CC BY
49
№ 6 - 2013 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.24-008.444-002
ОЦЕНКА ВЫРАЖЕННОСТИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА
А. В. Маркин, И. Я. Цеймах, В. М. Нагайцев
ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России
(г. Барнаул)
Цель: оценка показателей системного воспаления у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС). Обследовано 33 мужчины с СОАС (возраст 38-68 лет, индекс апноэ/гипопноэ — ИАГ = 57,5 ± 24,0). Контроль: 23 человека с храпом (ИАГ < 5). TNF-a у пациентов с СОАС в отличие от пациентов контрольной группы был выше — 3,7 ± 0,2 против 2,1 ± 0,1 пг/мл, р < 0,001; IL6 и IL8 — определилась существенная разница в сравнении с контролем — 4,03 ± 0,07 против 2,2 ± 0,17 пг/мл, р < 0,001 и 6,9 ± 0,3 против 3,2 ± 0,43 пг/мл, р < 0,001 соответственно. Уровень CRP в 9,4 ± 0,3 мг/л против 3,7 ± 0,4 мг/л (р < 0,001). Концентрация эндотелина — 1,23 ± 0,06 против 0,84 ± 0,13 fmol/ml (р < 0,001). У пациентов с СОАС и ИАГ > 20 имеется повышение уровня провоспалительных медиаторов.
Ключевые слова: апноэ сна, системное воспаление, храп, интерлейкин, тумор-некротизирующий фактор, эндотелин, С-реактивный протеин.
Маркин Алексей Вячеславович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИИ пульмонологии ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (3852) 25-22-21, e-mail: [email protected]
Цеймах Ирина Яковлевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и семейной медицины с курсом клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (3852) 68-50-29, e-mail: [email protected]
Нагайцев Владимир Михайлович — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», e-mail: [email protected]
Введение. Синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) определяется как состояние, при котором имеют место повторяющиеся эпизоды обструктивных апноэ и гипопноэ во время сна продолжительностью минимум 10 сек, следуемые за ними кратковременные эпизоды
десатурации гемоглобина (периоды гипоксемии) и бессознательные (регистрируемые на электроэнцефалограмме) пробуждения (реакции arousal) [3].
В настоящее время доказана связь СОАС с артериальной гипертензией, острым инфарктом миокарда (ОИМ), нарушениями ритма сердца и инсультом [8]. Риск летального исхода при нелеченном СОАС возрастает в 3 раза [8]. По разным данным, летальность в течение 5 лет больных СОАС составляет 11-37 % [2]. Причиной смерти у 71 % больных СОАС послужили осложнения со стороны системы кровообращения. Половина из этого числа умерли в ночное время [2].
Основными факторами в развитии осложнений со стороны системы кровообращения при СОАС являются гипоксемия, фрагментация сна, дисбаланс между активностью парасимпатической и симпатической систем и воспаление, включающие оксидативный стресс, гиперпродукцию С-реактивного протеина (CRP), интерлейкина-6 (IL6), активацию тромбоцитов, развитие эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [1].
Хроническая интермиттирующая гипоксия (ХИГ) проявляется повторяющимися циклами гипоксии-реоксигенации и является независимым фактором развития системного воспаления и дисфункции эндотелия при СОАС. Системное воспаление и эндотелиальная дисфункция являются ключевыми факторами атерогенеза [7].
CRP способствует атерогенезу путем стимуляции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами, количество которых возрастает в результате экспрессии эндотелиальными клетками молекул адгезии и белка, гемоаттракции моноцитов (MCP) — 1. Уровень CRP является независимым предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов. Дисфункция висцеральной жировой ткани является важным промоутером продукции CRP через продукцию IL6 у субъектов с ожирением. Авторы подчеркивают роль IL6 в развитии сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [4].
Полученный анализ литературных данных позволил нам предположить наличие повышенного уровня некоторых маркеров системного воспаления и повреждения эндотелия у пациентов с СОАС.
Целью нашего исследования явилось определение степени активности системного воспаления у пациентов с СОАС на основании изменения плазменного уровня провоспалительных медиаторов.
Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 56 мужчин в возрасте от 26 до 78 лет, обратившихся с жалобами на храп и нарушения сна. Избыточная дневная сонливость оценивалась по шкале Epworth Sleepiness Scale (ESS) и составила 12,0 ± 5,5 баллов, индекс массы тела (ИМТ) — 35,2 ± 7,2 кг/м2. Для определения характера расстройств сна и степени их тяжести проводилось скрининговое исследование — мониторинговая компьютерная пульсоксиметрия (PulsOx 7500, Израиль), респираторный мониторинг и полисомнография (ПСГ) на оборудовании Embla N7000 (Medcare). Индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) у наблюдаемых пациентов составил 35,0 ± 32,7. Показатель насыщения крови кислородом (SaO2) в ночной период в среднем составил 92,0 ± 5,2 %.
Программа лабораторного исследования пациентов включала забор крови из периферической вены для определения в плазме крови концентрации тумор-некротизирующего фактора альфа (TNF-a), IL6, IL8, CRP, эндотелина. Кровь забиралась в интервале 6:00-7:00 утра сразу после пробуждения в лаборатории сна после ПСГ. Лабораторное исследование проводилось по методике ПЦР на оборудовании
«Multyscan Plus Plate Reader».
В зависимости от результатов респираторного мониторирования все пациенты с храпом и нарушениями сна были разделены на 2 группы — основную группу пациентов с апноэ сна (ИАГ > 5) и контрольную группу, у которых диагноз СОАС не подтвердился (ИАГ < 5).
В основную группу вошли 33 человека в возрасте 54,5 ± 7,4 года, ИМТ 37,7 ± 6,2 кг/м2. Избыточная дневная сонливость у пациентов основной группы составила 13,8 ± 5,1 балла. ИАГ составил 57,5 ± 25,0; средний уровень кислорода в ночной период составил 90,2 ± 5,1 %.
В группе контроля были 23 человека в возрасте 49,1 ± 13,7 года, ИМТ 31,7 ± 7,2 кг/м2. Избыточная дневная сонливость у пациентов контрольной группы составила 9,1 ± 5,1 балла. ИАГ у пациентов контрольной группы составил 2,8 ± 1,4. Средний уровень кислорода в ночной период у пациентов группы контроля был 96,3 ± 1,3 %.
По возрастному составу пациенты обеих групп были сопоставимы. Вместе с тем различался показатель тяжести СОАС — ИАГ: 57,5 ± 25,0 в основной группе против 2,8 ± 1,4 в группе сравнения (р < 0,05). Пациенты основной группы, страдающие СОАС, имели большую степень ожирения, дневной сонливости (37,7 ± 6,2 против 31,7 ± 7,2 кг/м2; р < 0,05 и 13,8 ± 5,1 против 9,1 ± 5,1 балла соответственно; р < 0,05) и меньший уровень SaO2 в ночной период (90,2 ± 5,1 против 96,3 ± 1,3 %; р < 0,05) (см. табл.).
Сравнительная характеристика пациентов с храпом
Показатель Основная группа (п = 33) Контрольная группа (п = 23) P
Х а Х а
Возраст, лет 54,5 7,4 49,1 13,7 > 0,05
ИМТ, кг/м2 37,7 6,2 31,7 7,2 < 0,05
ESS, баллов 13,8 5,1 9,1 5,1 < 0,05
ИАГ 57,5 25,0 2,8 1,4 < 0,05
SaO2cp., % 90,2 5,1 96,3 1,3 < 0,05
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью компьютерной программы BIOSTAT. Использовался критерий Стьюдента. Изменения считались достоверными при р < 0,05.
Результаты. Показатели системного воспаления у всех обследуемых больных обеих групп входили в референсные значения. Вместе с тем имелись отличия в уровне плазменных маркеров системного воспаления у пациентов основной и контрольной группы.
Так, в отношении TNF-a отмечено почти двукратное повышение плазменного уровня этого показателя у пациентов с СОАС в отличие от пациентов контрольной группы (3,7 ± 0,2 против 2,1 ± 0,1 пг/мл, р < 0,001) (см. рис.). При анализе уровня IL6 и IL8 также определилась существенная разница в сравнении с контрольной группой — 4,03 ± 0,07 против 2,2 ± 0,17 пг/мл (р < 0,001) и 6,9 ± 0,3 против 3,2 ± 0,43 пг/мл (р < 0,001) соответственно. Уровень CRP в основной группе пациентов с апноэ сна составил 9,4 ± 0,3 мг/л, в контрольной группе этот показатель был 3,7 ± 0,4 мг/л (р < 0,001). Концентрация эндотелина у пациентов с апноэ сна составила 1,23 ± 0,06 fmol/ml и была значительно выше концентрации эндотелина у пациентов контрольной группы — 0,84 ±
0,13 fmol/ml (р < 0,001) (см. рис.).
Уровень маркеров системного воспаления в плазме крови у пациентов с СОАС, * — р <
0,001
Обсуждение результатов. Исследование показателей системного воспаления в плазме крови у пациентов с СОАС показало значительное повышение уровня TNF-a и IL8 в сравнении с контролем. В исследовании Oliver KM et al. (2009) показано влияние гипоксии на развитие воспаления посредством активации стимулирующего влияния семейного провоспалительного фактора транскрипции (NF-kB) на экспрессию провоспалительных цитокинов — TNF-a и IL8 [10]. Степень повышения провоспалительных медиаторов у пациентов с СОАС согласуется с литературными данными — 2,34 ± 0,54 против 1,12 ± 0,39 (р < 0,001) пг/мл в контроле [9]. В нашем исследовании отмечен также существенный подъем уровня IL8 у пациентов с СОАС — 6,9 ± 0,3 против 3,2 ± 0,43 пг/мл (р < 0,001). Обратило на себя внимание двукратное повышение уровня IL6 и почти трехкратное повышение CRP у пациентов с СОАС по сравнению с контролем в нашем исследовании, что согласуется с литературными данными [4].
В нашем исследовании выявлено значительное повышение уровня эндотелина у пациентов с СОАС по сравнению с группой контроля. При этом в литературе сохраняются противоречия в отношении влияния СОАС на продукцию медиаторов вазоконстрикции [5, 6]. Наиболее исследованной в этом отношении является молекула эндотелина-1 (ET-1) — одного из многочисленных вазоконстрикторов, способствующих развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Клиническое исследование Gjorup P.H. et al. (2007) [6] подтвердили возрастание ET-1 у больных с СОАС. Авторами показана зависимость уровня ET-1 от ИАГ. Но существует и другое мнение, что велико влияние сопутствующей патологии системы кровообращения на уровень ET-1 и роль СОАС при этом невелика [5].
Заключение. При оценке степени активности системного воспаления выявлено существенное повышение провоспалительных медиаторов в плазме крови у пациентов с СОАС в сравнении с контрольной группой пациентов (ИАГ < 5):
• уровень TNF-a был выше на 76,2 %;
• уровень IL6 — выше на 83,2 %;
• уровень IL8 — выше на 115,6 %;
• уровень CRP — выше на 154,1 %;
• уровень эндотелина был выше на 46,4 % у пациентов с СОАС, чем в контрольной группе.
Таким образом, у пациентов с СОАС в плазме крови имеется повышенный уровень маркеров системного воспаления, что может являться причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Список литературы
1. Зимин Ю. В. Сердечно-сосудистые нарушения при синдроме обструктивного апноэ : действительно ли они являются самостоятельным фактором риска смертности больных с этим заболеванием? / Ю. В. Зимин, Р. В. Бузунов // Кардиология. — 1997.
— № 9. — С. 85-97.
2. Литвин А. Ю. Синдром обструктивного апноэ во время сна и связанные с ним сердечно-сосудистые осложнения (обзор) / А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова // Кардиология СНГ. — 2006. — IV. — С. 96-110.
3. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2nd ed. : Diagnostic and coding manual, American Academy of Sleep Medicine, Westchester, IL 2005.
4. Serum cardiovascular risk factors in obstructive sleep apnea / М. Can, S. Acikgoz, G. Mungan [et al.] // Chest. — 2006. —129. — Р. 233-237.
5. Endothelin-1 gene variant Lys198Asn and plasma endothelin level in obstructive sleep apnea / K. Diefenbach, K. Kretschmer, S. Bauer [et al.] // Cardiology. — 2009. — Vol. 112.
— Р. 62-68.
6. Abnormally increased endothelin-1 in plasma during the night in obstructive sleep apnea: relation to blood pressure and severity of disease / P. H. Gjorup, L. Sadauskiene, J. Wessels [et al.] // Am. J. Hypertens. — 2007. — Vol. 20. — Р. 44-52.
7. Kent B. D. Overview of basic mechanisms of cardiovascular disease in OSA. In Sleep Apnea / B. D. Kent, W. T. McNicholas // Eur. Respir. Mon. — 2010. — Vol. 50. — Р. 340-352.
8. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea/hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure : an observational study /
J. M. Marin, S. J. Carrizo, E. Vicente [et al.] // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — Р. 1046-1053.
9. Elevated production of tumor necrosis factor-a by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome / K. Minoguchi, T. Tazaki, T. Yokoe [et al.] // Chest. — 2004.
— Vol. 126. — Р. 1473-1479.
10. Hypoxia activates NF-kB-dependent gene expression through the canonical signaling pathway / K. M. Oliver, J. F. Garvey [et al.] // Antioxid Redox Signal. — 2009. — Vol. 11.
— Р. 2057-2064.
ASSESSMENT OF EXPRESSION OF SYSTEMIC INFLAMMATIONS AT PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA SYNDROME
A. V. Markin. I. Y. Zeimakh. V. M. Nagaytsev
SBEIHPE «Altai State Medical University of Ministry of Health» (c. Barnaul)
Objective: assessment of indicators of systemic inflammation at patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). 33 men with OSAS (age of 38-68 years, an apnea/ hypopnea index — AHI = 57,5 ± 24,0) are surveyed. Control: 23 persons with snore (AHI < 5). TNF-a at patients with OSAS unlike patients of control group was higher — 3,7 ± 0,2 against 2,1 ± than 0,1 pg/ml, p <0,001; IL6 and IL8 — an essential difference in comparison with control was defined — 4,03 ± 0,07 against 2,2 ± 0,17 pg/ml, p < 0,001 and 6,9 ± 0,3 against 3,2 ± 0,43 pg/ml, p < 0,001 respectively. The CRP level in 9,4 ± 0,3 mg/l against 3,7 ± 0,4 mg/l (p < 0,001). Concentration of endothelin was registered as 1,23 ± 0,06 against 0,84 ± 0,13 fmol/ml (p < 0,001). Patients with OSAS and AHI > 20 have a rising of level of pro-inflammatory mediators.
Keywords: sleep apnea, systemic inflammation, snore, interleukine, tumor-necrotizing factor, endothelin, S-reactive protein.
About authors:
Markin Alexey Vyacheslavovich — candidate of medical sciences, senior research associate of SRI of pulmonology of CSRL at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (3852) 25-22-21, e-mail: [email protected]
Tseymakh Irina Yakovlevna — candidate of medical sciences, assistant of therapy and family medicine chair with course of clinical immunology and allergology of FAT & PDD at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (3852) 68-50-29, e-mail: [email protected]
Nagaitsev Vladimir Mikhaylovich — candidate of medical sciences, assistant of chair of mobilization preparation in health care and emergency medicine at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Zimin Y. V. Cardiovascular disturbances at syndrome obstructive apnea: whether they are an independent risk factor of mortality of patients with this disease? / Y. V. Zimin,
R. V. Buzunov // Cardiology. — 1997. — № 9. — P. 85-97.
2. Litvin A. Y. Obstructive sleep apnea syndrome during sleep and related cardiovascular complications (review) / A. Y. Litvin, I. E. Chazova // Cardiology of CIS. — 2006. — IV. — P. 96-110.
3. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2nd
ed. : Diagnostic and coding manual, American Academy of Sleep Medicine, Westchester, IL 2005.
4. Serum cardiovascular risk factors in obstructive sleep apnea / M. Can, S. Acikgoz, G. Mungan [et al.] // Chest. - 2006. -129. - P. 233-237.
5. Endothelin-1 gene variant Lys198Asn and plasma endothelin level in obstructive sleep apnea / K. Diefenbach, K. Kretschmer, S. Bauer [et al.] // Cardiology. — 2009. — Vol. 112.
— P. 62-68.
6. Abnormally increased endothelin-1 in plasma during the night in obstructive sleep apnea: relation to blood pressure and severity of disease / P. H. Gjorup, L. Sadauskiene, J. Wessels [et al.] // Am. J. Hypertens. — 2007. — Vol. 20. — P. 44-52.
7. Kent B. D. Overview of basic mechanisms of cardiovascular disease in OSA. In Sleep Apnea / B. D. Kent, W. T. McNicholas // Eur. Respir. Mon. — 2010. — Vol. 50. — P. 340-352.
8. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea/hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure : an observational study /
J. M. Marin, S. J. Carrizo, E. Vicente [et al.] // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — P. 1046-1053.
9. Elevated production of tumor necrosis factor-a by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome / K. Minoguchi, T. Tazaki, T. Yokoe [et al.] // Chest. — 2004.
— Vol. 126. — P. 1473-1479.
10. Hypoxia activates NF-kB-dependent gene expression through the canonical signaling pathway / K. M. Oliver, J. F. Garvey [et al.] // Antioxid Redox Signal. — 2009. — Vol. 11.
— P. 2057-2064.
