV infection among females in the United States. JAMA. 2007; 297: 813-9.

6. Ferlay J., Shin H. R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D. M. Globocan 2008 v 1.2, Cancer Incidence and Mor-

tality Worldwide: IARK CancerBase No 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency of Research on Cancer; 2010. [Available at: http://globocan.iarc.fr].

7. Grabowska A. K., Riemer A. B. The Invisible Enemy-how human papillomaviruses avoid recognition and clearance by the host immune system. Open Virol J. 2012; 6: 249-56.

8. Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer. 2002; 2 (5): 342-50.

9. Hausen H. Papillomaviruses in human cancer. Appl Pathol. 1987; 5 (1): 19-24.

10. Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers — a brief historical account. Virology. 2009; 384: 260265.

11. National Cancer Registry Project (NCRP) Biennial Report. 2007. New Delhi: Indian Council of Medical Research.

12. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F. X., Naud P., Salmeron J., Wheeler C. M., Chow S. N., Apter D. L., Kitchener H. C., Castellsague X., de Carvalho N. S., Skinner S. R., Harper D. M., Hedrick J. A., Jaisamrarn U., Limson G. A., Dionne M., Quint W., Spiessens B., Peeters P., Struyf F., Wieting S. L., Lehtin-en M. O., Dubin G. HPV PATRICIA study group. 2007. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III doubleblind, randomised controlled trial. Lancet. 2007; 369 (9580): 2160-2170 Erratum in: Lancet. 2007; 370 (9596): 1414.