CC BY
148
я
ПАНКРЕАТИТ, РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ОЖИРЕНИЕ: ГИПОТЕЗЫ И ФАКТЫ
И. Н. Григорьева1, О. В. Ефимова2, Суворова Т. С. 3, Тов Н. Л. 3
'НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН; 2МУЗ Городская клиническая больница № 7;
3 Новосибирский государственный медицинский университет; Новосибирск, Россия
PANCREATITIS, PANCREATIC CANCER AND OBESITY: HYPOTHESIS AND FACTS
1I. N. Grigor'eva, 2O. V. Efimova, 3T. C. Suvorova, 3N. L. Tov
'FSBE «Institute of Interna! Medicine and Preventive Medicine» SB RAMS, 2City Clinical Hospital N7,3Medical State University, Novosibirsk, Russia
Григорьева Ирина Григорьева Ирина Николаевна — д. м. н, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии
Николаевна ФГБУ«НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, руководитель группы биохимических исследований в га-
Grigor'eva Irina N. строэнтерологии.
E-mail: Ефимова Ольга Васильевна — врач-гастроэнтеролог МУЗ ГКБ №', заочный аспирант ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН.
[email protected] Суворова Татьяна Степановна — к. м. н, доцент кафедры внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО НГМУ
Минздрава России.
Тов Никита Львович — д. м. н, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России, зам. главного врача Государственной Новосибирской Областной клинической больницы по научной части.
Grigorieva Irina Nikolaevna — PhD, Professor, Senior researcher of gastroenterology laboratory of FSBI «Institute of Internal Medicine and Preventive Medicine» SB RAMS, Head of group of biochemistry researcher in gastroenterology, gastroenterologist of high qualification, clinical pharmacologist.
Efimova Olga Vassilievna — Gastroenterologist of Municipal Clinical Hospital № 7, post-graduate student FSBI «Institute of Internal Medicine and Preventive Medicine» SB RAMS.
Suvorova Tatiana Stanislavovna — MD, assistant professor of internal medicine cathedra of Novosibirsk State Medical University of Russian Ministry of Health.
Tov Nikita Lvovich — PhD, Professor, Head of the Internal Medicine Cathedra of Novosibirsk State Medical University of Russian Ministry of Health, Deputy Chief of the Novosibirsk State Regional Hospital on the Scientific Department.
Резюме
Цель обзора. Проанализировать основные данные о роли ожирения в патогенезе заболеваний поджелудочной железы и о современных механизмах этой ассоциации.
Последние данные литературы. В странах Европейского Союза и в России частота заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) растет, например, рак ПЖ (РПЖ) занимает 10 место среди онкологических болезней. Ожирение является фактором риска развития не только тяжелых форм острого панкреатита, но и РПЖ, причем независимо от наличия сахарного диабета. В мета-анализе риск РПЖ у лиц с ожирением повышается на 47%, при этом лица с центральным ожирением имеют больший риск развития РПЖ по сравнению с лицами с периферическим типом ожирения (относительный риск=1.45, 95% ДИ: 1.02 - 2.07), однако в Японии связь между ожирением и РПЖ иная, чем в других странах, иногда даже обратная. Связь между ожирением и РПЖ
объясняют снижением чувствительности к инсулину и гиперинсулинемией: доказана прямая зависимость между уровнем циркулирующего С-пептида и РПЖ, низкие уровни адипонектина и лептина в сыворотке крови увеличивают риск РПЖ. Существуют также генетические факторы риска РПЖ: обнаружены статистически значимые взаимодействия IVS1-27777C> и IVS1-23525A> T генотипов гена FTO с ожирением и с риском РПЖ: при генотипе АА у лиц с ИМТ <25 кг/м2 наблюдалось снижение риска РПЖ на 22% — 28% (p < 0,0001), а ИМТ > 25 кг/м2 был связан с 54% — 60% увеличением риска РПЖ (p < 0,0015). Показана роль факторов стиля жизни (курение, потребление насыщенных жиров и т. д.) в повышении риска РПЖ.
Ключевые слова. Рак поджелудочной железы, ожирение, образ жизни, эндокринные расстройства, генетическая предрасположенность.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2014; 109 (9):4-10
Summary
The purpose of the review. Analyze the basic data on the role of obesity in the pathogenesis of pancreatic cancer (PC) and the modern mechanisms of this association.
Recent literature data. In the European Union and in Russia incidence of pancreatic diseases increases, such pancreatic cancer (PC) ranks 10th among cancer diseases. Obesity is a risk factor for not only of severe acute pancreatitis, but also PC at that independently of diabetes. In a meta-analysis the PC risk in obese increased by 47%, while the person with a central obesity have a higher PC risk compared to those with a peripheral type of obesity (odds ratio=1,45, 95% CI: 1,02 - 2,07), but association between BMI and PC risk in this Japanese population may be different from that in Western populations, sometimes inversely. The link between obesity and PC is explained by insulin resistance and hyperinsulin-emia: was proved a direct correlation between the level of circulating C-peptide and PC, low levels of serum adiponektin and leptin increase the PC risk. There are also genetic risk factors for PC: a statistically significant interaction between IVS1-27777C> and IVS1-23525A>T genotypes of the FTO gene with obesity and the PC risk: AA genotype in patients with BMI <25 kg/m2 reduced PC risk by 22%-28% (p < 0,0001), and with BMI > 25 kg/m2 was associated with 54%-60% increased PC risk (p < 0,0015). Lifestyle factors (smoking, consumption of saturated fats, etc.) increase the PC risk. Keywords. Pancreatic cancer, obesity, lifestyle, endocrine disruptors, genetic susceptibility. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2014; 109 (9):4-10
Рак поджелудочной железы (РПЖ) — злокачественное заболевание, развивающееся из эпителия железистой ткани или протоков ПЖ; более 80% опухолей поджелудочной железы (ПЖ) являются инвазив-ными аденокарциномами [1]. Обычно опухоль поражает головку ПЖ (50-60% случаев), тело (10%), хвост (5-8%). Также в 20 - 35% случаев наблюдается полное поражение ПЖ [2]. РПЖ занимает шестое место по распространенности среди онкологических заболеваний у взрослого населения, является четвертой по значимости причиной смерти от рака в США, где РПЖ имеет частоту 9 случаев на 100000 в год [1], однако в США в 2009 г. более 35000 человек умерли от этого заболевания [3]. Одной из основных причин плохого прогноза является резистентность клеток РПЖ к химиотерапии и лучевой терапии [4Ошибка! Источник ссылки не найден.].
РПЖ ежегодно поражает 44 000 американцев и около 250 000 лиц во всем мире [5]. РПЖ занимает 10 место среди онкологических болезней в странах Европейского Союза, на его долю приходится около 2,6% от всех злокачественных новообразований. Известие о том, что Лучано Паваротти, известный оперный певец, болен РПЖ, огорчила миллионы его поклонников во всем мире. Смертность от РПЖ наиболее высокая в США и наиболее низкая в Японии, причем последний факт остается загадкой. В России РПЖ среди причин смерти у мужчин находится на 5 месте после рака легкого, желудка, колоректально-го рака и рака предстательной железы и составляет 4,2% [6]. Средние показатели заболеваемости и смертности при РПЖ среди мужчин и женщин
составляют 7,3 - 8,7/100 тыс. и 4,5 - 5,7/100 тыс. населения в год соответственно. В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями доля РПЖ составила 3,1% у мужчин (12 ранговое место) и 2,7% у женщин (10 ранговое место) [7]. Заболеваемость прогрессивно увеличивается с возрастом до 55 случаев на 100 тыс. населения в год в возрастной группе старше 65 лет. Риск развития РПЖ повышается в 18 раз, если в семье есть случаи заболевания РПЖ у родственников первой линии [8], хотя практически у 95% пациентов с РПЖ не выявляется ни наследственной отягощенности по РПЖ, ни заболеваний, ассоциированных с повышенным риском РПЖ, т. е. РПЖ является «спорадическим», в отличие от семейных случаев РПЖ, которые составляют лишь 5% всех РПЖ [4].
РПЖ является весьма коварным злокачественным заболеванием с почти 100%-ной смертностью. Бессимптомное течение на ранних стадиях и отсутствие эффективных скрининговых тестов для РПЖ приводит к тому, что большинство пациентов на момент постановки диагноза уже имеют метастазы опухоли, а при наличии метастазов медиана продолжительности жизни при РПЖ составляет всего 4 - 6 месяцев [9]. Общеизвестными факторами риска РПЖ являются возраст [10], табакокурение, в том числе, пассивное курение [11], ожирение, некоторые семейные заболевания, например, хронический панкреатит [12], включая наследственный панкреатит [13], а также это заболевание ассоциировано с несколькими генетическими синдромами (наследственный неполипозный рак толстой кишки,
наследственный BRCA2-зависимый рак молочной железы и яичников и синдром Peutz — Jeghers) [14], сахарный диабет; также выявлены ассоциации РПЖ с группой крови ABO, вирусом гепатита В, СПИДа,
H. pylori [5]. Учитывая эти обстоятельства, необходимо детальное изучение роли «простых» факторов риска хронических неинфекционных заболеваний в генезе РПЖ, в частности, ожирения, что может быть использовано клиницистами для выявления тех лиц, которые потенциально подвержены высокому риску РПЖ.
В XXI веке избыточный вес отмечают у 1,1 млрд жителей планеты и 312 миллионов из них страдают ожирением [15]. Ожирение зачастую сочетается с гиперлипидемией, что, помимо развития атеросклероза, также способствует жировой инфильтрации ПЖ и развитию панкреатита [16]. Например, злоупотребление жирной пищей приводит к избыточной продукции холецистокинина и ферментов ПЖ, к сгущению панкреатического сока, нарушению оттока секрета, кроме того, гиперхолестеринемия способствует перенасыщению желчи холестерином и образованию мелких камней в билиарном тракте, что также увеличивает риск развития хронического панкреатита [16]. Однако диета с высокой глике-мической нагрузкой также связана с повышенным риском небилиарнозависимого острого панкреатита (ОП): гипертриглицеридемия является причиной
I,4 - 5% ОП: доказано, что гидролиз чрезмерно обогащенных триглицеридами липопротеинов приводит к высокой концентрации свободных жирных кислот, которые повреждают сосудистый эндотелий и ацинарные клетки ПЖ, что обеспечивает «замкнутый круг» ишемии и закисления внутренней среды ПЖ [17]. По другим данным, причиной ОП может быть дисбеталипопротеинемия, характеризующаяся накоплением ремнантов хиломикронов и липопро-теинов очень низкой плотности (ЛОНП) из-за повреждения ЛОНП-рецепторов на фоне дефицита аполипопротеина Е [18, 19].
В мета-анализе, проведенном с включением 607 пациентов, обследованных с 1965 по 2002 гг., была подтверждена негативная роль ожирения в развитии осложнений панкреатита, как системных (OR 2.0, 95% ДИ 1.1 - 4.6), так и местных (OR 4.3, 95% ДИ 2.4 - 7.9), но смертность практически не различалась между больными панкреатитом с избыточным и нормальным весом (OR 1.3, 95% ДИ 0.5 - 3.6) [20]. Позже было доказано, что больные ОП с ожирением достоверно более полиморбидны и имеют более интенсивный системный воспалительный ответ [21].
В Руководстве Азиатско-Тихоокеанского региона по классификации ожирения с учетом скоринговой системы APACHE-O и его роли в прогнозе исходов ОП (2013) доказано, что индекс массы тела (ИМТ) > 23 кг/м2 является важным предиктором тяжелого течения заболевания и летального исхода у пациентов с ОП [22]. У больных билиарнозависимым ОП ожирение также является фактором риска развития тяжелых форм ОП, причем этот эффект является «дозозависимым»: у больных ОП с I степенью ожирения (ИМТ 30 - 34,9 кг/м2) отношение шансов «утяжеления» ОП по сравнению с больными с нормальным весом составляет 3.47, 95% ДИ: 1.15 - 10.43), а у больных ОП с II - III степенью ожирения (ИМТ
35 - 49,9 кг/м2) этот показатель возрастает до 7.33, (95% ДИ: 1.62 - 33.24) [23].
При ОП и ХП ведущим симптомом является абдоминальная боль [24], также часто отмечают диспепсию [2]. Наиболее частыми симптомами РПЖ являются боли и вздутие в животе, отрыжка, изжога, нарушения стула, симптомы обструкции желчных путей (желтуха, обесцвеченный стул и зуд), а также общие симптомы (утомляемость, инсомния и потеря веса) [4]. Однако, за исключением желтухи, специфичность этих симптомов для РПЖ остается проблематичной. В таблице 1 представлена стратификация пациентов с высоким риском развития спорадического РПЖ с учетом факторов риска этой патологии, в которой все же учтены малоспецифичные для РПЖ гастроинтестинальные симптомы.
Таким образом, доказано, что образ жизни человека может существенно влиять на риск развития РПЖ. В частности, прием НПВС в течение 2 лет до выявления РПЖ был связан со значительным снижением риска РПЖ (OR= 0,75, 95% ДИ: 0,62 - 0,97) [25].
Ожирение и высокий ИМТ в настоящее время рассматриваются как факторы риска развития РПЖ [26]. Данные, опубликованные в течение последних 25 лет, подтверждают, что ожирение является причиной около 20% случаев смерти от рака у женщин, в то время как этот показатель составляет примерно 14% у мужчин [27]. ^деге и соавт. (2009) на основании своих исследований цифру смертности от рака при наличии ожирения увеличили до 24% [28]. Снижение выживаемости от рака у лиц с ожирением может быть связано с негативным воздействия ожирения на прогрессирование злокачественного роста.
В большинстве эпидемиологических исследований обнаружено, что высокий ИМТ связан с повышенным риском РПЖ независимо от наличия сахарного диабета [29, 30, 31, 32]. Результаты мета-анализа, проведенного Larsson с соавт. (2007) на основе 21 независимого проспективного исследования, подтверждают положительную связь между ИМТ и риском РПЖ у мужчин и женщин: увеличение ИМТ на 5 кг/м2 повышает риск РПЖ на 16% у мужчин, на 10% у женщин, и на 12% у обоих полов вместе [29]. Согласно результатам объединенного анализа 7 когортных исследований риск РПЖ при увеличении ИМТ на 5 кг/м2 составил 1,06 для мужчин и 1,12 для женщин [30]. В объединенном анализе 14 когортных исследований также получена связь между ожирением и риском РПЖ: так у лиц с ожирением риск РПЖ повышается на 47% [31].
В мета-анализе [32], включавшем 14 исследований (6 исследований «случай-контроль» и 8 когортных исследований) европейских или североамериканских лиц обнаружено, что риск РПЖ был достоверно (но не выраженно) ассоциирован с ИМТ (относительный риск увеличивался на 1,02 на единицу увеличения ИМТ (95% ДИ: 1,01 - 1,03). Тем не менее, относительные риски увеличились с 1,02 до 1,03 с поправкой на курение (р=0,04). Кроме того, поправка на наличие сахарного диабета незначительно изменяет риск и при этом не было разницы в риске между мужчинами (1,03) и женщинами (1,02). Тем не менее, тучные люди (с ИМТ > 30 кг/м2) имели более высокий относительный риск (ор = 1,19)
Группа риска
Фактор риска
Ожирение (ИМТ>30). Курение в настоящем.
Курение в прошлом или в настоящем с полиморфизмом Arg188His (в XRCC2) или с комбинацией полиморфизмов Asp312 (экзон 10) и Lys751Gln в гене XPD. Сахарный диабет II типа в анамнезе (< 3 лет). Острый или хронический панкреатит в анамнезе >1 года. Хронический панкреатит.
Наличие симптомов, позволяющих заподозрить РПЖ (боли и вздутие в животе, отрыжка, изжога, изменение характера стула, симптомы обструкции желчных путей — желтуха, обесцвеченный стул и зуд, а также утомляемость, инсомния и потеря веса) >3 лет.
Подтвержденная при ЭУС умеренная или тяжелая степень хронического панкреатита (по Кембриджским критериям).
Высокий риск (OR > 2)
Средний риск (OR > 1,5 но <2)
Группа крови IV (АВ) или III (В). Избыточный вес (25 < ИМТ <30).
Потребление насыщенных жиров более 25 г/сут (только для мужчин). Раса: афроамериканцы.
Группа крови.
Желчные камни в анамнезе.
В детстве подвергался воздействию табачного дыма в окружающей среде («жизнь среди курильщиков»).
Низкий риск (OR < 1,5)
Бывший курильщик, бросивший курить более 15 лет назад, независимо от количества пачко/лет.
Алкоголь (независимо от типа и продолжительности). Безалкогольные напитки: чай, кофе, соки. Красное мясо.
Уровень образования или доходов.
Никаких существенных рисков.
Возраст менархе > 15 лет. > 4 беременностей.
Аллергия (крапивница, сезонная аллергия, и аллергия на любых животных).
Снижение риска РПЖ
Возможные факторы риска (указанные в единичных исследования и требующие дальнейшего подтверждения)
Таблица 1.
Факторы риска, на которых основана стратификация пациентов с высоким риском развития спорадического РПЖ [4].
Больные с приступом острого панкреатита в присутствии предсуществующей мутации Кгав ет2с.
Семейное положение (овдовевшие или никогда не состоявшие в браке против замужних/женатых).
развития РПЖ по сравнению с лицами с нормальным весом (ИМТ < 25 кг/м2). Сходные результаты были получены в исследованиях Patel A. V. (2005) [33] и Anderson L. N. (2009) [34]. Мужчины и женщины с центральным ожирением имеют больший риск развития РПЖ по сравнению с лицами с периферическим типом ожирения (относительный риск=1,45, 95% ДИ: 1.02 - 2.07) [35], что было подтверждено и в работе Arslan A. A. (2010) [36].
Тем не менее, несколько исследований не подтвердили значимую роль ИМТ при РПЖ или обнаружили, что роль ИМТ варьирует в зависимости от других факторов риска: курения или пола. Так, например, в исследовании, проведенном в Японии, было доказано, что ИМТ обратно пропорционально связан с риском РПЖ [37], а в исследовании Lin Y. с соавт. (2007) — влияние ожирения на риск развития РПЖ зависит от возраста и пола [38].
Механизм повышенного риска РПЖ при ожирении плохо изучен. Самая популярная гипотеза, объясняющая связь между ожирением и раком — снижение чувствительности к инсулину и гипе-ринсулинемия [26]. Повышенные уровни инсулина сыворотки способствуют быстрому росту и увеличению агрессивности РПЖ [39]. Несколько эпидемиологических когортных исследованиях показали прямую зависимость между уровнем циркулирующего С-пептида и РПЖ [35, 40].
В настоящее время жировая ткань рассматривается как эндо- и паракринный орган, который способен влиять на другие органы и системы, в ней продуцируется ряд биологически активных
молекул-адипокинов, которые играют большую роль в регуляции чувствительности к инсулину, углеводного, липидного обмена, иммунного ответа и ангиогенеза [26]. При ожирении происходит не только пролиферация и гипертрофия адипоци-тов, но и их инфильтрация макрофагами с последующим развитием воспалительных реакций, вследствие чего изменяется метаболическая активность жировой ткани, а также нарушается баланс адипо-кинов: повышается выработка провоспалительных адипокинов и угнетается выработка противовоспалительных [41].
Адипонектин — белок, синтезируемый жировой тканью, относится к противовоспалительным цито-кинам, при нормальных физиологических условиях циркулирует в плазме крови в высоких концентрациях. Адипонектин выполняет ряд протективных функций: противовоспалительную, противодиабе-тическую, ангио- и кардиопротективную. Уровень адипонектина в плазме отрицательно коррелирует с ИМТ, уровнем глюкозы натощак, инсулина, три-глицеридов, лептина, ФНО-альфа [42]. В ряде исследований показана связь гипоадипонектинемиии с риском рака толстой кишки, молочной железы и с РПЖ [43, 44]. Повышение уровней адипонектина снижает риск РПЖ, в то время как низкие уровни увеличивает риск РПЖ [44]. Хотя молекулярный механизм действия адипонектина против развития опухолей не ясен, его потенциальная роль в развитии рака может быть объяснена несколькими механизмами: адипонектин повышает чувствительность к инсулину и уменьшает резистентность к инсулину
путем фосфорилирования тирозина инсулиновых рецепторов в мышечной ткани, что приводит к снижению регуляции инсулин/IGF-l сигнализации. Адипонектин является противовоспалительным ци-токином, он подавляет экспрессию воспалительных цитокинов, таких как ФНО-а и ИЛ-6; адипонектин влияет на развитие рака непосредственно через активацию AMPK (АМФ-зависимой протеинки-назы) — участвует в регуляции энергетического баланса и делении клеток, в ингибировании анги-огенеза путем активации PPAR-y и запуска каскада каспаз [45].
Лептин, один из первых идентифицированных и наиболее изученных адипокинов, является многофункциональным гормоном, секретируемый преимущественно адипоцитами белой жировой ткани, участвует в регуляции энергетического обмена и массы тела, влияет на процессы ангиогенеза, термогенеза, фиброгенеза, на иммунные реакции. Рецепторы лептина (Ob-R) принадлежат к I классу суперсемейства цитокиновых рецепторов. Связывание лептина с длинным цитоплазматическим доменом ObRb приводит к активации Jak (киназы Януса) и белков-активаторов транскрипции STAT (signal transducers and activators of transcription) [46].
Лептин обладает антиапоптозной и проангио-генной активностью опосредованной активацией фактора роста эндотелия сосудов — мощного стимулятора образования новых сосудов и возможно играет роль в развитии РПЖ [45]. Патологическое ожирение является хроническим системным воспалительным процессом. К местным воспалительным реакциям относится инфильтрация макрофагами, к системным воспалительным реакциям- увеличение производства ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1, СРБ, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), фибриногена [26]. Снижение массы тела приводит к снижению уровней маркеров воспаления, в то время как увеличение веса приводит к увеличению этих маркеров, что свидетельствует о том, что контроль массы тела может уменьшить хроническое воспаление, и таким образом снизить риск развития РПЖ [47]. РПЖ характеризуется снижением концентрации лептина в сыворотке крови [48].
При ожирении повышается уровень ряда ма-триксных металлопротеиназ, которые являются ключевыми медиаторами инвазии раковых клеток и метастазирования и коррелируют с высоким риском рака, включая РПЖ [45, 49].
Несмотря на то, что в большинстве случаев РПЖ имеет спорадический характер, около 5 - 10% больных РПЖ сообщают о семейной истории заболевания [50]. Генетические факторы, которые могут предрасполагать к развитию РПЖ при ожирении, еще не были идентифицированы. Одним
Список литературы
1. Shi, C. Familial pancreatic cancer / C. Shi, R. H. Hruban,
A. P. Klein // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2009. —
Vol. 133. — P. 365 - 374.
2. Григорьева И. Н. Острый и хронический панкреатит.
Изд. «Наука», Новосибирск. 2010. 101 с.
3. American Cancer Society. Cancer figures and facts, 2008.
Atlanta: American Cancer Society; 2008.
из наиболее изученных генов, ассоциированных с накоплением избыточного веса, является ген FTO (fat mass and obesity associated), который картирован в 16 хромосоме (16q12.2) и кодирует один из регуляторов липолиза, участвует в контроле диффе-ренцировки адипоцитов, энергетического гоме-остаза, лептин-независимом контроле аппетита. Аллель А гена FTO ассоциирован со сниженным липолизом, с нарушением контроля аппетита, отсутствием чувства насыщения после адекватного приема пищи. Фенотипическое проявление А — аллеля — избыточный вес/ожирение. Однонукле-отидный полиморфизм Т/А (rs9939609) гена FTO ассоциирован с предрасположенностью к диабету 2 типа [51]. В исследовании Tang H. и соавт. (2011) обнаружены статистически значимые взаимодействия IVS1-27777C> и IVS1-23525A> T генотипов FTO с ожирением и с риском РПЖ: при генотипе АА гена FTO у лиц с ИМТ < 25 кг/м2 наблюдалось снижение риска РПЖ на 22% -28% (p < 0,0001), а ИМТ > 25 кг/м2 был связан с 54% — 60% увеличением риска РПЖ (p < 0,0015) [52]. Существуют также немоди-фицируемые или генетические факторы риска РПЖ: мутации в генах BRCA2, FAMMM и CDKN2A/p16, KRAS, микроRNA [53].
Существует необходимость определить «индикаторы», которые могут предупредить лечащего врача о возможности злокачественных новообразований ПЖ. В подозрительных случаях больным выполняют компьютерную томографию или эндоскопическую ультрасонографию с тонкоигольной биопсией, в отдельных случаях рекомендуется проведение эндоскопической ретроградной холангиопанкреа-тографии.
Выявление факторов риска развития спорадического РПЖ может помочь уменьшить заболеваемость и смертность от этой весьма опасной болезни, которая имеет несколько известных потенциально модифицируемых факторов риска, включая ожирение, табакокурение, характер питания. Пути и механизмы связи риска развития РПЖ при ожирении плохо изучены и, вероятно, включают эффекты жировой ткани на развитие инсулинорезистент-ности, нарушение баланса адипокинов, цитокинов и хемокинов и дополняются воздействием мутагенов и канцерогенов, содержащихся в табачном дыме и в продуктах питания. В последние годы стали появляться обнадеживающие сведения об обнаружении супрессоров РПЖ, в частности, бифункциональной siRNA в комбинации с TGF-ß1 [54], катехина зеленого чая (-) — эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) [55] и др., использование которых позволит значительно улучшить прогноз при этом заболевании.
4. Chakraborty, S. Current status of molecular markers for early detection of sporadic pancreatic cancer / S. Chakraborty, M. J. Baine, A. R. Sasson, S. K. Batra // Biochim Biophys Acta. — 2011. — Vol. 1815, No. 1. — P. 44 - 64.
5. Yeo, T. P. Demographics and epidemiology of pancreatic cancer / T. P. Yeo, A. B. Lowenfels // Cancer J. — 2012. — Vol. 18, No. 6. — P. 477 - 484.
6. Костюкевич, О. И. Ранняя диагностика злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта / О. И. Костюкевич, Ю. Я. Карагодина // РМЖ. — 2011. — т. 319. — С. 1213 - 1218.
7. Аксель, Е. М. IV Российская онкологическая конференция. статистика рака поджелудочной железы. Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Бло-хина РАМН, Москва / Е. М. Аксель, Т. И. Ушакова // http://www.rosoncoweb.ru/library/congress/ru/04/08.php
8. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / S. Cascinu, M. Falconi, V. Valentini, S. Jelic; ESMO Guidelines Working Group // Ann. Oncol. — Vol. 21, Suppl. 5. — P. v55-v58.
9. Jemal, A. Cancer statistics, 2009 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward // Cancer J. Clin. — 2009. — Vol. 59. — P. 225 - 249.
10. Григорьева, И. Н. Хронический ненаследственный панкреатит у пожилых / И. Н. Григорьева, Т. И. Романова, Т. М. Никитенко, А. Ю. Ямлиханова, В. Н. Максимов // Бюллетень СО РАМН. — 2009. — № 3. — С. 86 - 90.
11. Григорьева, И. Н. Табакокурение как фактор риска развития панкреатита / и. Н. Григорьева, Т. И. Романова // Клин. персп. гастр, гепат. — 2009. — № 1. — С. 30 - 34.
12. Григорьева, И. Н. Молекулярно-генетические особенности хронических панкреатитов и рака поджелудочной железы / И. Н. Григорьева, Т. М. Никитенко // Клин.-эпид. и этно-экол. пробл. забол. орг. пищевар. — Мат. 6 Вост.-Сиб. Гастроэнт. конф. с междунар. Участием. — Красноярск, 2006. — С. 219 - 225.
13. Григорьева И. Н. Наследственные панкреатиты // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатоло-гии. — 2007. — № 6. — С. 27 - 30.
14. Raimondi, S. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview // S. Raimondi, P. Maisonneuve, A. Lowenfels // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 6. — P. 699 - 708.
15. Hossain, P. Obesity and diabetes in the developing world — a growing challenge / P. Hossain, B. Kawar, M. El Nahas // New England Journal of Medicine. — 2007. — Vol. 356, No. 3. — P. 213 - 215.
16. Григорьева, И. Н. Проблема ожирения при остром и хроническом панкреатите в сочетании с желчнокаменной болезнью / И. Н. Григорьева, Е. В. Логвиненко, А. Ю. Ямлиханова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 7. — С. 64 - 67
17. Григорьева И. Н. Гипертриглицеридемия и поджелудочная железа // Дневник Казанской медицинской школы. — 2013. — вып. 1. — С. 11 - 15.
18. Marais A. D., Solomon G. A., Blom D. J. Dysbetalipoprotei naemia: A mixed hyperlipidaemia of remnant lipoproteins due to mutations in apolipoprotein E / A. D. Marais, G. A. Solomon, D. J. Blom // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. — 2014. — Vol. 51, No. 1. — P. 46 - 62.
19. Григорьева, И. Н. Генетические аспекты заболеваний органов пищеварения. Часть I / И. Н. Григорьева, Т. М. Никитенко, А. В. Тихонов, и др. // Терапевтический архив. — 2010. — № 2. — С. 62 - 66.
20. Martínez, J. Is obesity a risk factor in acute pancreatitis? A meta-analysis / J. Martínez, J. Sánchez-Payá, J. M. Pal-azón, et al. // Pancreatology. — 2004. — Vol. 4, No. 1. — P. 42 - 48.
21. Sempere, L. Obesity and fat distribution imply a greater systemic inflammatory response and a worse prognosis in acute pancreatitis / L. Sempere, J. Martinez, E. de Madaria, et al. // Pancreatology. — 2008. — Vol. 8, No. 3. — P. 257 - 264.
22. Thandassery, R. B. Implementation of the Asia-Pacific Guidelines of Obesity Classification on the APACHE-O
Scoring System and Its Role in the Prediction of Outcomes of Acute Pancreatitis: A Study from India / R. B. Thandas-sery, S. Appasani, T. D. Yadav, et al. // Dig Dis Sci. — 2013 Dec 28. [Epub ahead of print].
23. De Waele, B. Impact ofbody overweight and class I, II and III obesity on the outcome of acute biliary pancreatitis /
B. De Waele, B. Vanmierlo, Y. Van Nieuwenhove, G. Del-vaux // Pancreas. — 2006. — Vol. 32, No. 4. — P. 343 - 345.
24. Григорьева, И. Н. Возможности этиологической и симптоматической терапии болевого синдрома при хроническом панкреатите / И. Н. Григорьева, Т. И. Романова // Клин. персп. гастроэнт., гепато-логии. — 2008. — № 1. — С. 23 - 28.
25. Bradley, M. C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and pancreatic cancer risk: a nested case-control study / M. C. Bradley, C. M. Hughes, M. M. Cantwell, et al. // Br. 1. Cancer. — 2010. — Vol. 102. — P. 1415 - 1421.
26. Pergola, G. Obesity as a Major Risk Factor for Cancer / G. Pergola, F. J. Silvestris // Obes. — 2013. — Vol. 2013. — P. 291546.
27. Calle, E. E. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U. S. adults / E. E. Calle,
C. Rodriguez, K. Walker-Thurmond, M. J. Thun // The New England Journal of Medicine. — 2003. — Vol. 348, No. 17. — P. 1625 - 1638.
28. Jaggers, J. R. Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men / J. R. Jaggers, X. Sui, S. P. Hooker, et al. // European Journal of Cancer. — 2009. — Vol. 45, No. 10. — P. 1831 - 1838.
29. Larsson, S. C. Body mass index and pancreatic cancer risk: A meta-analysis of prospective studies / S. C. Larsson, N. Orsini, A. Wolk // Int. J. Cancer. — 2007. — Vol. 120, No. 9. — P. 1993 - 1998.
30. Jiao, L. Body mass index, effect modifiers, and risk of pancreatic cancer: a pooled study of seven prospective cohorts / L. Jiao, A. Berrington de Gonzalez, R. Z. Stolzenberg-Solomon // Cancer Causes Control. — 2010. — Vol. 21, No. 8. — P. 1305 - 1314.
31. Genkinger, J. M. A pooled analysis of 14 cohort studies of anthropometric factors and pancreatic cancer risk / J. M. Genkinger, D. Spiegelman, S. A. Smith-Warner // Int. J. Cancer. — 2011. — Vol. 129, No. 7. — P. 1708 - 1717.
32. Berrington, de G. A. A meta-analysis of obesity and the risk of pancreatic cancer / G. A. Berrington de, S. Sweetland, E. Spencer // Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 89. — P. 519 - 523.
33. Patel, A. V. Obesity, recreational physical activity, and risk of pancreatic cancer in a large U. S. Cohort / A. V. Patel, C. Rodriguez, L. Bernstein, еt al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. — Vol. 14. — P. 459 - 466.
34. Anderson, L. N. Lifestyle, dietary, and medical history factors associated with pancreatic cancer risk. Ontario, Canada / L. N. Anderson, M. Cotterchio, S. Gallinger // Cancer Causes Control. — 2009. — Vol. 20, No. 6. — P. 825 - 834.
35. Becker, S. Obesity related hyperinsulinaemia and hyper-glycaemia and cancer development / S. Becker, L. Dossus, R. Kaaks // Arch. Physiol. Biochem. — 2009. — Vol. 115, No. 2. — P. 86 - 96.
36. Arslan, A. A. Anthropometry, physical activity, and the risk of pancreatic cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition / A. A. Arslan, K. J. Helzlsouer, C. Kooperberg, et al. // JAMA Internal Medicine. — 2010. — Vol. 170, No. 9. — P. 791 - 802.
37. Luo, J. Body mass index, physical activity and the risk of pancreatic cancer in relation to smoking status and history of diabetes: a large-scale population-based cohort study in Japan — the JPHC study / J. Luo, M. Iwasaki, M. In-oue, еt al. // Cancer Causes Control. — 2007. — Vol. 18, No. 6. — P. 603 - 612.
38. Lin, Y. Obesity, physical activity and the risk of pancreatic cancer in a large Japanese cohort / Y. Lin, S. Kikuchi, A. Tamakoshi, et al. // Int. J. Cancer. — 2007. — Vol. 120, No. 12. — P. 2665 - 2671.
39. Tsugane, S. Insulin resistance and cancer: epidemiological evidence / S. Tsugane, M. Inoue // Cancer Science. — 2010. — Vol. 101, No. 5. — P. 1073 - 1079.
40. Imayama, I. Effects of a caloric restriction weight loss diet and exercise on inflammatory biomarkers in overweight/ obese postmenopausal women: a randomized controlled trial / I. Imayama, C. M. Ulrich, C. M. Alfano, et al. // Cancer Research. — 2012. — Vol. 72, No. 9. — P. 2314 - 2326.
41. Ouchi, N. Adipokines in inflammation and metabolic disease / N. Ouchi, J. L. Parker, J. J. Lugus, K. Walsh // Nat. Rev. Immunol. — 2011. — Vol. 11, No. 2. — P. 85 - 97.
42. Krysiak, R. The role of adipokines in connective tissue diseases / R. Krysiak, G. Handzlik-Orlik, B. Okopien // Eur. J. Nutr. — 2012. — Vol. 51, No. 5. — P. 513 - 528.
43. Zhang, J. Plasma adiponectin: a possible link between fat metabolism and pancreatic cancer risk / J. Zhang, S. N. Hochwald // J. Natl. Cancer Inst. — 2013. — Vol. 105, No. 2. — P. 79 - 80.
44. Bao, Y. A prospective study of plasma adiponectin and pancreatic cancer risk in five US cohorts / Y. Bao, E. L. Giovan-nucci, P. Kraft // J. Natl. Cancer Inst. — 2013. — Vol. 105, No. 2. — P. 95 - 103.
45. Bao, B. The complexities of obesity, diabetes, and the development and progression of pancreatic cancer / B. Bao, Z. Wang, Y. Li, et al. // Biochim Biophys Acta. — 2011. — Vol. 1815, No. 2. — P. 135 - 146.
46. Myers, M. G. Defining Clinical Leptin Resistance — Challenges and Opportunities / M. G. Myers, S. B. Heymsfield // Cell Metab. — 2012. — Vol. 15, No. 2. — P. 150 - 156.
47. Fogarty, A. W. A prospective study of weight change and systemic inflammation over 9 y / A. W. Fogarty, C. Glancy,
S. Jones, еt al. // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol. 87. — P. 30 - 35.
48. Krechler, T. Leptin and adiponectin in pancreatic cancer: connection with diabetes mellitus / T. Krechler, M. Ze-man, M. Vecka, et al. // Neoplasma. — 2011. — Vol. 58, No. 1. — P. 58 - 64.
49. Григорьева И. Н. Матриксные металлопротеиназы и их роль в патогенезе панкреатитов // Consilium Medi-cum. — 2010. — № 1. — С. 21 - 24.
50. Efthimiou, E. Inherited predisposition to pancreatic cancer / E. Efthimiou, T. Crnogorac-Jurcevic, N. R. Lem-oine, T. A. Brentnall // Gut. — 2001. — Vol. 48. — P. 143 - 147.
51. Guo, J. Fat Mass and Obesity Associated Gene (FTO) Expression Is Regulated Negatively by the Transcription Factor Foxa2 / J. Guo, W. Ren, Y. Ding, еt а! // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, No. 12. — P. e51082.
52. Tang, H. Body Mass Index and Obesity- and Diabetes-Associated Genotypes and Risk for Pancreatic Cancer / H. Tang, X. Dong, М. Hassan, et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2011. — Vol. 20, No. 5. — P. 779 - 792.
53. Xue, Y. MicroRNAs as diagnostic markers for pancreatic ductal adenocarcinoma and its precursor, pancreatic intraepithelial neoplasm / Y. Xue, A. N. Abou Tayoun, K. M. Abo, et al. // Cancer Genet. — 2013. — Vol. 206, No. 6. — P. 217 - 221.
54. Ellermeier, J. Therapeutic efficacy of bifunctional siRNA combining TGF-ß1 silencing with RIG-I activation in pancreatic cancer / J. Ellermeier, J. Wei, P. Duewell, et al. // Cancer Res. — 2013. — Vol. 73, No. 6. — P. 1709 - 1720.
55. Marsh, J. L. Embelin suppresses pancreatic cancer growth by modulating tumor immune microenvironment / J. L. Marsh, C. P. Jackman, S. N. Tang, et al. // Front Biosci (Landmark Ed). — 2014. — Vol. 19. — P. 113 - 125.
