CC BY
36
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка взаимосвязи микроциркуляторных нарушении и диабетическом полинейропатии при сахарном диабете типа 2. Фактор гипергликемии в развитии сосудистых и невральных расстройств
Сучкова О.В.1, 1 НУЗ «Научный клинический центр ОАО "РЖД"», Москва
Рудниченко В А 1 2 Медицинский научно-образовательный центр
Гурфинкель Ю И 2 ФГАОУ ВО «Московский государственный университет
* " ' " " игл 1\ /I О Ллгял! 1ЛЛЛПЛ..
им. М.В. Ломоносова»
Проведено исследование с применением методов цифровой капилляроскопии, вазографии и сти-муляционной электромиографии (ЭМГ) при обследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) с разным гликемическим контролем.
Цель исследования - оценить взаимосвязь изменений параметров микроциркуляторного русла, эндо-телиальной функции (ЭФ) с параметрами электрической активности нервов и сравнить их между пациентами с СД2 групп разного гликемического контроля.
Материал и методы. Все пациенты с СД2 (n=161) были разделены на 3 группы по уровню гликирован-ного гемоглобина (HbA1c). В 1-ю группу (HbA1c<7%) были включены 46 пациентов (54% мужчин) в возрасте 53,15+8,71 года со средним HbA1c=6,28+0,46%. 2-я группа (7<HbA1c<9%) состояла из 64 пациентов (55% мужчин) в возрасте 53,6+9,3 года с HbA1c=7,76+0,50%, а 3-я (HbA1c>9%) - из 51 пациента (51% мужчин) в возрасте 53,53+8,54 года со средним HbA1c=10,45+1,15%. Длительность СД2 в группах значимо не различалась: в 1-й группе - 3,45+3,12 года, во 2-й группе - 5,62+5,34 года и в 3-й группе - 6,45+6,8 года (р1=0,08, р2=0,48).
Пациентам проводили цифровую капилляроскопию, оценивали извитость капилляров, их полиморфизм, плотность сети, размер периваскулярной зоны, диаметры артериального, переходного, венозного отделов капилляра и скорость кровотока. Методом вазографии оценивали скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), функцию эндотелия. Методом стимуляционной электромиографии оценивали амплитуду М-ответа, скорость распространения возбуждения (СРВ), порог вызывания М-ответа, резидуальную латент-ность, характеристику F-волн n. suralis, n. peroneus.
Результаты. Во 2-й группе по сравнению с 1-й выявлено снижение амплитуды М-ответа n. suralis до 6,6+2,4 (pj=0,04). СРВ также оказалась сниженной - 37,8+3,35 (p1=0,03). Распространенность повышения порога вызывания М-ответа оказалась значимо увеличена во 2-й группе - 88% против 27% (p1<0,01). По состоянию n. peroneus также выявлены значимые отклонения во 2-й группе: амплитуда М-ответа -4,76+2,89 (p1=0,03), СРВ - 41,8+4,43 (p1=0,02). Показатели микроциркуляции значимо изменены в группах с декомпенсированным диабетом. Выявлен полиморфизм капилляров (p1=0,02), повышена степень их извитости (p1=0,06), увеличен коэффициент ремоделирования (p1=0,04), определена тенденция к сужению артериального отдела капилляра. СРПВ во 2-й группе значимо увеличена до 9,03+1,7 (p1=0,02). Сравнение указанных показателей между 2-й и 3-й группами также показало статистическую значимость. Корреляционным анализом определена связь гликемии натощак и НЬА1с со всеми изучаемыми показателями микроциркуляции, макроциркуляции и с большинством показателей электрической активности нервов.
На основании корреляционного анализа показателей 161 пациента определено, что микроциркулятор-ные нарушения практически не связаны с развитием диабетической полинейропатии. Из всех параметров капиллярного кровотока определены лишь 2 корреляции с параметрами электромиографии: прямая корреляция параметра плотности капиллярной сети с СРВ n. suralis (r=0,28, р<0,05), а также его обратная корреляция с повышением порога вызывания М-ответа n. peroneus (r=-0,17, р<0,05).
Определена связь между ЭФ и амплитудой М-ответа n. suralis. Выявлена корреляционная связь СРПВ со следующими показателями (р<0,05): с повышением порога вызывания М-ответа n. suralis и n. peroneus, с СРВ n. peroneus, с наличием выпадений и низкоамплитудных F-волн у n. peroneus.
Выводы. Изменения показателей стимуляционной ЭМГ у пациентов с СД2 подтверждают ранние метаболические аксональные (безмиелиновые) нарушения в нервах, возникающие даже при умеренном нарушении гликемического контроля. Моторная нейропатия по сравнению с сенсорной в большей степени выражена при умеренном нарушении гликемического контроля.
Микроциркуляторные и макроциркуляторные нарушения определяются в условиях умеренной гипергликемии.
Взаимосвязи в развитии микроциркуляторных и неврологических нарушений практически не выявлено, за исключением связи плотности капиллярной сети с СРВ n. suralis и порогом вызывания М-ответа n. peroneus (р<0,05). Макроваскулярные нарушения в виде увеличения СРПВ и снижения ЭФ в большей степени связаны с изменением электрической активности нервов, чем состояние микроциркуляторного русла.
Ключевые слова:
цифровая капилляроскопия, стимуляционная электромиография, гликемический контроль
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 104-113.
Статья поступила в редакцию: 13.11.2017. Принята в печать: 29.11.2017.
Microcirculatory disorders and diabetic polyneuropathy relationship evaluation in T2DM. Hyperglycemia factor in vascular and neurological impairment development
Suchkova O.V.1, Rudnichenko V.A.1, 1 Research Clinical Center of JSC "Russian Railways", Moscow, Russia Gurfinkel Yu.I.2 2 Medical Scientific and Educational Center of the M.V. Lomonosov
Moscow State University
In this study we applied digital capillaroscopy, vasography, stimulation electromyography methods in examination of patients with different glycemic control.
The aim of the study: to evaluate the correlation between microcirculation parameters, endothelial function parameters and nerves electrical activity changes; to compare them between patients groups of different glycemic control.
Material and methods. All patients (n=161) were divided into three groups according to the level of glycated hemoglobin. The 1st group (HbA1c<7%) included 46 patients (men 54%) at the age of 53.15+ 8.71 years with an average HbA1c=6.28+0.46%. The 2nd group (7<HbA1c<9%) consists of 64 patients (males 55%), aged 53.6+9.3 years, HbA1c=7.76+0.50%. The 3rd group (HbA1c>9%) presented 51 patients (males 51%) at the age of 53.53+8.54 years with an average HbA1c 10.45+1.15%. The duration of T2DM in groups is not significantly differ: in the 1st group was 3.45+3.12 years in the 2nd group of 5.62+5.34 years and in the 3rd group of 6.45+6.8 years (p1=0.08, p2=0.48).
Patients were performed digital capillaroscopy. It was estimated the capillary coiling, it's polymorphism, the capillary network density, the perivascular zone size, diameters of the arterial, apex, venous capillary departments and the blood cell velocity. It were estimated pulse wave velocity (PWV), endothelial function by vasography method. We estimated M-response amplitude, excitation propagation speed, the M-response summoning threshold, residual latency, characteristic of F-wave n.suralis, n. peroneus by stimulation electromyography method.
Results. It was founded decreased M-response amplitude of n. suralis to 6.6+2.4 (p1=0.04) in the 2nd group in comparison with the 1st. The excitation propagation speed was also reduced - 37.8+3.35 (p1=0.03). The prevalence of M-response summoning threshold raising were significantly increased in the 2nd group, 88% vs 27% in the 1st group (p1<0.01). N. peroneus electric activity also revealed significant deviations in the 2nd group: the M-response amplitude - 4.76+2.89 (p1=0.03); - 41.8+4.43 (p1=0.02). The microcirculation para-
meters were significantly altered in decompensated diabetes patients group. It were founded capillary polymorphism (p1=0.02), increased capillary coiling (p1=0.06), increased remodeling coefficient (p1=0.04), identified a trend to narrowing of the arterial capillary department. PWV was significantly increased to 9.03+1.7 (p1=0.02) in the 2nd group. The comparison of these indicators between the 2nd and 3rd groups also showed statistical significance. A correlation analysis determined the relationship between fasting glycemia and HbA1c with all the studied parameters of microcirculation, macrocirculation and most of the nerves electrical activity.
Microcirculation disorders had little to do with the development of diabetic polyneuropathy. It determined on the basis of correlation analysis of 161 patients. Only one microcirculation parameter (density of the capillary network) correlated with electromyography parameters: with n. suralis excitation propagation speed (r=0.28, p<0.05), as well as its inverse correlation with the presence of n. peroneus M-response summoning threshold raising (r=-0.17, p<0.05).
It was found the correlation relationship between EF and n. suralis M-response amplitude. It determined statistically significant correlation of PWV with the following parameters (p<0.05): n. suralis M-response summoning threshold raising, n. peroneus excitation propagation speed, and with the presence of n. peroneus low-amplitude F-waves and precipitation.
Conclusions. Changes in the stimulation EMG indices in patients with T2DM confirmed early metabolic axonal (non-myelin) disturbances in the nerves that occur even with moderate violation of glycemic control. Motor neuropathy, compared to sensorial, is more pronounced under moderate violation of glycemic control.
Macrocirculatory and microcirculatory disorders are defined in conditions of moderate hyperglycaemia.
Relationships in the development of microvascular and neurological disorders are almost not identified except of the capillary network density that correlates with n. suralis excitation propagation speed and with n. peroneus summoning M-response threshold (p<0.05). Macrovascular violations (PWV increase and EF decrease) more associated with nerves electrical activity changes than microcirculation impairment.
Keywords:
digital capillaroscopy, stimulation electromyography, glycemic control
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (4): 104-13.
Received: 13.11.2017. Accepted: 29.11.2017.
Диабетическая полинейропатия (ДПН) - распространенное осложнение сахарного диабета типа 2 (СД2). Более 60% пациентов с СД2 страдают нейро-патией различной формы, снижающей качество жизни [1]. Несмотря на большое число исследований по ДПН, в настоящее время нет ясности в вопросе, относится ли она к проявлениям микроангиопатии или представляет собой самостоятельное осложнение сахарного диабета (СД). В научных работах 1980-2000 гг. указывалось, что ДПН связана с эндотелиальной дисфункцией [2] и развивается в резуль-
Обзорная капиллярограмма в норме (слева) и при сахарном диабете типа 2 (справа)
тате поражения эндоневральных сосудов. Была отмечена связь между толщиной базальной мембраны сосудов и плотностью нервных волокон в периферическом нерве при СД [3, 4]. Однако в настоящее время ДПН не относят к микроангиопатии. Более того, по некоторым данным установлено отсутствие связи полинейропатии с микроваскулярными нарушениями [5].
В данном исследовании одномоментно изучены особенности капиллярного кровотока и состояния сенсорных и моторных нервов пациентов с СД2, а также проведен корреляционный анализ параметров капиллярного кровотока с параметрами электрической активности нервов.
Цель исследования - оценить взаимосвязь изменений параметров микроциркуляторного русла, эндотелиальной функции (ЭФ) с параметрами электрической активности нервов и сравнить их между пациентами с СД2 групп разного гликемического контроля.
Материал и методы
Пациенты с СД2 групп удовлетворительного, умеренно нарушенного и грубо нарушенного гликемического контроля были сопоставимы по возрасту и полу. 1-ю группу составили 46 пациентов (54% мужчин) в возрасте 53,15+ 8,71 года со средним уровнем гликированного гемоглобина
(HbA1c) 6,28+0,46%, содержанием глюкозы крови - 6,78+ 0,85 ммоль/л. Во 2-ю группу включены 64 пациента (55% мужчин) в возрасте 53,6+9,3 года с HbA1c 7,76+0,50%, уровнем глюкозы крови - 8,03+1,09 ммоль/л. 3-я группа представлена 51 человеком (51% мужчин) в возрасте 53,53+ 8,54 года со средним HbA1c 10,45+1,15%, уровнем глюкозы крови - 9,9+1,74 ммоль/л.
Длительность СД2 в группах значимо не различалась: в 1-й группе - 3,45+3,12 года, во 2-й группе - 5,62+5,34 года и в 3-й группе - 6,45+6,8 года (р1=0,08, р2=0,48).
Содержание НЬА1с, глюкозы крови анализировали методом иммунотурбидиметрии (анализатор Labio 300).
Для исследования капиллярного кровотока в ногтевом ложе применен цифровой капилляроскоп («Новые энергетические технологии», Россия). Капиллярный кровоток изучался в области эпонихия IV или III пальца кисти. Перед исследованием измеряли температуру кожи области исследования. Для визуализации капилляров использовали 2 увеличения (х125 и х400). Обзорную капилляроскопию проводили при увеличении х125. Изучали плотность капиллярной сети, степень извитости капилляров и их полиморфизм (линейные, извитые, с перекрестами, двойными петлями и т.д.). Более детальное исследование капилляров выполняли при увеличении х400, с измерением диаметров в артериальном (АО), переходном (ПО) и венозном (ВО) отделах капилляра, линейного размера периваскулярной зоны (ПЗ) (см. рисунок). Линейный размер ПЗ - это расстояние между дистальной точкой периваскулярного пространства и его проксимальной точкой, лежащей погранично к переходному отделу капилляра. Также оценивали скорость капиллярного кровотока.
Измерение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), ЭФ проведено аппаратом «Тонокард» (АМДТ, Россия), оснащенным чувствительными датчиками для фиксации в проекциях плечевой артерии и артерий запястья (лучевой и локтевой). Исследование ЭФ заключается в измерении дельты амплитуды пульсовой волны на запястье до 3-минутного пережатия плечевой артерии. Этот метод основан на способности эндотелия высвобождать оксид азота (NO) в условиях реактивной гиперемии: суть пробы сводится к оценке способности сосуда к расширению в ответ на повышение давления в нем за счет выработки N0 и других вазо-дилататоров.
Методом стимуляционной электромиографии (ЭМГ) (прибор «Нейро-ЭМГ-микро», «Нейрософт», Иваново) изучали общий малоберцовый (двигательные волокна) и икроножный нерв. Оценивали следующие параметры: амплитуда М-ответа, скорость распространения возбуждения (СРВ), резидуальная латентность. Также анализировали производные показатели: снижение амплитуды М-ответа (%), снижение СРВ (%), повышение порога вызывания М-ответа (%), увеличение резидуальной латентно-сти >3,0 (%), наличие низкоамплитудных F-волн и их выпадений (%).
Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute, Cary, NC, США) с применением алгоритмов вариационной статистики, учитывающих тип
и шкалу измерений каждого показателя. Для количественных показателей, измеренных по интервальной шкале (возраст, глюкоза и т.п.), рассчитывали среднее арифметическое значение, среднеквадратическое отклонение и стандартную ошибку среднего, являющуюся мерой точности оценки среднего значения. Также для количественных показателей вычисляли другие параметры выборочного распределения (медиану, интерквартильное расстояние и т.п.). Для качественных показателей, измеряемых по номинальной шкале, и для бинарных показателей, имеющих только 2 значения «наличие/отсутствие», а также для порядковых показателей, измеряемых по ранговой шкале, определяли частоту выявления показателя в процентах или частоту регистрации разных ранговых оценок показателя соответственно. К порядковым показателям относятся такие, для которых их числовые значения являются экспертными балльными оценками (например, тяжесть течения диабета).
При анализе межгрупповых различий для всех количественных показателей, измеренных по интервальной шкале (а также для ряда показателей, оцениваемых по ранговой шкале), рассчитывали значения ¿-критерия Стьюдента для независимых выборок по соответствующим рекомендованным формулам - в различных модификациях, учитывающих особенности распределения конкретных изучаемых показателей.
Результаты
Температура кожи исследуемой области в группах не различалась: 33,73+1,47, 33,70+1,38 и 33,95+1,04 0С - в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно (р123>0,4).
Размер ПЗ не различался у пациентов с СД2 групп разного гликемического контроля (р123>0,1) (табл. 1).
В группах с нарушением гликемического контроля отмечается сужение АО капилляров: во 2-й группе - 7,90+1,84 мкм, в 3-й группе - 7,32+1,62 мкм против 8,51+1,84 мкм в группе с компенсированным СД2 (р3<0,01). Повышение гликемии связано с интенсификацией гликирования и инфильтрированием сосудистой стенки продуктами гликирования. Таким образом, декомпенсация диабета более интенсивно приводит к магистрализации кровотока из-за нарушения перфузии крови через уменьшенные в просвете микрососуды с прогрессированием дистрофических процессов. По мере ухудшения гликемического контроля наряду с сужением АО капилляров отмечено увеличение коэффициента ремо-делирования (КВО/АО). Этот показатель представляет отношение среднего диаметра ВО к среднему диаметру АО капилляров: во 2-й группе - 1,53+0,24, в 3-й группе - 1,59+0,22, р1=0,03 (р3<0,01). Увеличение этого параметра связано с развитием дистрофических процессов в тканях и органах, отражает как утолщение стенки капилляра, так и высокий тонус прекапиллярных отделов (артериол и артерий) в условиях СД2.
Повышение извитости капилляров, увеличение их полиморфизма отражают нарушение функции эндотелия и прогрессируют с ростом гипергликемии. Эти показатели отличаются со статистической значимостью в 3 группах пациентов. Извитость составила в 1-й группе 1,83+0,68 балла, во 2-й группе -
Таблица 1. Сравнение микро- и макроваскулярных параметров между пациентами 3 групп гликемического контроля
Показатель 1-я группа HbA <7% 1c (n=46) 2-я группа 7<HbA, <9 1c (n=64) 3-я группа HbA ^9% 1c (n=51) Р1 Р2 Рэ
Возраст, годы 53,15±8,71 53,61±9,28 53,53±8,54 0,7942 0,9621 0,831
Длительность диабета, годы 3,45±3,12 5,62±5,34 6,45±6,81 0,0085 0,4765 0,0059
Пол, М/Ж 25/21 35/29 26/25 0,9719* 0,6928* 0,7406*
НЬА^ % 6,28±0,46 7,76±0,50 10,45±1,15 0,0000 0,0000 0,0000
С-пептид, пмоль/л 1017,6±430,74 959,1±441,39 982,37±491,5 0,4896 0,7895 0,7093
ПЗ 107,79 ±14,16 107,02±16,50 107,11±17,42 0,7994 0,978 0,835
АО 8,51±1,84 7,90±1,84 7,32±1,62 0,091 0,0786 0,001
АО<6 мкм 0,0652 0,1094 0,2157 0,41* 0,1229* 0,0294*
АО>9 мкм 0,4565 0,2344 0,2157 0,0160* 0,8118* 0,0125*
ПО 14,96±3,04 14,88±3,87 13,94±3,75 0,911 0,1925 0,151
П0<10 мкм 0,0652 0,0781 0,1765 0,7961* 0,1120* 0,0878*
ПО>16 мкм 0,3913 0,3125 0,2941 0,3945* 0,8315* 0,3153*
ВО 12,33±2,92 11,97±2,87 11,66±2,95 0,5290 0,5675 0,2681
ВО<8 мкм 0 0,0625 0,0588 0,0102* 0,9343* 0,0179*
ВО>12 мкм 0,587 0,4375 0,451 0,1233* 0,8852* 0,1825*
К ВО/АО 1,45±0,15 1,53±0,24 1,59 ± 0,22 0,0336 0,1526 0,0004
К >14 ВО/АО— ' 0,5652 0,75 0,8627 0,0446* 0,1277* 0,0012*
Средняя СКК 554,68±480,19 626,80±553,92 569,21±309,89 0,4784 0,4825 0,8616
Извитость, баллы 1,83±0,68 2,05±0,72 2,29±0,54 0,1074* 0,0381* 0,0003*
Повышение извитости II-III степени, доля 0,6739 0,8281 0,9608 0,0649* 0,0166* 0,0001*
Высокая извитость III степени, доля 0,1522 0,25 0,3333 0,21* 0,3299* 0,0374*
Плотность сети, баллы 2,15±0,63 1,97±0,69 1,73±0,53 0,1570* 0,0349* 0,0005*
Наличие сниженной плотности сети I-II степени, % 0,7174 0,7813 0,9608 0,4464* 0,0028* 0,0006*
Наличие низкой плотности сети I степени, % 0,1304 0,25 0,3137 0,1137* 0,4516* 0,0293*
Полиморфизм, баллы 1,85±0,70 2,08±0,60 2,33±0,65 0,0663* 0,0313* 0,0006*
Наличие полиморфизма I-II степени , % 0,6739 0,8594 0,902 0,0227* 0,4836* 0,0054*
Наличие полиморфизма III степени , % 0,1739 0,2188 0,4314 0,56* 0,0159* 0,0059*
СРПВ 8,34±1,31 9,04 ±1,71 9,75±2,18 0,0174 0,0576 0,0002
СРПВ>9 м/с 0,3261 0,5156 0,6471 0,0481* 0,1570* 0,0018*
ФЭНД 45,68±26,86 40,94±35,34 35,30±27,57 0,4258 0,3388 0,0640
ФЭНД<30% 24% 42% 55% 0,045* >0,1* 0,002*
Примечание. Здесь и табл. 2-4: ПЗ - периваскулярная зона; АО - диаметр артериального отдела капилляра; АО<6 - сужение артериального отдела (<6,0 мкм); АО>9 мкм - расширение артериального отдела (>9,0 мкм); ПО - диаметр переходного отдела капилляра; П0<10 мкм - сужение переходного отдела (строго <10,0 мкм); ПО>16 мкм - расширение переходного отдела (>16,0 мкм); ВО - диаметр венозного отдела капилляра; ВО<8 мкм - сужение венозного отдела (<8,0 мкм); ВО>12 мкм - расширение венозного отдела (>12,0 мкм); КВО/АО - коэффициент ремоделирования; КВО/АО>1,4 - повышение коэффициента ремо-делирования (>1,40); ССК - средняя скорость капиллярного кровотока; СРПВ - скорость распространения пульсовой волны; СРПВ>9 м/с - увеличение скорости распространения пульсовой волны >9 м/с; ФЭНД - функция эндотелия - дельта амплитуды пульсовой волны до и после пробы с гиперемией; ФЭНД<30% - наличие сниженной функции эндотелия <30%; СРВ - скорость распространения возбуждения; * - маркировка для показателей из таблиц сопряженности (в том числе ранговых показателей); р1 - сравнение 1-йи 2-й групп; р2 - сравнение 2-й и 3-й групп; р3 - сравнение 1-й и 3-й групп.
2,05+0,72, в 3-й группе - 2,29+0,54 (р1=0,1, р23<0,03). Полиморфизм в 1-й группе - 1,85+0,70 балла, во 2-й группе -2,08+0,60, в 3-й группе - 2,33+0,65 (р1=0,07, р23<0,03).
Отмечается снижение плотности капиллярной сети, связанное с ростом гипергликемии: во 2-й - 1,93+0,74 балла и 3-й группе - 1,73+0,53 балла (р23<0,03). У пациентов с удовлетво-
рительным гликемическим контролем плотность сети определена в пределах нормальных значений (2,14+0,62 балла).
При анализе средней скорости капиллярного кровотока определено снижение этого показателя в 1-й (554,68+ 480,19 мкм/с) и в 3-й группе (569,21+309,89 мкм/с), но без статистической значимости.
СРПВ увеличивается по мере ухудшения гликемического контроля: в 1-й группе - 8,34+1,31 м/с, во 2-й группе - 9,04+ 1,71 м/с и в 3-й группе - 9,75+2,18 м/с (р13<0,01, р2=0,06) (табл. 1). Увеличение этого показателя у пациентов с СД2 отражает вазоспазм, прогрессирование атеросклероза с повышением жесткости артерий в условиях гипергликемии. Нарушение гликемического контроля приводит к снижению ЭФ: в 1-й группе - 45,68+26,86%, во 2-й группе -40,94+35,34%, в 3-й группе - 35,30+27,57% (см. табл. 1). При сравнении данного показателя между тремя группами достоверности не получено из-за существенного диапазона колебания ЭФ. Однако статистически значимо различался показатель частоты выявления сниженной ЭФ<30%: во 2-й группе - 42%, в 3-й группе - 55% против 24% в 1-й группе (р13<0,05). Доказана связь гипергликемии с увеличением вазоконстрикторов (в том числе эндотелина-1) и уменьшением вазодилататоров (в первую очередь N0) (см. табл. 1) [6].
При сравнении показателей стимуляционной ЭМГ выявлены следующие особенности (табл. 2). Амплитуда М-ответа п. вигоИв значимо различалась во всех 3 группах, с наибольшим значением в 1-й группе - 8,61+2,28 мкВ и наименьшим значением в 3-й группе - 4,8+2,33 мкВ (р12<0,05, р3<0,01). Распространенность увеличения амплитуды М-ответа <5,0 мкВ: в 1-й группе - 0,09 (9%), во 2-й группе - 0,22 (22%) и в 3-й группе - 0,61 (61%) (р2<0,05, р3<0,01). Таким образом, определено влияние градаций гипергликемии на развитие аксональных нарушений сенсорного икроножного нерва. Выявленные изменения в группах подтверждают ранние метаболические аксональные (безмиелиновые) нарушения в нервах, возникающие даже при небольших колебаниях гликемии. СРВ п. вигоИв значимо снижена во 2-й и 3-й группах (37,78+3,35 и 37+3,75 м/с) по сравнению с 1-й группой - 40,64+ 2,94 м/с (р13<0,05). Снижение СРВ отражает процесс демиелинизации, определенный у паци-
ентов с умеренным и грубым нарушением гликемического контроля, в то время как у компенсированных по гипергликемии пациентов этот показатель в пределах нормы. Распространенность признака снижения СРВ n. suralis <40 м/с в 1-й группе - 0,45 (45%), во 2-й группе - 0,78 (78%), в 3-й группе - 0,83 (82,6%) (р3<0,05). Повышение порога вызывания М-ответа выявлено у 100% пациентов 3-й группы и у 89% пациентов 2-й группы, в то время как в 1-й группе он увеличен только у 27,3% (р123<0,05).
Принято считать, что манифестирует ДПН с моторных нарушений, и далее присоединяются сенсорные нарушения. Результаты нашего исследования не противоречат этому утверждению. Нарушения электрических параметров общего малоберцового нерва в группе с умеренным нарушением гликемического контроля выражены так же, как и в группе с грубым нарушением гликемического контроля, по сравнению с компенсированными пациентами. Амплитуда М-ответа n. peroneus наибольшее значение имеет в 1-й группе -7,68+3,45 мВ, но снижена во 2-й группе - 4,76+2,90 мВ и в 3-й группе - 4,28+2,34 мВ (р1=0,03, р3<0,01). Это означает, что развитию аксональных нарушений в двигательном нерве способствуют даже небольшие колебания гликемии. Распространенность снижения амплитуды М-ответа n. peroneus: в 1-й группе - 0,18 (18%), во 2-й группе - 0,47 (47%), в 3-й группе - 0,39 (39%). СРВ n. peroneus значимо снижена во 2-й группе - 41,8+4,44 м/с и в 3-й группе - 40,67+ 4,15 м/с по сравнению с его значением в 1-й группе -45,95+3,65 м/с. Снижение СРВ n. peroneus определено у декомпенсированных пациентов: у 33% пациентов 2-й группы и у 48% пациентов 3-й группы, в то время как в 1-й группе снижения СРВ не выявлено (0%), р13<0,01. Увеличение порога вызывания М-ответа n. peroneus определено у 83% пациентов 3-й группы, у 73% пациентов 2-й групп, по сравнению с 1-й группой (45%), р3<0,04. Резидуальная латентность n. peroneus значимо увеличена в 3-й группе -
Таблица 2. Сравнение параметров стимуляционной электромиографии между пациентами 3 групп гликемического контроля
Показатель 1-я группа HbA1c <7% (n=46) 2-я группа 7<HbA1c <9 (n=64) 3-я группа HbA1c >9% (n=51) Р1 Р2 Рз
n. suralis: амплитуда М-ответа, мкВ 8,61±2,28 6,62±2,39 4,8±2,33 0,0360 0,0186 0,0001
n. suralis: амплитуда М-ответа ниже нормы (<5,0 мкВ) 0,09 0,22 0,61 0,3433 0,0142 0,0030
СРВ n. suralis, м/с 40,64±2,94 37,78±3,35 37±3,75 0,0276 0,4946 0,0082
n. suralis: снижение СРВ (<40 м/с), % 0,4545 0,78 0,8261 0,0868 0,7018 0,0362
n. suralis: порог вызывания М-ответа выше нормы, % 0,2727 0,89 1 0,0014 0,0370 0,0000
n. peroneus: амплитуда М-ответа, мВ 7,68±3,45 4,76±2,90 4,28±2,34 0,0277 0,5759 0,0019
n. peroneus: амплитуда М-ответа ниже нормы (<3,5 мВ), % 0,1818 0,47 0,39 0,1295 0,6486 0,2084
СРВ n. peroneus, м/с 45,95±3,65 41,8±4,44 40,67±4,15 0,0182 0,4313 0,0011
n. peroneus: снижение СРВ (<40 м/с), % 0 0,33 0,48 0,0049 0,3776 0,0002
n. peroneus: порог вызывания М-ответа выше нормы, % 0,4545 0,73 0,83 0,1593 0,5021 0,0362
n. peroneus: резидуальная латентность, мс 1,96±0,58 2,69±1,14 2,47±0,57 0,0526 0,5172 0,0217
n. peroneus: увеличение резидуальной латентности (более 3,0 мс), % 0 0,36 0,17 0,0042 0,2229 0,0253
n. peroneus: F-волны низкоамплитудные, выпадения, % 0,5455 0,86 0,96 0,0938 0,3020 0,0069
Примечание. * - маркировка для показателей из таблиц сопряженности (в том числе ранговых показателей); р1 - сравнение показателей 1-й и 2-й групп; р2 - сравнение показателей 2-й и 3-й групп; р3 - сравнение показателей 1-й и 3-й групп. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Таблица 3. Корреляционный анализ: гликемия натощак и HbA1c - микроваскулярные, макроваскулярные, электромиографические параметры
Показатель Глюкоза HbAic Показатель Глюкоза HbA1c 1
АО r -0,59512 -0,18196 СРПВ r 0,18535 0,29347
Р <0,001 <0,001 p <0,05 <0,001
АО<6 мкм r 0,45517 0,17488 СРПВ>9 м/с r 0,1765 0,20095
p <0,001 <0,01 p <0,05 <0,05
АО > 9 мкм r -0,39139 -0,16737 ЭФ r -0,21999 -0,10786
p <0,001 0,01 p <0,01
ПО r -0,36558 -0,14313 ЭФ<30 r 0,30162 0,18834
p <0,001 p <0,001 <0,01
П0<10 мкм r 0,29764 0,1403 n. suralis: амплитуда r -0,30846 -0,50397
p <0,001 М-ответа p <0,05 <0,001
ПО>16 мкм r -0,24139 -0,07618 n. suralis: амплитуда М-ответа ниже нормы r 0,34013 0,47366
p <0,01 p <0,05 <0,001
ВО r -0,43183 -0,10155 СРВ n. suralis r -0,20482 -0,32746
p <0,001 p <0,05
ВО<8 мкм - r 0,28228 0,15396 n. suralis: снижение СРВ r 0,17186 0,28149
p <0,001 p <0,05
ВО>12 мкм r -0,4128 -0,08786 n. suralis: порог вызывания М-ответа выше r 0,49149 0,5697
p <0,001 нормы p <0,001 <0,001
К ВО/АО r 0,23378 0,23302 n. peroneus: амплитуда М-ответа r -0,254 -0,35161
p <0,01 <0,01 p <0,05
К >14 ВО/АО r 0,2477 0,25523 n. peroneus: амплитуда М-ответа ниже r 0,02161 0,08635
p <0,01 <0,01 нормы p
Степень r 0,23416 0,24429 СРВ n. peroneus r -0,20162 -0,371
извитости p <0,01 <0,01 p <0,01
Полиморфизм r 0,19661 0,23835 n. peroneus: снижение СРВ r 0,1576 0,35103
p <0,05 <0,01 p <0,05
Плотность r -0,23483 -0,18282 n. peroneus: порог вызывания М-ответа r 0,32885 0,32476
сети p <0,01 0,003 выше нормы p <0,05 <0,05
r n. peroneus: резидуальная латентность r 0,13095 0,17008
p p
r n. peroneus: увеличение резидуальной r 0,06466 0,0735
p латентности (более 3,0) p
r n. peroneus: F-волны низкоамплитудные, r 0,39852 0,41738
p выпадения p <0,01 <0,01
2,47+0,57 м, по сравнению со значением этого показателя в 1-й группе 1,96+0,58 мс. Также распространенность увеличения резидуальной латентности >3,0 мс отмечена у 17% пациентов в 3-й группе, у 36% - во 2-й группе по сравнению с 1-й группой, в которой увеличения латентности не выявлено (р13<0,05). Снижение амплитуды F-волн и их выпадения зафиксированы у 96% пациентов 3-й группы, 86% пациентов 2-й группы, против 54% пациентов первой группы (р3<0,01).
Далее нами проведены 2 корреляционных анализа:
1-й - для оценки взаимосвязи гипергликемии с микрова-скулярными и неврологическими нарушениями (табл. 3),
2-й - для изучения связи между нейропатией и микроцирку-ляторными изменениями (табл. 4).
Выявлена корреляционная связь между уровнем глюкозы крови натощак и всеми исследуемыми параметрами микроциркуляции (р<0,05). Обратная корреляция определена у глюкозы крови с диаметром всех отделов капилляра (АО, ПО, ВО), с плотностью сети. Это означает, что повышение гликемии способствует сужению капиллярной петли,
снижению плотности капиллярной сети. Прямая корреляция определена у глюкозы крови с коэффициентом ремоделиро-вания, со степенью извитости капилляров и их полиморфизмом. Таким образом, гипергликемия способствует ремодели-рованию капилляров, их скручиванию и дисформии. У НЬА1с определены схожие связи, за исключением показателей диаметра ПО и ВО капилляра.
У глюкозы крови выявлены корреляционные связи с параметрами макроциркуляции: СРПВ, отражающей повышенную жесткость артерий, и с ЭФ (р<0,05). У НЬА1с с эндоте-лиальной функцией связи не выявлено, но определена связь с ее производным показателем - наличием сниженной ЭФ менее 30%.
У глюкозы крови определены корреляционные связи с большинством изучаемых параметров стимуляционной ЭМГ (р<0,05). Найдены прямые корреляции гликемии с наличием амплитуды М-ответа n. suralis ниже нормы, с наличием порога вызывания М-ответа n. suralis выше нормы, с наличием порога вызывания М-ответа n. peroneus выше нормы, с наличием низкоамплитудных F-волн n. peroneus с их выпа-
дениями. Также выявлена обратная корреляция глюкозы с амплитудой М-ответа n. suralis. У НЬА1с определены дополнительные корреляции (p<0,05): прямая - с наличием снижения СРВ n. suralis и n. peroneus; обратная - с СРВ n. suralis и n. peroneus, с амплитудой М-ответа n. peroneus. Из всех параметров стимуляционной ЭМГ только показатель резиду-альной латентности не связан с фактором гликемии.
В исследовании G.L. Pittenger и соавт. также определили корреляцию НЬА1с с показателями сенсомоторной нейропа-тии [7].
Выявленные корреляционные связи подтверждают результаты сравнения показателей микроциркуляции и электрической активности нервов между пациентами групп удовлетворительного, умеренно нарушенного, грубо нарушенного гликемического контроля. Полученные данные не противоречат другим проведенным исследованиям в отношении связи гипергликемии с микроваскуляр-ными нарушениями [1, 8, 9] и в отношении гипергликемии с развитием ДПН [10-12].
В корреляционном анализе между параметрами капиллярного кровотока и параметрами ЭМГ n. suralis и n. peroneus определена только одна статистически значимая корреляция (p<0,05). У параметра «плотность капиллярной сети» выявлена прямая корреляция со СРВ икроножного нерва и обратная - с наличием повышенного порога вызывания М-ответа малоберцового нерва.
В связи с опубликованными данными о положительном влиянии ингибиторов АПФ [13], сартанов [14], блокаторов протеинкиназы С [15] на состояние периферических нервов при диабетической нейропатии мы решили оценить корреляционную связь макроваскулярных параметров (СРПВ, ЭФ) с показателями электрической активности нервов. Выявлены корреляционные связи электрических параметров нервов с макроваскулярными параметрами. Определена связь между ЭФ и амплитудой М-ответа n. suralis. Выявлена корреляционная связь СРПВ со следующими показателями (p<0,05): с повышением порога вызывания М-ответа n. suralis и n. peroneus, с СРВ n. peroneus, с наличием выпадений и низкоамплитудных F-волн у n. peroneus.
Таким образом, макроваскулярная патология в виде эндотелиальной дисфункции, повышенного тонуса артерий или их жесткости в большей степени связана с изменением электрической активности нервов, чем состояние микро-циркуляторного русла. В работе H. Isojarvi было определено влияние гиперинсулинемии, гиперлипидемии на развитие нарушений n. suralis, n. medianus, n. peroneus у пациентов с избыточной массой тела и ожирением [16]. В другой работе была определена связь периферической полинейро-патии и метаболического синдрома [7]. С учетом ожирения у пациентов указанных исследований можно предположить у них наличие макроваскулярной патологии (эндотелиаль-ная дисфункция, увеличение жесткости артерий).
Таблица 4. Корреляционный анализ: микроваскулярные, макроваскулярные параметры - параметры стимуляционной электромиографии
Показатель АО К КВО/АО Степень извитости Полиморфизм Плотность СРПВ ФЭНД
n. suralis: амплитуда r -0,00416 -0,1668 -0,03724 -0,01416 -0,03822 -0,16849 0,29705
М-ответа p <0,05
n. suralis: амплитуда М-ответа r -0,1567 0,02617 -0,04459 0,02597 -0,24559 0,23786 -0,21705
ниже нормы p
СРВ n. suralis r -0,05464 0,13512 -0,07991 0,01345 0,2845 -0,19786 0,13583
p <0,05
n. suralis-: снижение СРВ r 0,02591 -0,19191 0,13735 0,12013 -0,26662 0,14272 -0,07141
p
n. suralis: порог вызывания r -0,16813 0,09778 0,26102 0,16831 -0,15004 0,33685 -0,09206
М-ответа выше нормы p <0,05
n. peroneus: амплитуда М-ответа r -0,00619 -0,02205 0,17923 0,07637 0,15182 -0,04932 0,11563
p
n. peroneus: амплитуда М-ответа r 0,0494 -0,1505 -0,27652 -0,13541 -0,04303 -0,10026 0,01534
ниже нормы p
СРВ n. peroneus r -0,0746 -0,108 0,09413 0,10023 0,04144 -0,38437 0,24537
p <0,01
n. peroneus: снижение СРВ r 0,08666 0,14283 -0,2665 -0,1869 -0,11702 0,37768 -0,13515
p <0,01
n. peroneus: порог вызывания r -0,02598 -0,05566 -0,19365 -0,01873 -0,16591 0,37896 -0,01883
М-ответа выше нормы p <0,05 <0,01
n. peroneus: резидуальная r 0,06535 0,02019 -0,11126 -0,06612 -0,33091 0,19971 0,02696
латентность p
n. peroneus: увеличение резиду- r 0,17891 0,0517 -0,11651 -0,10353 -0,23874 0,1267 -0,16082
альной латентности (>3,0) p
n. peroneus: F-волны низкоампли- r -0,10837 0,00878 -0,05423 -0,06884 -0,19262 0,38789 -0,14872
тудные, выпадения p <0,01
Выводы
1. Изменения показателей стимуляционной ЭМГ у пациентов с СД2 подтверждают ранние метаболические аксо-нальные (безмиелиновые) нарушения в нервах, возникающие даже при умеренном нарушении гликемического контроля. Моторная нейропатия по сравнению с сенсорной в большей степени выражена при умеренном нарушении гликемического контроля.
2. Микроциркуляторные и макроциркуляторные нарушения определяются в условиях умеренной гипергликемии.
3. Взаимосвязи в развитии микроциркуляторных и неврологических нарушений практически не выявлено, за исключением связи плотности капиллярной сети с СРВ n. suralis и с порогом вызывания М-ответа n. peroneus. Макроваску-лярные нарушения в виде увеличения СРПВ и снижения ЭФ в большей степени связаны с изменением электрической активности нервов, чем состояние микроциркуляторного русла.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Сучкова Ольга Владимировна - врач-эндокринолог НУЗ «Научный клинический центр ОАО "РЖД"», врач-эндокринолог ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, филиал № 1, Москва Е-таН: reaLmakey@yandex.ru
Рудниченко Виталий Александрович - врач отделения функциональной диагностики, невролог НУЗ «Научный клинический центр ОАО "РЖД"», ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва
Гурфинкель Юрий Ильич - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией микроциркуляции крови Медицинского научно-образовательного центра ФГАОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
ЛИТЕРАТУРА
1. Glycemic Targets. ADA // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, suppl. 1. P. S33-S40.
2. Dinh T. Microvascular changes in the diabetic foot // The Diabetic Foot. 2nd ed. 2006. Р. 131-147.
3. Giannini C., Dyck P.J. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy // Diabetic Neuropathy. 2nd ed. Phyladelphia, 1999. P. 279-295.
4. Giannini C., Dyck P.J. Ultrastructural morphometric features of human sural nerve endoneuronal microvessels // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1993. Vol. 52. P. 361-369.
5. Зоходне Д.В. Сахарный диабет и пластичность нейронов // Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. 2015. № 4. С. 61-67.
6. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 2215-2222.
7. Pittenger G.L. et al. Small fiber neuropathy is associated with the metabolic syndrome // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2005. Vol. 3, N 2. P. 113-121.
8. Schiekofer S., Balletshofer B., Andrassy M. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Semin. Thromb. Hemost. 2000. Vol. 26, N 5. Р. 503-511.
9. Shore A.C. Capillaroscopy and the measurement of capillary pressure // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. Vol. 50, N 6. P. 501-513.
10. Raccah D., Fabreguetts C., Azulay J.P., Vague P. Erythrocyte +Na+K-ATPase activity, metabolic control, and neuropathy in IDDM patients // Diabetes Care. 1996. Vol. 19, N 6. P. 564-568.
11. Raccah D., Lamotte-Jannot M.F., Issautier T., Vague P. Effect of experimental diabetes on Na/K-ATPase activity in red blood cells, peripheral nerve and kidney // Diabetes Metab. 1994. Vol. 20, N 3. P. 271274.
12. Stirban A. Microvascular dysfunction in the context of diabetic neuropathy // Curr. Diab. Rep. 2014. Vol. 14, N 11. P. 541.
13. Reja A. et al. Is ACE inhibition with lisinopril helpful in diabetic neuropathy? // Diabet. Med. 1995. Vol. 12, N 4. P. 307-309.
14. Sola S. et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome // Circulation. 2005. Vol. 111, N 3. P. 343-348.
15. Casellini C.M. et al. A 6-month, randomized, double-masked, placebo-controlled study evaluating the effects of the protein kinase C-p inhibitor ruboxistaurin on skin microvascular blood flow and other measures of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 4. P. 896-902.
16. Isojarvi H. et al. Association of insulin and cholesterol levels with Peripheral nervous system function in overweight adults: a 3-year follow-up // J. Clin. Neurophysiol. 2017. Vol. 34, N 6. P. 492-496.
REFERENCES
1. Glycemic Targets. ADA. Diabetes Care. 2015; 38 (1): S33-40.2. Dinh T. Microvascular changes in the diabetic foot. In: The Diabetic Foot. 2nd ed. 2006: 131-47.
2. Giannini C., Dyck P.J. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy. In: Diabetic Neuropathy. 2nd ed. Phyladelphia, 1999: 279-95.
3. Giannini C., Dyck P.J. Ultrastructural morphometric features of human sural nerve endoneuronal microvessels. J Neuropathol Exp Neurol. 1993; 52: 361-9.
4. Zochodne D.W. Diabetes and the plasticity of sensory neurons. En-dokrinologiya. Novosti. Mneniya. Obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2015; (4): 61-7. (in Russian)
5. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R., et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010; 375: 2215-22.
6. Pittenger G.L., et al. Small fiber neuropathy is associated with the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord. 2005; 3 (2): 113-21.
8. Schiekofer S., BaLLetshofer B., Andrassy M. Endothelial dysfunction in diabetes meLLitus. Semin Thromb Hemost. 2000; 26 (5): 503-11.
9. Shore A.C. CapiLLaroscopy and the measurement of capillary pressure. Br J CLin PharmacoL. 2000; 50 (6): 501-13.
10. Raccah D., Fabreguetts C., AzuLay J.P., Vague P. Erythrocyte +Na+K-ATPase activity, metaboLic controL, and neuropathy in IDDM patients. Diabetes Care. 1996; 19 (6): 564-8.
11. Raccah D., Lamotte-Jannot M.F., Issautier T., Vague P. Effect of experimentaL diabetes on Na/K-ATPase activity in red bLood ceLLs, peripheral nerve and kidney. Diabetes Metab. 1994; 20 (3): 271-4.
12. Stirban A. MicrovascuLar dysfunction in the context of diabetic neuropathy. Curr Diab Rep. 2014; 14 (11): 541.
13. Reja A., et al. Is ACE inhibition with Lisinopril helpful in diabetic neuropathy? Diabet Med. 1995; 12 (4): 307-9.
14. Sola S., et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome. Circulation. 2005; 111 (3): 343-8.
15. Casellini C.M., et al. A 6-month, randomized, double-masked, placebo-controlled study evaluating the effects of the protein kinase C-ß inhibitor ruboxistaurin on skin microvascular blood flow and other measures of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care. 2007; 30 (4): 896-902.
16. Isojarvi H., et al. Association of insulin and cholesterol levels with Peripheral nervous system function in overweight adults: a 3-year follow-up. J Clin Neurophysiol. 2017; 34 (6): 492-6.
