CC BY
30© Коллектив авторов, 2013 УДК 616-056.52-092:[612.6.05:577.21]-085
ОЖИРЕНИЕ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
М.А. Пальцев1, академик РАН и РАМН, профессор, И.М. Кветной2, доктор медицинских наук, профессор, А.Н. Ильницкий3, доктор медицинских наук, К.И. Прощаев3, 4, доктор медицинских наук, профессор, Т.В. Кветная5, доктор биологических наук, профессор, Г.Н. Совенко3, 4, кандидат медицинских наук, В.И. Бессарабов3, кандидат химических наук
Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт», Москва; 2НИИакушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, СЗО РАМН, Санкт-Петербург;
3НИМЦ «Геронтология», Москва; 4Белгородский государственный национальный исследовательский университет; 5Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Санкт-Петербург
E-mail: prashchayeu@yandex.ru
В статье представлен обзор современных данных об участии сигнальных молекул в патогенезе ожирения. Детально описывается функциональная морфология жировой ткани как мощного эндокринного и иммунного органа. Показано, что при ожирении происходит дисбаланс в продукции про- и противовоспалительных агентов, что делает жировую ткань средой поддержания хронического иммунного воспаления, которое патогенетически связано с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, а также сердечно-сосудистой и другой патологией. Определение уровней и динамики ряда сигнальных молекул у пациентов с ожирением и сочетанной соматической патологией поможет в оптимизации назначения специальной таргетной терапии при указанных полиморбидных состояниях. Рассматривается возможность разработки новых подходов для оптимизации таргетной терапии ожирения с позиций персонифицированной медицины.
Ключевые слова: ожирение, сигнальные молекулы, нейроиммуноэндокринология, персонализированная медицина
THE OBESITY: THE MOLECULAR MECHANISMS AND THE OPTIMIZATION OF TARGET THERAPY M.A. Paltsev1, I.M. Kvetnoy2, A.N. Ilnitski3, K.I. Prashchayeu34, T.V. Kvetnaia5, G.N. Sovenko34, V.I. Bessarabov3
1National Research Centre «Kurchatov Institute», Moscow, Russian Federation; 2The Research Institute of Obstetrics and Gynecology
named after D.O. Ott of the North-West Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, St. Petersburg, Russian Federation;
3Independent Non-rnmmercial Organization «Researching Medical Center «Gerontology», Moscow, Russian Federation; 4National
Researching University «Belgorod State University», Belgorod, Russian Federation; 5Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology of the North-West Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, St. Petersburg, Russian Federation
The article reviews modern data on the participation of signaling molecules in the pathogenesis of obesity. This review provides the detailed description of the functional morphology of adipose tissue as the major endocrine and immune organ. The imbalance in production of pro- and anti-inflammatory agents was shown to turn the adipose tissue into the medium maintaining chronic immune inflammation, pathogenetically connected with insulin resistance and metabolic syndrome, as well as cardiovascular and other disorders. Determination levels and monitoring dynamics of a number of signaling molecules levels in patients with obesity and concomitant somatic pathology can optimize the prescription of special targeted therapy for these conditions of polymorbidity. The possibility of delivery of new approaches to optimize the targeted therapy of obesity is considered from the point of view of the personalized medicine. Key words: obesity, signal molecules, neuroimmunoendocrinology, personalized medicine
Ожирение и ассоциированные с ним заболевания — артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, сахарный диабет (СД) типа 2 — являются актуальной медико-социальной проблемой современного общества. Ключевую роль в их патогенезе играют сигнальные молекулы, продуцируемые жировой тканью, которая является не только пассивным аккумулятором жирных кислот, но и мощным эндокринным и иммунным органом [1, 2].
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ ФУНКЦИЯХ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Согласно современным представлениям, жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, который продуцирует субстанции с локальным (аутокрин-ным) и системным (эндокринным) эффектами [44].
При этом она представляет собой потенциальный локус воспаления, в процессе которого проис-
ходит активация рецепторов ТЬЯ липополисахари-дами, увеличивается продукция провоспалительных цитокинов, что вносит вклад в развитие СД типа 2 и сердечно-сосудистой патологии [15]. Увеличение объема висцеральной жировой ткани приводит к системному высвобождению белка резистина и проате-рогенных, провоспалительных интерлейкинов (ИЛ).
Такое повышение уровня циркулирующих ци-токинов задействовано в патогенезе инсулинорези-стентности мышечной ткани [11]. Любопытно, что эти провоспалительные изменения зависят от преимущественной локализации жировой ткани.
Так, при изучении характера взаимоотношений между распределением жировой ткани (по данным магнитно-резонансной томографии) и функцией ми-кроциркуляторного русла (видеомикроскопически) выявлено, что провоспалительный статус ассоциирован с обеднением микроциркуляторного русла, причем это связано именно с висцеральным ожирением.
Изучалась роль подкожного жира в регуляции инсулинорезистентности и синтеза фактора некроза опухолей (ФНОа) висцеральной жировой тканью на примере мышей, подвергшихся подкожной липэкто-мии. После частичной субкутальной липэктомии у животных опытной группы увеличивался объем висцеральной жировой ткани, что сопровождалось повышением уровня плазменного инсулина и уменьшением содержания глюкозы после нагрузки глюкозой и инсулином по сравнению с показателем в контроле.
На фоне липосакции отмечались увеличение объема жировой части адипоцитов, повышенная продукции ФНОа в висцеральных жировых отложениях. При последующей трансплантации жировой ткани описанные изменения претерпевали обратное развитие. Таким образом, можно сделать вывод, что подкожные жировые отложения участвуют в регуляции системной чувствительности к инсулину, возможно, путем регуляции запасов жира и продукции ФНОа висцеральной жировой тканью. Нарушение баланса между подкожным и висцеральным жиром служит одним из факторов патогенеза инсулинорезистент-ности и метаболического синдрома.
Белая жировая ткань продуцирует ряд пептидов — биологически активных молекул, в том числе ади-покины, которые ответственны за контроль объема потребляемой пищи, энергетический баланс и массу тела (лептин), гомеостаз глюкозы (адипонектин, резистин, адипонутрин), метаболизм липидов (рети-нолсвязывающий протеин, протеин, транспортирующий этерифицированный холестерин), ангиогенез (сосудистый эндотелиальный фактор роста — УБОР), фибринолиз (ингибитор активатора плазминогена-1), про- и противовоспалительные эффекты (ФНОа, ИЛ6), сексуальное развитие и репродукцию (лептин).
Изменение объема белой жировой ткани (ожирение или липоатрофия) вызывает нарушения продукции указанных сигнальных молекул [33]. В настоящее
время достоверно известно, что белая жировая ткань играет центральную роль в формировании умеренно-выраженного воспаления при ожирении. Она является резервуаром аккумуляции калорий, которые находятся в адипоцитах в виде триглицеролов. При недостаточном питании последние мобилизуются из адипоцитов в виде свободных жирных кислот.
При ожирении на фоне увеличения объемов жировой ткани происходит рост количества кровеносных сосудов, фибробластов, особенно макрофагов. Кроме того, жировая ткань является центральным местом продукции провоспалительных цитокинов, причем они синтезируются не самими адипоцитами, а клетками воспаления, за исключением лептина и адипонектина. Адипоциты же способны продуцировать ингибитор активатора плазминогена-1, протеин, стимулирующий миграцию макрофагов (MSP), ИЛ6, 8, а также амилоид плазмы-1 и 2, гаптоглобин, фактор роста нервов, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов.
Другие сигнальные молекулы, синтезируемые адипоцитами, составляют не более 12% от продуцируемых другими клетками жировой ткани (ИЛ1р, 6, 8, 10, MSP-1, VEGF, трансформирующий фактор роста — TGF, ФНОа, фактор роста гепатоцитов — HGF, резистин, С-реактивный белок). Висцеральная жировая ткань продуцирует в основном резистин, VEGF, ИЛ6, 8, 10, в этом ее отличие от подкожной жировой ткани. Таким образом, на современном этапе развития науки жировая ткань расценивается как эндокринный орган, в котором синтезируются не только специфические нейроиммуноэндокринные факторы (такие, как лептин и адипонектин, свободные жирные кислоты), но и ряд эндо- и паракринных факторов [21].
Адипоциты способны продуцировать факторы, вносящие вклад в провоспалительный статус, характерный для ожирения. Были изучены секреция белков и экспрессия mRNA (мРНК) культивированными адипоцитами разного размера, которые были выделены при проведении пластической хирургии у 30 пациентов. Значения величины адипоцитов, которые были разделены на 4 фракции, колебались в пределах от 205+146 пл до 983+87 пл.
Выявлена четкая положительная корреляция между размерами адипоцитов и продукцией лептина, ИЛ6, 8, ФНОа, MSP, пептида, тормозящего моторику желудка (MIP), гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора (G-CSF), ИЛ1га и адипонектина. Наибольшая разность показателей выявлена при сопоставлении суммарной активности клеток «очень больших» и «малых» в отношении лептина, ИЛ6, MSP, G-CSF. При этом продукция противовоспалительных факторов — ИЛ1га и адипонектина — не зависела от фракции адипоцитов. С увеличением размеров клеток снижалась также продукция ИЛ10. Таким образом, размеры адипоцитов — важная детерминанта продукции адипокинов, которые наиболее активно
синтезируются в гипертрофированных клетках большого размера [40].
Накопление макрофагов в жировой ткани, общее происхождение макрофагов и адипоцитов, преимущественное наличие периферических мононуклеа-ров, апоптозных клеток является в совокупности клеточной основой воспаления при СД типа 2. Патогенетическое значение при этом имеют ФНОа, ИЛ6, лептин, моноцитарный хемоаттрактантный проте-ин-1, резистин, адипонектин [30].
Важный вклад преадипоцитов в развитие воспаления подтверждено степенью дифференциации их в культуре от 0 до 90%. Липополисахаридиндуциро-ванное воспаление и продукция провоспалительных цитокинов/хемокинов уменьшаются по мере повышения степени дифференциации. Липополисахари-диндуцированная экспрессия цитокинов предадипо-цитами ассоциирована с пониженной способностью к адипогенезу, уменьшением инсулинстимулирован-ного потребления глюкозы.
Доказана важная роль сфигнолипидов в формировании провоспалительного и протромбогенного статуса жировой ткани при ожирении, что играет немаловажную роль в последующем развитии сердечнососудистой патологии [39].
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ОЖИРЕНИЯ
Генетический фактор. Проблема генетической детерминации ожирения пока не нашла конструктивного решения, имеется много дискуссионных аспектов. Например, широко обсуждается вопрос о генетической предрасположенности к продукции ци-токинов адипоцитами [17].
Доказана роль генетического фактора в формировании ожирения уже в детском возрасте, а также у взрослых. Изучена взаимосвязь между -308 G/A, -238 G/A, -376 G/A, -163 G/A вариациями гена ФНОа с СД и ожирением. В проведенном исследовании у 263 женщин в возрасте от 60 до 90 лет определяли уровень липидов сыворотки крови, проводили глюкоз-ный оральный тест. Генотип ФНОа изучали с помощью полимеразной цепной реакции. При сравнении частоты аллелей полиморфизма ФНОа у здоровых и больных ожирением/СД типа 2 достоверных различий не выявлено. Скорее всего, полиморфизм промо-торной зоны гена ФНОа не имеет решающего значения в развитии ожирения и СД типа 2. Исследование проведено в популяции чилийских женщин, что позволяет говорить о национальных особенностях полученных данных.
Изменение метаболизма сигнальных молекул при ожирении. При развитии ожирения повышается содержание свободных жирных кислот, в патогенез вовлекаются р-клетки, в них возникают множественные интраклеточные сигналы, что ведет к апоптозу и снижению секреции инсулина. Развитие ожирения
потенцируется путем активации адипоцитокинов, таких как ФНОа, ИЛ6, оментин, лептин, висфатин, адипсин, резистин, апелин и ретинолсвязывающий белок [20].
Показано, что ожирение у женщин в постмено-паузальном периоде ассоциировано с повышением продукции андрогенов, более низкой концентрацией в сыворотке крови глобулина, связывающего половые гормоны (БЫВО). В то же время при проведении гастропластики с целью снижения массы тела отмечается достоверное уменьшение концентрации андрогенов, однако это не влияет на выраженность хронического воспаления, инсулинорезистентность, нарушения гомеостаза глюкозы и липидов.
Жировая ткань играет важную роль в регуляции метаболического гомеостаза, а также в патогенезе СД типа 2 и атеросклероза. Эти процессы медиируются адипоцитокинами (ФНОа, лептин, резистин, адипонектин или висфатин) [37]. При ожирении наблюдается блокада инсулининдуцированного фосфорили-рования тирозина, субстрата рецепторов инсулина. Этот процесс опосредован ФНОа и ИЛ6 [46]. Метаболический синдром ассоциирован с провоспали-тельным статусом, и роль висцерального ожирения в этом значительна. Висцеральное ожирение приводит к нарушению физиологического баланса адипо-кинов, инсулинорезистентности, эндотелиальной функции и к проатерогенному статусу [34].
Хронический стресс. Медиаторной базой при этом являются стрессовые гормоны — норадрена-лин и адреналин, кортизол, а также компоненты ренин-ангиотензиновой системы, провоспалитель-ные цитокины, свободные жирные кислоты. Патогенетическая цепочка начинается с активации №кВ макрофагов, висцеральной жировой ткани, эндоте-лиальных клеток адреналином/норадреналином, что приводит к продукции специфических рецепторов, которые активируют каскад провоспалительных иммунных реакций. Они охватывают в основном висцеральную жировую ткань, которая обладает высоким потенциалом в плане генерации провоспалительных цитокинов — ИЛ6, ФНОа, лептина, резистина, ади-поцитокинов, белков острой фазы. Их продукция также активируется при симпатической стимуляции, которая возникает при хрониострессе. Тот факт, что висцеральная жировая ткань обильно васкуляризи-рована и обогащена нервными волокнами, создает предпосылки для быстрого распространения этих сигнальных молекул.
Кортизол, ИЛ6, ангиотензин II, 11-гидроксисте-роиддегидрогеназа-1 стимулируют аппетит, что в совокупности создает положительный энергетический баланс; соответственно, формируется избыточная жировая прослойка. Симпатическая сигнализация индуцирует продукцию ФНОа, который стимулирует синтез ИЛ6 и лептина адипоцитами, являющимися промоторами высвобождения свободных жирных
кислот. Кроме того, симпатические медиаторы инги-бируют липопротеинлипазу — фермент, способствующий синтезу жиров. В ответ на стресс в головном мозге активируются субстанции, которые способствуют консолидации жира в организме, а в печени — хроническое вялотекущее воспаление [9].
Нейротрофическая теория. В формирование патологического каскада вовлечено много нейротропных механизмов: повышенная симпатическая активность, нарушения в системе гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников, воздействие хронических инфекций с субклиническим течением, провоспалительные ци-токины, эффекты адипоцитокинов, психоэмоциональный стресс.
Увеличенная масса тела расценивается как результат воздействия нейротрофинов, участвующих в процессах воспаления и иммунной патологии, метаболизме липидов и карбогидрата. На ранних этапах метаболического синдрома выявлено статистически достоверное повышение уровня фактора роста нервов. В фазе развернутых клинических проявлений отмечается достоверно более низкое, чем в норме, содержание нейротрофинов.
Возможно, этот дефицит имеет патогенетическое значение в развитии антропометрических и сосудистых изменений в фазе развернутых клинических проявлений метаболического синдрома. Сформулирована концепция этиологии и патогенеза метаболического синдрома, основанная на нейроиммуноэндо-кринных взаимодействиях.
Последние базируются на:
♦ увеличении тканевой и плазменной концентрации цитокинов ИЛ1, 6, ФНОа, что является следствием воспалительных или эмоциональных влияний;
♦ росте плазменной концентрации нейротрофи-на — фактора роста нервов за счет индукции его продукции описанными провоспалительными цитокинами;
♦ высоких плазменных уровнях фактора роста нервов, что приводит к вегетативной дистонии (дисбаланс нейротрансмиттеров);
♦ гиперпродукции нейропептида Y, следствием чего становятся повышение аппетита, ожирение, увеличение содержания лептина;
♦ гипоталамо-гипофизарно-адреналовом дисбалансе — увеличение продукции кортикотропин-рилизинг фактора и кортизола (гормональный дисбаланс);
♦ изменениях в колониях иммунных клеток — увеличение количества и дегрануляция масто-цитов (иммунный дисбаланс). Результатом всех этих изменений является формирование ин-сулинорезистентности, ожирения и СД типа 2 [27, 42].
Внешние факторы. Причиной ожирения могут быть не только эндогенные факторы, но и ряд внеш-
них стимулов. Например, некоторые антипсихотические препараты обладают свойствами вызывать ожирение, характеризуются продиабетогенной активностью. После года лечения клозапином у 80% пациентов повышался индекс массы тела (ИМТ), у 35% развивались нарушение толерантности к глюкозе или СД [13].
ОЖИРЕНИЕ И ХРОНИЧЕСКОЕ ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
Известно, что хроническое иммунное воспаление является патогенетической основой многих заболеваний кардиологического, ревматологического и других профилей. Значение хронического иммунного воспаления при ожирении также достаточно широко обсуждается в современной научной литературе.
Так, в проспективных исследованиях доказана роль хронического воспаления в патогенезе СД типа 2, когда в воспалительный процесс вовлечены ИЛ1р, 6, 8, 10, ФНОа, белки острой фазы. Доказана взаимозависимость между ожирением и воспалением при гиперлептинемии, когда стимулируется активация продукции ФНОа, что происходит под влиянием митогенактивируемых протеинкиназ (MAPK) [50]. Выявлена также сильная положительная связь между воспалением, ожирением и инсулинорезистентно-стью [3].
Изучено влияние ожирения на развитие хронического вялотекущего воспаления при остром или хроническом вдыхании частиц органической пыли. У фермеров-свиноводов хроническое иммунное воспаление, которое индуцировано вдыханием пыли, не связано с ожирением, в то время как у здоровых волонтеров остро индуцированное воспаление потенцирует продукцию ассоциированных с ожирением маркеров воспаления [14].
В исследовании Health, Aging and Body Composition изучены взаимоотношения между воспалением, гипергликемией и СД в пожилом возрасте; в нем участвовали 3075 испытуемых от 70 до 79 лет в удовлетворительном состоянии и с высоким функциональным статусом. Выявлено, что гипергликемия ассоциирована с воспалительным статусом [16].
С провоспалительным статусом ассоциирован метаболический синдром, в этом значительна роль висцерального ожирения. Оно приводит к нарушению физиологического баланса адипокинов, инсу-линорезистентности, эндотелиальной дисфункции и проатерогенному статусу.
Изучено содержание маркеров воспаления при артериальной гипертензии (АГ) с сопутствующими метаболическими нарушениями. Пациенты, вошедшие в исследование, были разделены на 2 группы: с АГ и полным метаболическим синдромом (1-я группа; n=44) и с АГ и одним из компонентов метаболического синдрома (2-я группа; n=26). Контрольную группу составили 12 здоровых добровольцев. У пациентов 1-й
и 2-й групп выявлен высокий уровень ФНОа и внутриклеточных молекул адгезии (ICAM), при этом при метаболическом синдроме содержание провоспали-тельных цитокинов было значительно более высоким. По мере присоединения компонентов метаболического синдрома выраженность воспалительной реакции увеличивалась, причем степень инсулинорезистент-ности была четко связана с содержанием ФНОа [4].
Гипергликемия представляется важным фактором поддержания воспалительного статуса. При метаболическом синдроме, важным элементом которого является ожирение, в значительной степени повышается содержание ФНОа, ICAM-1, ИЛ6 по сравнению с таковым у здоровых после проведения теста толерантности к глюкозе: ФНОа — на 71%, ICAM-1 — на 74%, ИЛ6 — на 175% (через 2 ч после нагрузки глюкозой). Считается, что при метаболическом синдроме периферическое воспаление может поддерживаться посредством сенситизации лейкоцитов, которые продуцируют провоспалительные факторы в ответ на повышение содержания глюкозы.
Изучена взаимосвязь уровня ИЛ6 и ФНОа с антропометрическими показателями у 108 женщин с повышенной массой тела и ожирением в период менопаузы. Исследовали также уровень глюкозы, инсу-линорезистентность. Состояние жировой прослойки изучалось ультрасонографически. Выявлена положительная корреляция между содержанием ИЛ6 и ИМТ, окружностью живота, толщиной висцерального жирового слоя, уровнем инсулинорезистентности. Содержание ФНОа положительно коррелировало с ИМТ. Установлено, что содержание провоспалительных цитокинов достоверно ассоциировано с ИМТ [47].
Патогенетическая общность ожирения и других заболеваний основана на наличии хронического иммунного воспаления. Так, изучен вопрос о продукции провоспалительных цитокинов у детей с макросоми-ей при гестационном СД у матери. У женщин отмечено снижение содержания адипонектина плазмы, в то время как уровни ИЛ6, ФНОа и других провос-палительных цитокинов были существенно повышены. При макросомии наблюдалась дисрегуляция Th-1-цитокинов с более высоким уровнем ИЛ6, ФНОа, лептина и адипонектина [6].
Повышенное содержание ИЛ6 и ФНОа является причиной сонливости в дневное время, усталости, инсулинорезистентности у женщин с синдромом по-ликистозных яичников. Уровень этих цитокинов повышается независимо от наличия ожирения или синдрома сонного апноэ [45].
Ожирение ассоциировано с псориазом, при этом отрицательно влияет на прогноз. Значение провос-палительных цитокинов велико в патогенезе как ожирения, так и псориаза. ФНОа при ожирении продуцируется макрофагами жировой ткани, при псориазе — активированными Т-клетками. При псориазе важно проводить лечение ожирения, снижать массу
тела, что способствует уменьшению выраженности хронического вялотекущего воспаления, содержания ФНОа, ИЛ6, лептина, повышению чувствительности периферических тканей к инсулину [26].
Предположено, что при ожирении повреждение коронарных артерий обусловлено гиперпродукцией ФНОа, а также последующим синтезом свободно-радикальных форм кислорода. Это доказано на примере эндотелийзависимой (ацетилхолин) и эндотелий-независимой (нитропруссид натрия) вазодилатации.
Интересен вопрос об ожирении и чувствительности кожи к ультрафиолетовому (УФ) излучению. В эксперименте установлено, что у мышей с повышенной массой тела увеличено фосфорилирование белков семейства p38, янус-киназ двойного действия (JAK), а также повышен уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНОа, ИЛф и ИЛ6. Полученные данные позволяют сделать вывод, что ожирение ассоциировано с большей напряженностью оксидативного стресса и может являться фактором риска заболеваний кожи, ассоциированных с повышенным УФ-излучением [31].
Чтобы выяснить зависимость между воспалительным фоном при ожирении и возрастом, была изучена продукция воспалительных медиаторов (ИЛ6, ФНОа, С-реактивного белка) у больных СД типа 2 в разных возрастных группах: 15—25, 20—40 лет, 40—60 и 60—80 лет. Наиболее высокая воспалительная активность выявлена в 2 последних возрастных группах.
В целом инсулинорезистентность/ожирение и кардиоваскулярная патология имеют общий патофизиологический механизм, который заключается в хронической активации иммунной системы. Эта система представляет собой 1-ю линию защиты и представлена различными барьерами — макрофагами, нейтро-филами, эпителием, жировой тканью. Подчеркивается роль повышения содержания ФНОа, ИЛф, 6 и 18, а также снижения уровня противовоспалительных сигнальных молекул (адипонектин, некоторые изо-формы ФНОа, растворимые формы CD14 и пр.), что приводит к ожирению и развитию СД типа 2 [23].
У пациентов с хронической патологией почек часто встречаются инсулинорезистентность и(или) ожирение. В некоторых исследованиях получены данные, свидетельствующие о вкладе ангиотензина II в развитие инсулинорезистентности и стимулирование синтеза провоспалительных цитокинов. 54 пациентам с хронической почечной недостаточностью (ХПН) III и IV стадий без инсулинорезистентности был назначен ингибитор рецепторов к ангиотензи-ну (ИРА) олмесартан в дозе 40 мг в течение 16 нед (основная группа). Контрольную группу составили 25 здоровых добровольцев. В основной группе выявлен достоверно более высокий уровень триглице-ридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также инсулинорезистентности. Одновременно зарегистрированы высокие уровни
С-реактивного белка, ФНОа, ИЛ6. У пациентов с ХПН уровень лептина достоверно коррелировал с абдоминальным ожирением, содержанием инсулина, ИЛ6, а уровень адипонектина находился в обратной зависимости от абдоминального ожирения и инсули-норезистентности. Лечение олмесартаном обеспечило снижение содержания глюкозы плазмы, экскреции белка с мочой, гликированного гемоглобина, степени инсулинорезистентности. В то же время отмечено значительное снижение уровня С-реактивного белка, фибриногена; достоверной динамики в содержании адипокина не было [10].
Воспаление является обязательным компонентом атеросклеротического процесса. Е-селектин, 1САМ-1 вовлечены в процессы адгезии и экстравазации макрофагов и Т-лимфоцитов в атеросклеротическую бляшку. Доказано, что при сочетании ожирения и гипергликемии изменяется уровень Е-селектина [43].
РОЛЬ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОЖИРЕНИЯ
В развитии ожирения важную патогенетическую роль играет дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами. Например, свободные жирные кислоты продуцируются адипоцитами, в то время как синтез противовоспалительных молекул — адипокинов — понижен. Важную роль играют также такие провоспалительные агенты, как резистин, вис-фатин, ретинолсвязывающий протеин-4.
Нарушение баланса между противо- и провос-палительными молекулами является базой для формирования дисфункции эндотелия и развития в последующем сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и СД типа 2. Воздействие на адипоцит, находящийся в состоянии дисфункции, — основа терапии инсулинорезистентности; главную роль в этом процессе играют немедикаментозные методы [5].
Провоспалительные цитокины. При носительстве 308А гена ФНОа риск развития ожирения повышен на 23% (по сравнению с контрольной группой), кроме того, в этом случае достоверно выше систолическое давление и уровень инсулина плазмы. Это подтверждает, что ген ФНОа вовлечен в патогенез метаболического синдрома.
Жировая ткань является главным резервуаром экспрессии ФНОа, который тесно связан с инсу-линорезистентностью и ожирением. Норадреналин обладает трофическими эффектами в отношении бурой жировой ткани, характеризуется дозозависи-мым влиянием на ФНОа-индуцированный апоптоз бурых жировых клеток. При ожирении происходят рост продукции ФНОа и снижение катехоламинер-гической активности. В эксперименте содержание кроликов с ожирением в условиях низких температур на протяжении 7 дней увеличивает симпатическую активность бурой жировой ткани, в значительной степени снижает количество апоптозных бурых ади-
поцитов. Полагают, что ФНОа играет значительную роль в контроле гомеостаза бурого жира.
ФНОа занимает важное место в развитии синдрома инсулинорезистентности при ожирении, подавляет дифференцировку адипоцитов, является ключевой молекулой в метаболических расстройствах, связанных с ожирением [5].
Тем не менее механизмы формирования инсу-линорезистентности под влиянием ФНОа окончательно не расшифрованы. ФНОа-сигнализация осуществляется посредством ФНОа-рецептора-1, что на этапе транскрипции вызывает нарушение регуляции активности фосфатазы 2С. Это в свою очередь подавляет окисление свободных жирных кислот, увеличивает внутримышечную диациглицерольную аккумуляцию, вызывает инсулинорезистентность скелетных мышц [10].
У взрослых, в отличие от детей, концентрация ФНОа в плазме ассоциирована с дисфункцией капилляров в период постишемической (постокклюзивной) гиперемии, что может объяснить взаимоотношения между уровнем ФНОа и инсулинорезистентностью. Эти взаимоотношения устанавливаются в подростковом возрасте.
Под влиянием ФНОа увеличивается содержание лептина. Локальное и системное увеличение продукции ФНОа при наличии кортикоидных гормонов может способствовать увеличению экспрессии лептина в ответ на стресс, в том числе на инфекцию и ожирение.
Гиперинсулинемия потенцирует аутоамплифи-кацию ФНОа в жировой ткани и адипоцитах. В исследованиях, в которых ФНОа вводили мышам с нормальной массой тела с дефицитом рецепторов к ФНОа, показано, что аутоамплификация медиирует-ся посредством р55-рецепторов к ФНОа, в то время как рецепторы р75 подавляют этот ответ. В результате аутоамплификация ФНОа в адипоцитах происходит через протеинкиназу С и транскрипцию фактора кВ.
Таким образом, ФНОа способен самостоятельно регулировать собственный биосинтез в жировой ткани, что отражается на повышении его уровня при ожирении [22].
У лиц с ожирением отсутствует «нормальная» супрессия гена ФНОа в мононуклеарных клетках после нагрузкой глюкозой, что может стать одной из причин развития инсулинорезистентности [26].
TWEAK — цитокин семейства ФНО, который экс-прессируется при различных факторах, приводящих к хроническому иммунному воспалению. TWEAK экспрессируется жировой тканью вне зависимости от степени ожирения. Экспрессия ФНОа увеличивается при выраженном ожирении, когда происходит инфильтрация жировой ткани макрофагами [19].
В целом маркеры хронического воспаления (ИЛ6, С-реактивный белок, ФНОа) ассоциированы с инсу-линорезистентностью и гипергликемией, маркеры
фибринолиза (ингибитор активатора плазминоге-на-1, тканевой активатор плазминогена) — с инсу-линорезистентностью, цитокины ФНОа и ИЛ6 — с ожирением. При СД типа 2 инсулинорезистентность ассоциирована с васкулярной дисфункцией, нарушением процессов фибринолиза, вялотекущим хроническим воспалением вне зависимости от наличия ожирения и плохого контроля гликемии [36].
ФНОа оказывает влияние на гипоталамус. В опытах на мышах показано, что ФНОа экспрессирует не только продукцию провоспалительных цитокинов, но и нейротрансмиттеров, которые влияют на контроль питания и термогенез (энергетический гомеостаз).
При ожирении увеличивается продукция фактора роста гепатоцитов адипоцитами в связи со стимулирующим влиянием ФНОа [7]. Изучено влияние ФНОа на потребление глюкозы изолированными адипоци-тами и эксплантатами жировой ткани (из сальника и подкожной), полученными от пациентов с нормальной, повышенной массой тела и ожирением. Экспрессия ФНОа ассоциирована с повышением продукции р ФНОа2, но не р ФНОа1, при этом экспрессия ФНОа и р ФНОа2 повышалась при ожирении.
Продукция р ФНОа1 была выше в сальнике, чем в подкожных отложениях. Уровень продукции ФНОа и рецепторов к нему не различались у пациентов с центральным или периферическим ожирением. ФНОа снижал потребление глюкозы инсулинстимулиро-ванной подкожной жировой тканью, причем только у обследованных с нормальной массой тела. Это свидетельствует о связи между продукцией ФНОа и ИМТ и отсутствием таковой между ФНОа и распределением жира. При ожирении жировая ткань обладает феноменом инсулинорезистентности, возможно, в связи с повышенным уровнем ФНОа.
При СД типа 2 отмечен повышенный уровень ФНОа, триглицеридов, метаболитов оксида азота, растворимых рецепторов к ИЛ2. Достоверной разницы между больными СД и здоровыми пациентами в отношении таких показателей, как С-реактивный белок, ЛПНП, общий холестерин, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), не выявлено. При этом у женщин отмечено более высокое, чем у мужчин, содержание ФНОа, общего холестерина, ЛПНП. Показано, что при СД, даже если масса тела не повышена, отмечается хронический иммуновоспалительный статус [38].
ФНОа медиирует нарушение внутриклеточной инсулиновой сигнализации, что является важным патогенетическим механизмом развития ожирения и ассоциированного с ним СД типа 2. Эффект ФНОа зависит от концентрации и времени экспозиции на поверхности разных клеток [5, 27].
Биологически активная форма рецептора ФНОа (бТКРК2), вызывает угнетение активности ФНОа. Ожирение, СД и инсулинорезистентность связаны с повышением активности ФНОа. Выдвинута гипоте-
за, согласно которой выявление $ТКРЯ2 свидетельствует о наличии защиты от развития ожирения.
Содержание $ТКРЯ2 определяли у 269 здоровых добровольцев и пациентов с нарушением обмена глюкозы; использовался метод моноклональных антител. Было обнаружено, что содержание бТКРЮ значительно ниже у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и СД, при высоком содержании ЛПНП, гликированного гемоглобина, мочевой кислоты. Сделан вывод о вероятном противовоспалительном значении бТКРЮ [24].
Источником ФНОа при ожирении являются ади-поциты, его уровень может повышаться также при воспалении и инфекционном процессе. Исследовано 46 пациентов, страдающих СД типа 2 и периодонтитом, для определения взаимозависимости между содержанием ФНОа и клиническим течением периодонтита, величины продукции в области десны ИЛ1р, плазменного эндотоксина, глюкозы крови, гликиро-ванного гемоглобина.
Установлено, что уровень ФНОа имеет достоверную положительную корреляцию с содержанием плазменного эндотоксина, ИЛ1р, глюкозы, гликированного гемоглобина, ИМТ. Доказана взаимосвязь между степенью выраженности периодонтита и содержанием ФНОа. Авторы исследования приходят к выводу, что периодонтозная инфекция и воспаление вносят вклад в формирование инсулинорезистентности.
Плазменный уровень ИЛ18 ассоциирован с ожирением и СД типа 2. ФНОа — один из медиаторов инсулинорезистентности. У женщин с СД типа 2 сывороточная концентрация ФНОа была выше, чем у женщин с ожирением без других заболеваний [15]. При снижении экспрессии эндотелиальной КО-синтазы (еКОБ) происходит одновременная редукция мито-хондриальной активности в клетках жировой ткани в эксперименте. ФНОа вызывает дисрегуляцию активности еКОБ, снижает функциональную активность митохондрий как белой, так и бурой жировой ткани.
Таким образом, значимость ФНОа в развитии метаболического синдрома и ожирения чрезвычайно велика. Кроме него, при ожирении и метаболическом синдроме в воспалительный процесс вовлечены ИЛ1р, 6, 8, 10, ФНОа, белки острой фазы.
ИЛ6, являясь медиатором воспалительных реакций, повышает активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, стимулирует термогенез, подавляет липогенез за счет снижения депонирования триглицеридов.
Лептин осуществляет регуляцию пищевого поведения, стимуляцию теплопродукции с активацией липолиза при достижении чувства сытости, регуляцию секреции соматотропного и кортикотропного, а также половых гормонов. При ожирении возрастает концентрация лептина, который обладает свойствами биологического агента, участвующего в процессах воспаления, ангиогенеза, заживления ран [2]. Изуче-
на экспрессия генов лептина и рецепторов к лептину в ткани сердца мыши в ответ на ишемию/реперфузию, которые были достигнуты путем лигирования коронарных сосудов. Выявлено, что продукция лептина и рецепторов к нему достоверно повышалась через 8 ч и более после реперфузии.
Более того, уровень лептина коррелировал со степенью инфильтрации сердечной мышцы воспалительными элементами, однако оставался неизменным только при ишемическом воздействии. Эти данные также подтверждают наличие взаимосвязи между уровнями лептина и рецепторов к нему и риском развития сердечно-сосудистой патологии.
Лептин стимулирует воспаление посредством активации продукции ФНОа под влиянием р38 МАРК [18]. Изучена взаимосвязь между лептином и системным воспалением при остром панкреатите. Высокая масса тела была ассоциирована с тяжестью панкреатита только у мужчин, а также при андроидном типе ожирения. Лептин не является сигнальной молекулой системного воспаления при остром панкреатите; его повышенный уровень отражает, скорее, наличие высокой массы тела [18].
Гиперпролактинемия, сопутствующая ожирению, ассоциирована с инсулинорезистентностью, обусловливает повышенный ИМТ, а также низкоинтенсивное воспаление вне зависимости от ИМТ.
При ожирении в жировой ткани высвобождается трансформирующий фактор роста 01, причем преимущественно нежировыми клетками [22].
В проспективных исследованиях доказана роль хронического воспаления в патогенезе СД типа 2. При этом снижается уровень резистина, плазменного адипонектина как при СД, так и при коронарной болезни сердца. Уровень резистина при этом не отличался от такового в группе контроля, однако жестко коррелировал с содержанием других воспалительных маркеров. Проведено сравнение плазменной концентрации резистина, ИЛ6, ФНОа, растворимых рецепторов к ФНОа1 и 2 у 26 женщин с ожирением и 15 здоровых женщин.
При ожирении (основная группа) отмечены более высокие градации инсулинорезистентности и уровня инсулина, повышенное содержание ФНОа, растворимых рецепторов к ФНОа, ИЛ6. Статистической разности показателей резистина в группах не выявлено, содержание резистина не коррелировало с ИМТ, инсулинорезистентностью, содержанием глюкозы и инсулина сыворотки. Отмечена корреляция уровня резистина с толщиной жировой прослойки, содержанием ЛПНП и ИЛ6 в группе с нарушением толерантности к глюкозе. Возможно, резистин связан с воспалительным процессом и ожирением, а также с инсулинорезистентностью [29].
Адипокины действуют как связующее звено между кумуляцией массы тела и нарушенной инсулинорезистентностью. Резистин и ФНОа участвуют в
снижении чувствительности к инсулину; лептин и адипонектин увеличивают пониженную чувствительность к инсулину. Накопление липидов в скелетных мышцах приводит к развитию инсулинорезистент-ности. Адипонектин и лептин способны увеличивать степень окисления жирных кислот и снижать содержание липидов в мышцах. Начальным патогенетическим звеном инсулинорезистентности является нарушение чувствительности мышц к лептину; последняя может быть восстановлена применением диеты и физических упражнений [19].
Адипонектин — ключевой регулятор чувствительности тканей к инсулину и тканевого воспаления. Адипонектин оказывает протективное влияние на миокард при ишемически-реперфузионном повреждении по ЦОГ-2-зависимому механизму [41]. Гипо-адипонектинемия развивается при ожирении и СД [35]. Пониженное содержание адипонектина и леп-тина в сочетании с высоким уровнем ФНОа относится к основным нарушениям в системе цитокинов при семейной парциальной липодистрофии. Возможно, данные изменения являются ключевыми в развитии инсулинорезистентности и кардиоваскулярной патологии при этом заболевании [49].
Адипонектин продуцируется как белой, так и серой жировой тканью и циркулирует в крови в высокой концентрации. Он оказывает прямое влияние на гепатоциты (улучшает потребление глюкозы), мышечную ткань (улучшает оксидацию), васкулярное русло (снижает уровень воспалительных реакций в сосудах). Адипонектин существует в сыворотке крови в нескольких формах с разной молекулярной массой, на гепатоциты оказывает влияние форма с наибольшей массой. Содержание адипонектина обратно пропорционально содержанию жира в организме, в последующем его уровень снижается при СД и коронарной болезни сердца.
Профилактика и таргетная терапия ожирения осуществляется по следующим направлениям: физические тренировки, диетические мероприятия и образовательные программы, применение лекарственных препаратов, использование хирургических методов.
Физические тренировки. Уменьшение массы тела путем регулярных физических упражнений может привести к снижению уровня ФНОа и ИЛ6, повысить концентрацию адипонектина. Цитокины — низкомолекулярные протеины с рядом эндокринных и метаболических функций. Во многом они продуцируются висцеральным и подкожным жиром. При увеличении массы тела происходит дисрегуляция продукции цитокинов, увеличивается синтез ФНОа, ИЛ6, ингибитора активатора плазминогена, одновременно снижается продукция адипонектина. Эти взаимоотношения можно восстановить при снижении массы тела посредством физических тренировок [12].
Физические тренировки в аэробном режиме на протяжении 3 мес обеспечивают улучшение профи-
ля глюкозы без изменения массы тела. На 21% понижался уровень лептина; содержание адипокинов и С-реактивного белка не изменялось [32].
Отмечено, что сокращающиеся мышечные волокна являются главным локусом продукции циркулирующих ИЛ6 в ответ на острую физическую нагрузку, но у тренированных людей их продукция меньше. Предположено, что поскольку продукция С-реактивного белка стимулируется ИЛ6, значит, их уровни зависят от базальной физической активности. У 84 здоровых добровольцев определяли содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови с одновременным выяснением уровня физической активности методом опроса. Было установлено, что при ожирении происходит повышение содержания инсулина, С-реактивного белка, ИЛ6, адипонектина. Важно, что отсутствие физической активности ассоциировано с повышенным уровнем С-пептида, ИЛ6 и С-реактивного белка вне зависимости от ожирения, возраста, пола или курения. Более того, показатели физической активности находились в обратной зависимости от уровня ИЛ6, С-реактивного белка. Результаты исследования показывают, что низкое содержание ИЛ6 и С-реактивного белка, в отличие от ИЛ18, ФНОа, адипонектина, отражает наличие регулярной физической активности [25].
Диета и образовательные программы. Хром и конъюгированная линолевая кислота (КЛК) являются главными компонентами диеты для похудения на модели экспериментальных животных. КЛК индуцирует инсулинорезистентность, хром улучшает чувствительность к инсулину. Это приводит к снижению массы тела за счет уменьшения содержания лептина и повышения потребления кислорода [8]. Изучены биологические эффекты линолевой кислоты (ЛК) при метаболическом синдроме. ЛК обеспечивает улучшение усвоения глюкозы скелетными мышцами посредством активизации транспортных процессов на уровне клеток.
Добавление в пищу ЛК мышам с СД вызывает снижение продукции ФНОа и его содержания в скелетных мышцах [28].
Известно, что абдоминальное ожирение ассоциировано с наличием воспалительного статуса; гораздо меньше известно об изменении цитокинового статуса после пищевой нагрузки (жирное питание). Показано, что у мужчин с ожирением и инсулинорезистент-ностью после приема пищи повышается содержание ИЛ6; спустя 4 ч отмечено снижение уровня ФНОа; содержание С-реактивного белка не изменялось.
Установлено, что образовательные программы, направленные на устранение вредных привычек, а также обучение правильному питанию, уровню физической активности (продолжительность таких программ — 3—4 мес), способствуют снижению массы тела, уменьшению инсулинорезистентности, концентрации циркулирующих С-реактивного белка и ИЛ6.
Хирургическое лечение. При большой потере массы тела (53% от исходной) значительно снижается содержание лептина, С-реактивного белка, повышается уровень адипонектина. При менее значимой потере массы тела (20% от исходной) происходит снижение содержания растворимых CD14-рецепторов и висфатина без достоверной динамики ФНОа. Таким образом, снижение массы тела оперативным путем (билиопанкреатическая диверсионная хирургия) снижает выраженность воспалительных реакций, по крайней мере, частично [22].
Лекарственная терапия. Адипонектин является антагонистом ФНОа, который, в свою очередь, ин-гибирует продукцию адипонектина. Выделяют 2 рецептора к этому агенту: А&роЮ и Аё1роЯ2. Первый экспрессируется в основном в скелетных мышцах, увеличивает окисление липидов, второй — в печени, где увеличивает потребление глюкозы и снижает степень стеатоза. Т-кадерин, который экспрессируется в эндотелии и гладкомышечных клетках, является адипонектинсвязывающим протеином. Выдвинута версия о возможной заместительной терапии адипо-нектином при метаболическом синдроме [48].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные данные убедительно свидетельствуют о том, что в настоящее время жировая ткань рассматривается как мощный эндокринный и иммунный орган, регуляция деятельности которого осуществляется при активном участии нейропепти-дов и других сигнальных молекул в ходе локальных нейроиммуноэндокринных межклеточных взаимодействий.
При ожирении происходит дисбаланс в продукции про- и противовоспалительных агентов, что делает жировую ткань средой поддержания хронического иммунного воспаления, которое патогенетически связано с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, а также сердечно-сосудистой и другой патологией.
В связи с этим важную роль приобретают мероприятия по снижению массы тела, при этом с позиций нейроиммуноэндокринологии патогенетически обоснованы диета и высокая физическая активность. По уровню сигнальных молекул можно следить за эффективностью подобранных методов лечебного воздействия.
Следует отметить также перспективность дальнейшего изучения нейроиммуноэндокринологии жировой ткани и ожирения при поиске новых методов медикаментозного лечения ожирения и сопутствующих заболеваний. Изучение уровня ряда сигнальных молекул у пациентов с ожирением и сопутствующими состояниями открывает новые возможности для подбора индивидуализированной таргетной терапии с целью восстановления локальных нарушений в сигнальном молекулярном взаимодействии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ильницкий А.Н., Прощаев К.И. Метаболический синдром. - Мн.: «Инторгсервис». - 2004. - 24 с.
2. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии
(2-е изд.). - М., ОАО «Издательство «Медицина». - 2008. - 512 с.
3. Ahmad J., Ahmed F., Siddiqui M. Inflammation, insulin resistance and carotid IMT in first degree relatives of north Indian type 2 diabetic subjects // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2006; 73 (2): 205-10.
4. Alexandraki К., Piperi С., Kalofoutis С. Inflammatory process in type 2 diabetes: the role of cytokines // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006; 1084: 89-117.
5. Araki S., Dobashi K., Kubo K. N-acetyl-cysteine attenuates TNF-alpha induced changes in secretion of interleukin-6, plasminogen activator inhibitor-1 and adiponectin from 3T3-L1 adipocytes // Life Sci. - 2006; 17: 2405-12.
6. Ategbo J., Grissa O., Yessoufou A. Modulation of adipokines and cytokines in gesta-tional diabetes and macrosomia // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006; 91 (10): 4137-43.
7. Bell L., Ward J., Degawa-Yamauchi M. Adipose tissue production of hepatocyte growth factor contributes to elevated serum HGF in obesity // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006; 291 (4): 843-8.
8. Bhattacharya А., Rahman М., McCarter R. Conjugated linoleic acid and chromium lower body weight and visceral fat mass in high-fat-diet-fed mice // Lipids. - 2006; 41 (5): 437-44.
9. Black P. The inflammatory consequences of psychologic stress: relationship to insulin resistance, obesity, atherosclerosis and diabetes mellitus, type II // Med. Hypotheses. - 2006; 67 (4): 879-91.
10. Bogdanski P., Pupek-Musialik D., Luczak M. et al. Assessment of selected markers of inflammation in patients with clinical symptoms of insulin resistance and normal renal function // Pol. Merkur. Lekarski. - 2006; 21 (122): 165-8.
11. Borst S., Conover C., Bagby G. Association of resistin with visceral fat and muscle insulin resistance // Cytokine. - 2005; 32 (1): 39-44.
12. Carvalho M., Colaco A., Fortes Z. Cy-tokines, endothelial dysfunction, and insulin resistance // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2006; 50 (2): 304-12.
13. Chacon M., Richart C., Gomez J. Expression of TWEAK and its receptor Fn14 in human subcutaneous adipose tissue. Relationship with other inflammatory cytokines in obesity // Cytokine. - 2006; 33 (3): 129-37.
14. Cormier Y., Israel-Assayag E. Adiposity affects human response to inhaled organic dust // Am. J. Ind. Med. - 2006; 49 (4): 281-5.
15. Creely S., McTernan P., Kusminski C. Lipopol-ysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue
in obesity and type 2 diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006; 4: 55-67.
16. De Rekeneire N., Peila R., Ding J. Diabetes, hyperglycemia, and inflammation in older individuals: the health, aging and body composition study // Diabetes Care. -2006; 29 (8): 1902-8.
17. Do M., Jeong H., Choi B. Inflammatory gene expression patterns revealed by DNA microarray analysis in TNF-alpha-treated SGBS human adipocytes // Yonsei. Med. J. - 2006; 31: 729-36.
18. Duarte-Rojo A., Lezama-Barreda A., Ramirez-Iglesias M. Is leptin related to systemic inflammatory response in acute pancreatitis? // World J. Gastroenterol. -2006; 12 (27): 4392-6.
19. Dyck D., Heigenhauser G., Bruce C. The role of adipokines as regulators of skeletal muscle fatty acid metabolism and insulin sensitivity // Acta Physiol. - 2006; 186 (1): 5-16.
20. Eldor R., Raz I. Lipotoxicity versus adipo-toxicity-The deleterious effects of adipose tissue on beta cells in the pathogenesis of type 2 diabetes // Diabetes. Res. Clin. Pract. - 2006; 30: 3-8.
21. Fain J. Release of interleukins and other inflammatory cytokines by human adipose tissue is enhanced in obesity and primarily due to the nonfat cells // Vitam. Horm. -2006; 74: 443-77.
22. Fain J., Tichansky D., Madan A. Transforming growth factor beta1 release by human adipose tissue is enhanced in obesity // Metabolism. - 2005; 54 (11): 1546-51.
23. Fernandez-Real J. Genetic predispositions to low-grade inflammation and type 2 diabetes // Diabetes Technol. Ther. - 2006; 8 (1): 55-66.
24. Fernandez-Real J., Botas-Cervero P., Lainez B. et al. An alternatively spliced soluble TNF-alpha receptor is associated with metabolic disorders: a replication study // Clin. Immunol. - 2006; 121 (2): 236-41.
25. Fischer C., Berntsen A., Perstrup L. et al. Plasma levels of interleukin-6 and C-reac-tive protein are associated with physical inactivity independent of obesity // Scand. J. Med. Sci. Sports. - 2007; 17: 580-7.
26. Hamminga E., van der Lely A., Neumann H. et al. Chronic inflammation in psoriasis and obesity: implications for therapy // Med. Hypotheses. - 2006; 67 (4): 768-73.
27. Hristova M., Aloe L. Metabolic syndrome-neurotrophic hypothesis // Med. Hypotheses. - 2006; 66 (3): 545-9.
28. Inoue N., Nagao K., Wang Y. Dietary conjugated linoleic acid lowered tumor necrosis factor-alpha content and altered expression of genes related to lipid metabolism and insulin sensitivity in the skeletal muscle of Zucker rats // J. Agric. Food Chem. -2006; 54 (20): 7935-9.
29. Janowska J., Zahorska-Markiewicz B., Olszanecka-Glinianowicz M. Relationship between serum resistin concentration and proinflammatory cytokines in obese women with impaired and normal glucose tolerance // Metabolism. - 2006; 55 (11): 1495-9.
30. Kalofoutis C., Piperi C., Zisaki A. Differences in Expression of Cardiovascular Risk Factors among Type 2 Diabetes Mellitus Patients of Different Age // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2006; 1084: 166-77.
31. Katiyar S., Meeran S. Obesity increases the risk of UV radiation-induced oxidative stress and activation of MAPK and NF-kappaB signaling // Free Radic. Biol. Med. - 2007; 15: 299-310.
32. Klimcakova E., Polak J., Moro C. Dynamic strength training improves insulin sensitivity without altering plasma levels and gene expression of adipokines in subcutaneous adipose tissue in obese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006; 91 (12): 5107-12.
33. Manco M., Fernandez-Real J., Equitani F. Effect of massive weight loss on inflammatory adipocytokines and the innate immune system in morbidly obese women // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006; 44: 68-76.
34. Matsui H., Motooka M., Koike H. Ischemia/ reperfusion in rat heart induces leptin and leptin receptor gene expression // Life Sci.
- 2006; 23: 56-63.
35. Musso G, Gambino R., Durazzo M. Adipok-ines in NASH: postprandial lipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease // Hepatology. - 2005; 42 (5): 1175-83.
36. Natali A., Toschi E., Baldeweg S. Clustering of insulin resistance with vascular dysfunction and low-grade inflammation in type 2 diabetes // Diabetes. - 2006; 55 (4): 1133-40.
37. Paquot N., Tappy L. Adipocytokines: link between obesity, type 2 diabetes and atherosclerosis // Rev. Med. Liege. - 2005; 60 (5-6): 369-73.
38. Pereira F., Frode T., Medeiros Y. Evaluation of tumour necrosis factor alpha, interleukin-2 soluble receptor, nitric oxide metabolites, and lipids as inflammatory markers in type 2 diabetes mellitus // Mediators Inflamm. -2006; 1: 39-62.
39. Samad F., Hester K., Yang G. Altered adipose and plasma sphingolipid metabolism in obesity: a potential mechanism for cardiovascular and metabolic risk // Diabetes.
- 2006; 55 (9): 2579-87.
40. Santos M., Patino G., Martinez H. Association between tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphisms and type 2 diabetes and obesity in Chilean elderly women // Rev. Med. Chil. - 2006; 134 (9): 1099-106.
41. Shibata R., Sato K., Pimentel D. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through AMPK- and COX-2-dependent mechanisms // Nat. Med. - 2005; 11 (10): 1096-103.
42. Traxler S., Deveney C., Jobe B. Alterations in peripheral blood lymphocyte cytokine expression in obesity // Clin. Exp. Immunol.
- 2006; 146 (1): 39-46.
43. Troseid M., Lappegard K., Mollnes T. Changes in serum levels of E-selectin correlate to improved glycaemic control and reduced obesity in subjects with the metabolic syndrome // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2005; 65 (4): 283-90.
44. Trotti R., Cestaro B., Cazzola R. Adipose tissue and cytokines // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2001; 47 (4): 205-7.
45. Vgontzas A., Trakada G., Bixler E. Plasma in-terleukin 6 levels are elevated in polycystic ovary syndrome independently of obesity or sleep apnea // Metabolism. - 2006; 55 (8): 1076-82.
46. Wang Z., Lv J., Zhang R. Co-culture with fat cells induces cellular insulin resistance in primary hepatocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006; 345 (3): 976-83.
47. Wassink A., Olijhoek J., Visseren F. The metabolic syndrome: metabolic changes with vascular consequences // Eur. J. Clin. Invest. - 2007; 37 (1): 8-17.
48. Whitehead J., Richards A., Hickman I. Adiponectin-- a key adipokine in the metabolic syndrome // Diabetes Obes. Metab.
- 2006; 8 (3): 264-80.
49. Wong S., Huda M., English P. Adipokines and the insulin resistance syndrome in familial partial lipodystrophy caused by a mutation in lamin A/C // Diabetologia. -2005; 48 (12): 2641-9.
50. Zhao T., Hou M., Xia M. Globular adi-ponectin decreases leptin-induced tumor necrosis factor-alpha expression by murine macrophages: involvement of cAMP-PKA and MAPK pathways // Cell Immunol. -2005; 238 (1): 19-30.
