CC BY
50ОЖИРЕНИЕ-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ XXI ВЕКА
Петрова Д.А., Мирзоева Р. К.
НОЧУ ВО «Кубанский медицинский институт» Краснодар, Россия
Аннотация:
Статья посвящена актуальной на сегодняшний день проблеме -генетической предрасположенности к ожирению. Гены, отвечающие за откладывание жировой ткани на теле играют важную роль в процессах долголетия, клеточный обмен, регуляции процессов иммунной системы. Предупреждение ожирения возможно правильным питанием и занятием спорта. Однако, тяжелые мутации генов требуют медикаментозного и хирургического вмешательства.
Ключевые слова: Ожирение, жировая ткань, избыточная масса тела, заболевания, гены, генетическая предрасположенность.
Начало XXI века ознаменовалось внезапным осознанием того факта, что ожирение стало для человечества действительно серьезной проблемой.
В настоящее время во многих странах доля людей с избыточным весом и ожирением превышает 50% населения [12]. Особенно остро эта проблема стоит в США, Новой Зеландии, Великобритании, Испании и Германии [9].
Распространенность ожирения среди детей и подростков значительно увеличивается в развитых странах и достигает 23,8% среди мальчиков и 22,6% - у девочек. Частота избыточной массы тела и ожирения среди детей в Европейском регионе достигает 50-57%, в России распространенность избыточной массы тела и ожирения у подростков составляет 11,8% и 2,3% соответственно [10]. В России примерно 25% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение и 30% - избыточную массу тела . Кроме того, установлено, что избыточной массой тела обусловлено 44% диабета, 23% ишемической болезни сердца и от 7% до 41% онкологических заболеваний [17].
Прогнозы в этой ситуации неутешительны - к 2030 г. более 2 млрд человек будут иметь избыточный вес и 1млрд - ожирение [5].
Средняя продолжительность жизни людей, больных ожирением, на 8-10 лет короче, чем людей с нормальной весом. У лиц в возрасте 50-62 лет при повышении массы тела всего лишь на 400 грамм риск смерти увеличивается на 2 % [11]. Согласно статистическим показателям ежегодно, по меньшей мере, 3,4 млн взрослых умирают по причине избыточного веса или ожирения [2].
Ожирение — полифакторное заболевание, которое формируется в результате сложного взаимодействия генетических и внешнесредовых
факторов, и изучение его причин становится актуальной проблемой. Накопление жиров в подкожной и абдоминальной области сопровождается изменением экспрессии генов, которые кодируют белки, регулирующие энергетический обмен. К таким белкам относятся некоторые гормоны, рецепторы и переносчики гормональных сигналов [15,7].
В настоящее время избыточный вес и ожирение относятся к числу пяти основных факторов риска смерти [14].
Изучено множество факторов, вызывающих ожирение, и выявлены наиболее распространенные причины этого заболевания, такие как нарушение пищевого поведения (переедание), малоподвижный образ жизни (гиподинамия), нарушения эндокринной системы, окружающая среда и генетическая предрасположенность.
Наличие генетической составляющей ожирения подтверждается целым рядом исследований, проводимых на близнецах, у которых наследуемость такого признака, как индекс массы тела, составляет 40-70% [6].
С патогенетической точки зрения, ожирение формируется вследствие повышенного накопления в жировой ткани триглицеридов и высвобождения их в виде свободных жирных кислот (СЖК), однако пределы варьирования этих показателей находятся под контролем генотипа [2].
Чаще всего предрасположенность к ожирению носит полигенный характер, когда неблагоприятные средовые факторы при наличии множества аллелей [вариантов генов и других последовательностей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)] риска ожирения приводят к развитию заболевания. Известны десятки полиморфизмов (вариабельных участков) генов, ассоциированных с предрасположенностью к ожирению
[13].
К настоящему времени открыто более 20 генов - кандидатов в гены ожирения. Это гены, кодирующие образование Р3- и р2-адренорецепторов, влияющих на жировой обменов бурой и белой жировых тканях, гены связанные с обменом глюкозы и жира, ген липопротеинлипазы и другие [11].
Ген FABP2 - состоит из 4 экзонов и 3 интронов. Транзиция гуанина (G) на аденин (А) во 2 экзоне гена FABP2 приводит к замене аланина (Ala) на треонин (Thr). Данное замещение увеличивает сродство к длинноцепочечным жирным кислотам и связано с повышением уровня транспорта триглицеридов. Расположен в хромосомной области 4q28-4q31 и кодирует белок, содержащий 131 аминокислоту [1]. Является белком, . В норме обеспечивает захват жиров и транспортировку внутрь кровотока. При мутации усиливает усвояемость насыщенных кислот в кишечнике и набор массы тела. Нуклеотидный вариант («G» или «А») в точке
полиморфизма rs 1799883 замена нуклеотида гуанина на аденин, приводящая к замене аланина на треонин в белке [16].
Тип наследования мутации: аутосомно-доминантный (встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой, для развития заболевания достаточно унаследовать 1 мутантный вариант гена от одного из родителей, вероятность возникновения болезни у детей составляет 50 %)
Ген PPARG - состоит из 9 экзонов и 8 интронов, располагается на хромосоме 3р25 [3]. Кодирует гамма-рецептор, который в основном продуцируется в жировой ткани и индуцирует пролиферацию пероксисом, отвечающих за окисление жирных кислот. При мутации происходит замена нуклеотида цитозина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты пролина на аланин в белке. В результате жиры накапливаются в клетке, а не окисляются, повышается уровень холестерина в крови. Нарушения обмена липидов (избыток свободных жирных кислот в крови и накопление метаболически активной жировой ткани в брюшной полости и других органах) являются источником хронического неконтролируемого системного воспаления [16]. Считается геном долгожительства, противодействует метаболическому синдрому.
Тип наследования мутации: аутосомно-доминантный (встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой, для проявления заболевания достаточно унаследовать 1 мутантный вариант гена от одного из родителей).
Для нейтрализации вредного воздействия мутировавшего гена рекомендуется снизить потребление жиров в рационе до 20% от общей калорийности суточного рациона.
Ген FTO - кодирует белок, который регулирует выработку гормонов чувства насыщения, вовлечен в энергетический обмен и влияющий на метаболизм (обмен веществ) в целом. Гормон воздействует на гипоталамус и центр голода. При отсутствии мутаций этот ген монозиготен (T/T) [4]. У жителей России отмечена выраженная ассоциация A23525T (rs9939609) аллелей первого интрона гена FTO с увеличением ИМТ, жировой массы, отсутствием чувства насыщения и склонностью к ожирению (OR=1,5-2). Носительство гомозиготного A23525A генотипа в 2,4 раза повышает риск развития ожирения [А.К. Батурин, А.В. Погожева, Е.Ю. Сорокина].
Считается геном долгожительства. Обладатель нормой быстро насыщается и перестает есть. Если ген подвергся мутации, то чувство насыщения проявляется с запозданием, люди склонны съедать большее количества пищи, чем им требуется в действительности. Мутировавший ген еще не приговор, пищевое поведение можно скорректировать привычкой есть медленно и часто небольшими порциями [4].
Ген MC4R- кодирует нейрональныймеланокортиновый рецептор, который является фактором регуляции пищевого поведения (подавляющим аппетит) и энергетического баланса также вызывают
нарушения липидного обмена. MC4R-связанное ожирение остается наиболее распространенной формой моногенного ожирения, выявленной на сегодняшний день, составляя примерно 2% -3% детского и взрослого ожирения. Мутации также были зарегистрированы в общей популяции, но в значительно меньшей степени. Кроме того, были зарегистрированы случаи, когда люди в общей популяции имеют эти мутации, но не страдают ожирением, что указывает на вариабельный фенотип [ 4].
Норма -T/T. Мутации С/С- усиление чувства голода. С/Т - Низкое чувство насыщение.
Эффективные мутации С/С в гомозиготном состоянии блокируют экспрессию MC4R, ликвидируют рецептор меланокортинов в гипоталамусе и вызывают тяжелое ожирение.
Мутации С/Т могут не оказывать заметного влияния на экспрессию гена, но тормозят эффективный процессинг синтезируемого белка и его встраивание в липидную мембрану, что создает дефицит рецептора МК4Р и снижает проведение гормональных сигналов меланокортинов, синтез которых в гипоталамусе активируется лептином [15].
Тип наследования мутаций гена MC4R - аутосомно-доминантный
[4].
Ген Lep-R - лептин, участвует в регуляции объема депонированного жира. Локализуется на 7q31.3 хромосоме. Ген экспрессируется в белой жировой ткани, желудке, плаценте и, возможно, в молочной железе. Действует прямо или опосредованно на ЦНС, регулируя потребление пищи и расход энергии. Является частью гомеостатических механизмов, направленных на поддержание постоянства внутренней среды. Секретирующийся жировой тканью лептин поступает в кровообращение в основном в ночное время. Мутации гена Lep-R изменяют секрецию гормона лептина, что вызывает наследственное ожирение и, как следствие, различные патологии, связанные с ожирением.
Мутации в LEP или LEPR вызывают тяжелое ожирение и другие патологии только в гомозиготном состоянии. Эти мутации блокируют экспрессию LEP или LEPR и создают абсолютный дефицит лептина или его рецептора. Лечение взрослых пациентов рекомбинантным лептином в течение многих лет поддерживает сниженную массу тела и нормализует нарушенные функции [15].
Гены FABP2, PPARG ,FTO, Lep-R присутствуют в норме у каждого здорового человека. Их наличие очень важно для организма. Обнаружение их у пациента подтверждает дифференцировку клеток, регуляцию клеточного цикла, ответ клетки на антиоксидантный стресс, регуляцию воспалительного процесса, регуляцию процессов иммунной системы, торможение процессов старения.
Мутации в генах MC4R, LEPR (в гомозиготном состоянии) повышают риск генетической предрасположенности к ожирению и
приводят к возникновению следующих заболеваний: сердечно-сосудистых, респираторных, сахарному диабету, артериальной гипертензии, нарушению в эндокринной системе, онкологии, опорно-двигательному аппарату. Регулирование мутаций внешними факторами(диета, спорт, правильное питание, и т.д.) не возможно, необходимо лишь медикаментозное и хирургическое вмешательство.
Таким образом, больным с диагнозом ожирения в перечень основных анализов должен быть включен ДНК-тест по выявлению мутантных ген в организме человека, что позволит врачам правильно спланировать лечение и мероприятия по предупреждению осложнений и смертности.
Литература
1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М.: МИА, 2012. 544 с.
2. Батурин А.К. , Погожева А.В. , Сорокина Е.Ю [и др.]/Изучение полиморфизма генов при ожирении у жителей России // РМЖ. 2015. № 0. 7 с.
3. Григорьева М. А. Россияне на весах // Демоскоп. 2012. № 529-530. 30 с.
4. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Бутрова С. А., Савельева Л. В., и др. Ожирение у подростков в России // Ожирение и метаболизм. 2006. № 4. С. 30-34
5. Дедов И.И., Г.А. Мельниченко, Т.И. Романова «Патологические аспекты ожирения» Кафедра эндокринологии ММА им. Сеченова 2004 г.
6. Колосницына М. Г., Ситдиков М. Т. Макродетерминанты здорового образа жизни // Мир. экономика и международ. отношения. 2012. № 2. С. 27-37.
7. Насибулина Э.С «Ассоциация полиморфизма гена FTO с избыточной массой тела в российской популяции». Казанский государственный медицинский университет Том 93, № 5 (2012).
8. Нетребенко О.К. Ожирение у детей: истоки проблемы и поиски решений // Педиатрия. 2011. Т. 90. № 6. С. 104-113.
9. Панков Ю. А. «Мутации в генах лептина и его медиаторов: индукция ожирения в сочетании с разной патологией». ФГБУ "Эндокринологический научный центр" МЗ РФ, Москва 2013 г.
10.Расин М.С. «Липиды, воспаление и патология человека: роль рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом». Международный эндокринологический журнал 5 (53) 2013 г.
11.Романцова Т.И. Эпидемия ожирения: очевидные и вероятные причины//Ожирение и метаболизм. 2011. № 1. С. 5-17.
12.Albala C., Santos J.L., Cifuentes M., Villarroel A.C. et al. Intestinal FABP2 A54T polymorphism: Association with insulin resistance and obesity in women. Obes Res. 2004. Vol. 12. P. 340-345.
13. Bernhard F., Landgraf K., Mägi R. et al. Functional relevance of genes implicated by obesity genome-wide association study signals for human adipocyte biology //Diabetologia. 2013. V. 56. № 2. P. 311-322.
14.Lindi V, Sivenius K, Niskanen L, Laakso M, Uusitupa MI. Effect of the Pro12Ala polymorphism of the PPAR-gamma2 gene on long-term weight change in Finnish non-diabetic subjects. Diabetologia. 2001;44(7):925-6. PMID: 11508283
15.Lunshof JE, Pirmohamed M, Gurwitz D (2006) персонализированная медицина: десятилетия спустя. Фармакогеномика 7: 237-241.
16.Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 19802013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 //Lancet. 2014. P. 766-781.
17.Stunkard A.J., Sorensen T.I., Hanis C. et al. An adoption study of human obesity // N. Eng. J. Medicine. 1986a. V. 314. № 4. P. 193-198.
