CC BY
0
https://d0i.0rg/10.31146/1682-8658-есд-218-10-133-138
Оценка вклада полиморфизмов гена UGT1A в развитие желчнокаменной болезни
Шрайнер Е. В.12, Хавкин А. И.34, Новикова М. С.1, Кох Н. В.12, Денисов М. Ю.1, Лифшиц Г. И.12
1 Новосибирский государственный университет, (ул. Пирогова 1, Новосибирск, 630090, Россия)
2 Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, (ул. Академика Лаврентьева, 8, Новосибирск, 630090, Россия)
3 Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области, Москва, Российская Федерация, (ул. Большая Серпуховская, 62, Москва, 115093, Россия)
4 Белгородский государственный исследовательский университет Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, (Белгород, Россия)
Для цитирования: Шрайнер Е. В., Хавкин А. И., Новикова М. С., Кох Н. В., Денисов М. Ю., Лифшиц Г. И. Оценка вклада полиморфизмов гена иСТ1А в развитие желчнокаменной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023; 218(10): 133-138. Э01:10.31146/1682-8658-есд-218-10-133-138
Шрайнер Евгения Владимировна, к.м.н., врач гастроэнтеролог, педиатр, старший преподаватель кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Института медицины и психологии В. Зельмана; научный сотрудник института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Хавкин Анатолий Ильич, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю. Е. Вельтищева; профессор кафедры педиатрии с курсом детских хирургических болезней медицинского института
Новикова Мария Сергеевна, врач терапевт, ординатор Института медицины и психологии В. Зельмана Кох Наталья Викторовна, н.с. лаборатории геномных медицинских технологий института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, старший преподаватель кафедры клинической биохимии медицинского факультета Института медицины и психологии В. Зельмана
Денисов Михаил Юрьевич, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Института медицины и психологии В. Зельмана
Лифшиц Галина Израилевна, д.м.н., зав. лаборатории персонализированной медицины института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН проф. кафедры внутренних болезней Института медицины и психологии В. Зельмана
Резюме
Знание о генетических особенностях пациента позволяет сформировать персонализированный подход при ежегодно возрастающей заболеваемости желчнокаменной болезнью (ЖКБ, холелитиаз), что способствует увеличению вероятности успеха лекарственной терапии. Холелитиаз — это многофакторная патология, немаловажную роль в патогенезе которой имеют генетические факторы. Особый интерес для более ранней профилактики и активного ведения таких пациентов представляет изучение таких генетических факторов. В данной работе произведена оценка вклада полиморфизмов гена иСТ1А (ге8175347((ТА)п), п.2070959 (А>С) и Ы0929302 (С>А)) в развитие ЖКБ. Исследование показало, что носительство минорного аллеля локуса г$8175347 гена иСТ1А статистически значимо увеличивает вероятность развития холелитиаза в 5,4 раза (СI=1 —31; с1~|2=3,9; р<0,05), п2070959 на уровне тенденции №=2,8; С1=0,8-9; с1~|2=2,9; р=0,08), гз10929302 не связан с ЖКБ Щ=3,1; С1=0,3—27; с^=1,1; р=0,2).
Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза, персонализированная медицина
И Для переписки: Шрайнер Евгения Владимировна
EDN:ATOSBU
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-218-10-133-138
Assessment of the contribution of UGT1A gene polymorphisms to the development of cholelithiasis
E. V. Shreiner12, A. I. Khavkin34, M. S. Novikova1, N. V. Kokh12, M. Yu. Denisov1, G. I. Lifshits12 1 Novosibirsk State University (1 Pirogova st., 630090, Novosibirsk, Russian Federation)
Institute of chemical, Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine of the SB RAS (8 Lavrentiev Avenue, Novosibirsk, 630090, Russia.) Research Clinical Institute of Childhood, Ministry of Health of the Moscow Region, (62 Bol-shaya Serpu-khovskaya, str., Moscow, 115093, Russia) Belgorod State Research University, (Belgorod, Russia)
For citation: Shreiner E. V., KhavkinA. I., Novikova M. S., Kokh N. V., Denisov M. Yu., LifshitsG. I. Assessment of the contribution of UGT1A gene polymorphisms to the development of cholelithiasis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023; 218(10): 133-138. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-218-10-133-138
H Corresponding Evgenia V. Shrayner, M.D., PhD, gastroenterologist, pediatrician, docent of the Department of Obstetrics and
author: Gynecology V. Zelman Institute for Medicine and Psychology; researcher of the institute of chemical; ORCiD: 0000-0003-3606-
Evgenia V. Shrayner 4068
[email protected] Anatoly I. Khavkin, MD, PhD, DSc, Professor, Chief Researcher, Yu. E. Veltischev; Professor; ORCiD:0000-0001-7308-7280
Maria S. Novikova, general practitioner, resident doctor of V. Zelman Institute for Medicine and Psychology; ORCiD: 00000002-6688-0640
Nataly V. Kokh, senior lecturer of the Department of Clinical Biochemistry V. Zelman Institute for Medicine and Psychology; research fellow laboratory of pharmacogenomics Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine; ORCiD: 00000001-6374-1728
Mikhail Yu. Denisov, professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, V. Zelman Institute for Medicine and Psychology; ORCiD: 0000-0003-1173-7553
Galina I. Lifshits, MD, Head of the Laboratory of Personalized Medicine; Professor of the Department of Internal Medicine V. Zelman Institute for Medicine and Psychology; ORCiD: 0000-0001-9048-7710
Summary
Knowledge about the genetic characteristics of the patient makes it possible to form a personalized approach with the annually increasing incidence of cholelithiasis. It contributes to an increase in the probability of success of drug therapy. Cholelithiasis is a multifactorial pathology. The genetic factors have very important role in the pathogenesis of this disease. Studying of genetic factors can be useful to prevention and active management of patients. The contribution of the UGT1A gene polymorphisms (rs8175347 ((TA)n), rs2070959 (A>G) and rs10929302 (G>A)) to the development of cholelithiasis has been evaluated in this article. The study showed that the carrier of the minor allele of the rs8175347 locus of the UGT1A gene statistically significantly increases the probability of developing cholelithiasis by 5,4 times (CI=1-31; ch2=3,9; p<0,05), rs2070959 at the trend level (RR=2,8; CI=0,8-9; ch2=2,9; p=0,08), rs10929302 does not it is associated with the cholelithiasis (RR=3,1; CI=0,3-27; ch2=1,1; p=0,2).
Key words: cholelithiasis, uridine diphosphate glucuronyl transferase, personalized medicine
Введение
Синдром Жильбера, также известный как доброкачественная гипербилирубинемия,был описан более 100 лет назад, в результате которого повышается вероятность развития желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Обычно его считают физиологическим отклонением, характеризующимся легким повышением системного уровня неконъюгированного билирубина при отсутствии какого-либо основного заболевания печени или явного гемолитического заболевания. Однако после повторного открытия мощного антиоксидантного действия билирубина в конце 1980-х годов, а также множественных
внутриклеточных сигнальных путей, на которые влияет билирубин, постоянно растет количество данных, свидетельствующих о том, что людям с синдромом Жильбера может быть полезна легкая гипербилирубинемия и фактически они защищены от развития широкого спектра «болезней цивилизации», таких как сердечно-сосудистые заболевания, некоторые виды рака, а также аутоиммунные или нейродегенеративные заболевания [1].
Как известно, ЖКБ (или холелитиаз) — это многофакторная патология, в процессе формирования которой происходит нарушение коллоидных
свойств желчи, вплоть до образования конкрементов в желчном пузыре и / или протоках. Заболеваемость ЖКБ ежегодно увеличивается, как и количество осложнений и госпитализаций, сопровождающихся холецистэктомией. В связи с этим, целесообразно проводить активное выявление пациентов с высоким риском развития холелитиаза. Важно отметить, что наиболее эффективно медикаментозное лечение, проводимое на ранних стадиях образования конкрементов. Кроме этого, следует осуществлять активную первичную профилактику желчнокаменной болезни у предрасположенных лиц, что позволит уменьшить количество осложнений, а также смертность от них [2].
Ген уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (иОТ) расположен в длинном плече второй хромосомы человека [3], представляет собой целое семейство генов: иОТ1Л1-10 и иОТ2В1-29. По окончанию сплайсинга изменяется генетическая последовательность гена, так получаются изоформы фермента. Таких родственных ферментов существует около 40. Наибольший интерес представляет ген иОТ1Л1, который является частью сложного локуса, кодирующего несколько уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераз. Этот локус включает 13 уникальных альтернативных экзонов, после которых имеется 4 общих экзона, являющихся псевдогенами [4]. В настоящее время описано 113 различных вариантов иОТ1Л1 по всему гену. Эти варианты могут придавать пониженную или повышенную активность, а также неактивные или нормальные ферментативные фенотипы. Эти отдельные варианты описываются номенклатурным комитетом иОТ как аллели (http://www.pharmacogenomics.pha.ulaval.ca/ ст8/и^_а11е1е8/) и обозначаются символом *, за которым следует число [5]. Изменение аминокислоты, которое происходит меняет свойство аминокислоты, например, с кислотного на основное, вызывает кон-формационное изменение структуры белка. Такие аминокислотные замены приводят к значительным изменениям в белковых структурах [3].
Ген кодирует фермент — уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу, который осуществляет конъюгацию глюкуроновой кислоты к субстрату, другое название этой реакции — глюкурони-зация [3]. иОТ содержится не только в клетках печени, но и в почках, мозге, простате, коже, кишечнике и лёгких. Субстратом для этого фермента выступают, в первую очередь, стероиды, билирубин и желчные кислоты, а также некоторые лекарственные средства [6].
Однако в рамках данной работы проанализированы п8175347 (ТЛ) как самый часто встречаемый, а также достаточно часто упоминаемые п2070959 (Л>О) и п10929302 (О>Л).
При полиморфизме т$8175347 происходит инсерция (генетическая мутация, при которой в последовательность ДНК происходит вставка
другой последовательности ДНК) тимина и аде-нина (ТА) в регуляторную область гена UGT1A1, в результате чего снижается экспрессия данного гена, следовательно и функциональная активность фермента. При rs10929302 изменения нуклеотид-ной последовательности происходят в интрон-ной части UGT1A1 [3]. В зависимости от сплайсинга ввиду однонуклеотидной замены в локусе rs2070959, расположенном в кодирующей части гена UGT1A6, возникает несинонимичная замена треонина на аланин со снижением функции продукта гена [7].
Фенотипически вышеуказанные полиморфизмы проявляются снижением скорости работы фермента — уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы. Замедление процесса глюкурониронизации приводит к увеличению концентрации непрямого (неконъюгированного) билирубина в крови. При изменении обмена билирубина меняется реология желчи, повышается её литогенность [7]. В результате реакции глюкуронирования непрямого (неконъюгированного) билирубина образуется прямой (конъю-гированный) билирубин, который имеет большую гидрофильность, следовательно, эффективнее элиминируется из организма [8].
Цель исследования: Изучить генетические варианты гена rs8175347 (TA), rs2070959 (A>G) и rs10929302 (G>A) уридиндифосфат-глюкуро-нилтрансферазы у пациентов с ЖКБ
Материалы и методы: Получен буккальный эпителий у 50 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, из них женщин — 34, мужчин — 16. В основную группу включены 26 пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ), в контрольную группу — 24 человека без признаков ЖКБ. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Генетическое тестирование проводили стандартным методом ПЦР TaqMan на амплификаторе «Real-Time CFX96 Touch». Для анализа аллелей генов UGT использовались образцы буккального эпителия пациентов. Выделение ДНК из клинических образцов осуществлялось по стандартной методике. Генотипирование проводилось в лаборатории фармакогеномики ИХБФМ СО РАН методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Результаты проведённой ПЦР интерпретированы с помощью программного обеспечения «CFX Maestro для расширенного статистического анализа данных».
Соответствием равновесия Харди — Вайнберга (p2 + 2pq + q2 = 1) определялась правильность распределения частот генотипов для каждого полиморфного локуса. Тесты на соблюдение равновесия Харди — Вайнберга и выявление ассоциаций методом х2 проводилось с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека. Для всех статистических расчетов при p < 0,05 результат считали статистически значимым.
Результаты:
В ходе исследования носительство минорного алле-ля п8175347 выявлялось чаще у пациентов с ЖКБ по сравнению с лицами контрольной группы (57,69%
vs 45,83%), аналогично — для п2070959 (38,46% vs 29,17%), что соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. Тогда как для полиморфизма п10929302
Таб. 1.
Частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов К8175347, К2070959 и к10929302 гена UGT1A в группах «случай» и «контроль».
Группы Частота генотипов (чел (%)) Частота аллеля (%) р
rs8175347
6/6 ТА 6/7 ТА 7/7 ТА 6 ТА 7 ТА
Группа «случай» 2 (7,7) 18 (69,2) 6 (23,1) 42,31 57,69 0,04
Группа «контроль» 9 (37,5) 8 (33,3) 7 (29,2) 54,17 45,83 0,11
rs2070959
A/A (%) A/G (%) G/G (%) A (%) G (%)
Группа «случай» 7 (26,9) 18 (69,2) 1 (3,9) 61,54 38,46 0,02
Группа «контроль» 11 (45,8) 12 (50,0) 1 (4,2) 70,83 29,17 0,30
rs10929302
G/G(%) G/A(%) A/A(%) G (%) A (%)
Группа «случай» 7 (26,9) 15 (57,7) 4 (15,4) 55,77 44,23 0,39
Группа «контроль» 8 (33,3) 12 (50,0) 4 (16,7) 58,33 41,67 0,89
частота встречаемости оказалась сопоставима с контрольной группой (44,23% vs 41,67%), что не соответствовало равновесию Харди-Вайнберга.
Таким образом, носительство минорного аллеля локуса п8175347 гена иОТ1А статистически значимо
увеличивает вероятность развития холелитиаза в 5,4 раза (С1=1-31; Л2=3,9; р<0,05), ^2070959 на уровне тенденции ^=2,8; С1=0,8-9; ^=2,9; р=0,08), т$10929302 не связан с ЖКБ ^=3,1; С1=0,3-27; сЬ2=1,1; р=0,2).
Обсуждение
Синдром Жильбера (СЖ) — генетически детерминированное состояние, при котором нарушены процессы конъюгации и захвата билирубина. Проявляется оно умеренной желтухой с периодическим ухудшением состояния на фоне фебриль-ных заболеваний, физического перенапряжения, погрешностей в питании, длительного голодания и хронического стресса [3,4].
Наличие у пациента полиморфизма ^8175347 проявляется в виде СЖ. В Новосибирске под руководством Курилович С. А. была проведена работа по изучению клинических проявлений у пациентов с данным полиморфизмом, в результате которой исследователи пришли к выводам, что диагноз СЖ правомочен независимо от генотипа иОТ1А1. При этом у гомозигот синдром манифестирует раньше, характеризуется более высоким и более постоянным уровнем непрямого билирубина. Также выявлено, что эритроцитопатия со снижением устойчивости эритроцитов (склонности к гемолизу) является дополнительным фактором, поддерживающим высокий уровень непрямого билирубина [9]
Глюкоронилтрансфераза превращает небольшие липофильные молекулы, такие как стероиды, билирубин, гормоны и лекарства, в водорастворимые секретируемые молекулы. иОТ1А1 был идентифицирован как основной участник активности глюкуронидации, связанной с эстрогенами и ка-техолэстрогенами. Функциональные генетические варианты гена иОТ1А1 могут быть связаны с измененным риском рака эндометрия [10], а также риском ЖКБ [11]. Так полиморфизм ге2070959 связан с повышенным риском рака эндометрия, нормальным уровнем вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией в китайской популяции [12].
Генотипы АА + АО ге10929302 связаны с повышенной тяжестью нейтропении при воздействии иринотекана у людей с колоректальными новообразованиями по сравнению с генотипом ОО [13], генотип АА связан с повышенным риском диареи при лечении иринотеканом у людей с колоректальными
новообразованиями по сравнению с генотипом GG [14], аллель А связан с пониженной концентрацией UGT1A1 в микросомах печени человека по сравнению с аллелем G [15].
Очевидно, уридиндифосфат-глюкуронилтранс-фераза имеет огромное значение для поддержания гомеостаза всего организма, так как она инакти-вирует многие химические соединения (например, лекарственные средства и гормоны). При дефекте гена UGT снижается скорость работы соответствующего фермента, что приводит к повышению ли-тогенности желчи.
В исследовании под руководством Пирого-вой И. Ю. проанализировано течение ЖКБ у 180 пациентов [16]. Среди пациентов, имеющих более минерализованные конкременты (более 70 Ед по Хаунсфилду), чаще наблюдалось ожирение, патология эндокринной системы, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания пищеварительной и мо-чевыделительной систем, а также степень фиброза и стеатоза печени оказались выше. При пробной литолитической терапии отмечена более низкая эффективность лечения таких пациентов [16].
Kim J. et al. провели секвенирование гена UGT у 288 пациентов [3]. Учёные не встретили полиморфизм rs8175347, объяснив этот факт такими ограничивающими аспектами исследования как этническая зависимость и наличием 5 групп, при этом небольшим количеством образцов, что также может исказить результаты этого исследования, также не было проведено никаких функциональных исследований для дальнейшего подтверждения роли SNP. Встречаемость rs10929302 оказалась ниже у азиатов, нежели чем у европеоидов: 0,125 против 0,240 [3].
В другой публикации под авторством Xiang G.et al. рассмотрен синдром Жильбера в качестве протек-тивного фактора для сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и др. за счёт того, что билирубин обладает значительной антиоксидантной и антимутагенной активностью [17]. Например,
распространённость ишемической болезни сердца у пациентов с синдромом Жильбера составляет 2% в сравнении с 12,1% [18].
Исследователи из Северо-Западного региона России оценили наличие генетических факторов и уровень билирубина в сыворотке крови [19]. Они выявили статистически значимую связь между уровнем общего билирубина и генотипом пациента. В отсутствие полиморфизма п8175347 уровень билирубина составил 10,95 ± 4,55 ммоль/л, у гетерозигот 12,66 ± 4,82 ммоль/л, при генотипе 7ТЛ/7ТЛ 28,66 ± 9,26 ммоль/ л, что превышает нормальное значение общего билирубина для взрослых (21 ммоль/л) [19].
Согласно результатам работы Passon R. et ¿о у детей с генотипом 7ТЛ/7ТЛ средний уровень билирубина был значительно выше (5,8 ± 3,1 мг/дл), чем с диким генотипом (2,4 ± 0,8 мг/дл) и гетерозиготами (3,0 ± 1,1 мг/дл), что являлось статистически значимым (р<0,001) [20]. Пациенты с генотипом 7ТЛ/7ТЛ имели в анамнезе перенесённую холецистэктомию в 87,5% случаев, а пациенты без полиморфизма п8175347 в 35,7%, при гетерозиготном генотипе в 36,1% (р=0,002) [20].
Литература | References
1. Vitek L., Tiribelli C. Gilbert's syndrome revisited. J Hepatol. 2023 0ct;79(4):1049-1055. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.004.
2. Frybova B., Drabek J., Lochmannova J., Douda L., Hlava S., Zemkova D. et al. Cholelithiasis and choledocholithiasis in children: risk factors for development. PLoS One. 2018. 13(5): e0196475. doi:10.1371/journal.pone.0196475.
3. Kim J., Cheong H., Park B. et al. Comprehensive variant screening of the UGT gene family. Yonsei Med J. 2014. 55(1): 232-239. doi: 10.3349/ymj.2014.55.1.232.
4. Sidorenko D. V., Nazarov V. D., Volnikova E. G., Kondra-sheva E. A., Peshkova N. G., Kovaleva I. S. et al. Dependence of blood biochemical parameters on various genotypes of the UGT1A1 gene associated with Gilbert's syndrome. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2022. 67(2): 69-75. (in Russ.) doi: 10.51620/0869-2084-2022-67-2-69-75.
Сидоренко Д. В., Назаров В. Д., Волникова Е. Г., Кон-драшева Е. А., Пешкова Н. Г., Ковалева И. С. и др. Зависимость биохимических показателей крови от различных генотипов гена UGT1A1, ассоциированного с синдромом Жильбера. Клиническая лабораторная диагностика. 2022. Т. 67. № 2. С. 69-75. doi:1 0.51620/0869-2084-2022-67-2-69-75.
5. Barbarino J. M., Haidar C. E., Klein T. E., Altman R. B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1. Pharmacogenet Genomics. 2014 Mar;24(3):177-83. doi: 10.1097/FPC.0000000000000024.
6. Steventon G. Uridine diphosphate glucuronosyltransfer-ase 1A1. Xenobiotica. 2020. 50(1): 64-76. doi:10.1080/00 498254.2019.1617910.
7. Deming S. L., Zheng W., Xu W. H., Cai Q., Ruan Z., Xiang Y. B., Shu X. O. UGT1A1 genetic polymorphisms, endogenous estrogen exposure, soy food intake, and endometrial cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Mar;17(3):563-70. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0752.
8. Agrawal V., Tiwari A., Sharma D., Agrawal R. Etiology-Based Decision-Making Protocol for Pediatric Cholelithiasis. Indian Pediatr. 2021. 58(8): 729-732.
Таким образом, вклад полиморфизмов гена иОТ1А в развитие желчнокаменной болезни значим. Наличие у пациента минорного аллеля п8175347 повышает риск развития конкрементов в желчном пузыре, а также увеличивает потребность в холе-цистэктомии. Однако имеются отдельные работы, показывающие протективную роль непрямой гипер-билирубинемии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Заключение: У пациентов с ЖКБ встречаемость минорных аллелей п8175347 и п2070959 в гене иОТ1Л значимо превышает популяционную. Из выше представленных данных следует, что анализируемые аллели имеют ассоциативные связи с развитием холелитиаза. В связи с обнаруженной закономерностью, рекомендуем проводить генетическое исследование на наличие полиморфизмов к8175347 и п2070959 гена иОТ1Л всем пациентам с отягощенной наследственностью по ЖКБ, а также женщинам с метаболическим синдромом в преме-нопаузе. Таким пациентам в дальнейшем следует рекомендовать индивидуализированные схемы активной профилактики с целью предупреждения формирования конкрементов в желчном пузыре.
9. Kurilovich S. A., Nemtsova E. G., Kruchinina M. V., Maximov V. N. Features of gilbert's syndrome in patients with different genotypes UGT1A1. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2016;(9):32-37. (In Russ.)
10. Sandra L. Deming, Wei Zheng, Wang-Hong Xu, Qiuyin Cai, Zhixian Ruan, Yong-Bing Xiang, Xiao-Ou Shu. UGT1A1 Genetic Polymorphisms, Endogenous Estrogen Exposure, Soy Food Intake, and Endometrial Cancer Risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1 March 2008; 17 (3): 563-570. (in Russ.) doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0752. Новикова М. С., Шрайнер Е. В., Лифщиц Г. И., Кох Н. В., Хавкин А. И. Взаимосвязь желчнокаменной болезни и метаболического синдрома: роль генетических факторов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;(7):204-210. doi: 10.31146/1682-865 8-ecg-203-7-204-210
11. Du Z, Xu H, Zhao P, Wang J, Xu Q, Liu M. Influence of UGT2B7 and UGT1A6 polymorphisms on plasma concentration to dose ratio of valproic acid in Chinese epileptic children. Xenobiotica. 2021 Jul;51(7):859-864. doi: 10.10 80/00498254.2021.1931554.
12. Li M., Seiser E. L., Baldwin R. M., Ramirez J., Ratain M. J., Innocenti F., Kroetz D. L. ABC transporter polymorphisms are associated with irinotecan pharmacokinetics and neutropenia. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):35-42. doi: 10.1038/tpj.2016.75.
13. Ferraldeschi R., Minchell L. J., Roberts S. A. et al. UGT1A1*28 genotype predicts gastrointestinal toxicity in patients treated with intermediate-dose irinotecan. Pharmacogenomics. 2009 May;10(5):733-9. doi: 10.2217/ pgs.09.20.
14. Bhatt D. K., Mehrotra A., Gaedigk A. et al. Age- and Genotype-Dependent Variability in the Protein Abundance and Activity of Six Major Uridine Diphosphate-Glucuronosyltransferases in Human Liver. Clin Pharmacol Ther. 2019 Jan;105(1):131-141. doi: 10.1002/cpt.1109.
15. Ufimtseva I. V., Pirogova I.Yu., Sinitsyn S. P., Yakovleva S. V. Features of the course of gallstone disease in comorbid patients with non-alcoholic fatty liver disease. Experimental
and Clinical Gastroenterology. 2022;(7):103-109. (in Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-103-109. Уфимцева И. В., Пирогова И. Ю., Синицын С. П., Яковлева С. В. Особенности течения ЖКБ у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;(7):103-109. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-20 3-7-103-109.
16. Xiang G. Q., Sun F. R., Wang B. Y. [Gilbert's syndrome: hyperbilirubinemia enemy or friend]. Zhonghua Gan ZangBingZa Zhi. 2021 Oct 20;29(10):1024-1027. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20200212-00041.
17. Vitek L., Jirsa M., Brodanova M. et al. Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated
bilirubin levels. Atherosclerosis. 2002 Feb;160(2):449-56. doi: 10.1016/s0021-9150(01)00601-3.
18. Ivanov A., Semenova E. Gilbert's Syndrome, Bilirubin Level and UGT1A1*28 Genotype in Men of NorthWest Region of Russia. J Clin Exp Hepatol. 2021 Nov-Dec;11(6):691-699. doi: 10.1016/j.jceh.2021.01.006.
19. Passon R.G, Howard T.A, Zimmerman S.A, Schultz W.H, Ware R. E. Influence of bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A promoter polymorphisms on serum bilirubin levels and cholelithiasis in children with sickle cell anemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2001 Oct;23(7):448-51. doi: 10.1097/00043426-20011000000011.
