CC BY
33
УДК: 616.379-008.64
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2019-21 -7-76-81
ОЦЕНКА ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ГЛИКЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
Ямашкина1 Е.И., Ль/сова1 Н.В., Есина1 М.В., Зорькина1 А.В., Вилков1 А.В., Вотинцева2В.О.
1ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва», г. Саранск, Российская Федерация 2ФГБОУ ВО «(Приволжский исследовательский медицинский университет» , г. Нижний Новгород, Российская Федерация
EVALUATION OF GLYCAEMIC VARIABILITY OF OUTPATIENTS WITH DIABETES MELLITUS
Yamashkina1 E.I., Lysova1 N.V., Esina1 M.V., Zorkina1 A.V., Vilkov1 A.V., Votintseva2 V.O.
National Research Mordovia State University, Saransk, Russian Federation Privolzhskiy Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russian Federation
Аннотация. Целью данного исследования была оценка вариабельности гликемии у лиц с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, получающих ин-сулинотерапию в амбулаторных условиях. Оценка вариабельности гликемии у данных пациентов проводилась по результатам 3 дневного самоконтроля уровня глюкозы индивидуальным глюкометром. На основе данных самоконтроля были рассчитаны индексы риска гипогликемии, гипергликемии и среднее значение риска. Ни у одного из обследованных пациентов не было выявлено риска гипогликемии, 79% пациентов имеют повышенный риск гипергликемии. Высокий риск зарегистрирован на разных вариантах терапии, наибольший на монотерапии инсулином в базис-болюсном режиме. При этом из пациентов с целевым уровнем гликированного гемоглобина 30% имели повышенный риск гипергликемии. Среднесуточный диапазон риска лабильности гликемии в большинстве случаев был низким. Наибольший риск лабильности гликемии отмечен у пациентов на базис-болюсной инсулиноте-рапии. Результаты исследования свидетельствуют о неудовлетворительном углеводном контроле у амбулаторных пациентов с сахарным диабетом, получающих различные варианты инсулинотерапии, при высоком риске гипергликемии и отсутствии риска гипогликемии, что требует дальнейшей интенсификации лечения в амбулаторно-поликлинических условиях и обучения пациентов.
Ключевые слова: сахарный диабет, вариабельность гликемии, амбулаторный профиль глюкозы.
Annotation. The aim of this study was to assess the glycaemic variability of diabetic outpatients receiving insulin therapy. Evaluation of glycaemic variability of these patients was carried out according to the results of 3-day self-monitoring of glucose level by an individual glucometer. On the basis of self-control data, glucaemic variability indices were calculated. None of the examined patients showed a risk of hypoglycemia, 79% of patients have an increased risk of hyperglycemia. High risk is registered on different variants of therapy, the greatest on intensive insulinotherapy. Moreover, 30% of patients with a target level of glycated hemoglobin had an increased risk of hyperglycemia. The average daily risk range for glycaemic lability was low in most cases. The results of the study indicate poor carbohydrate control of diabetic outpatients, receiving various options for insulin therapy, with a high risk of hyperglycemia and no risk of hypoglycemia, which requires further intensification of treatment and patient education.
Keywords: diabetes mellitus, glycemia variability, ambulatory glucose profile.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Вариабельность гликемии при сахарном диабете / В. В. Климонтов, Н. Е. Мякина - Новосибирск: ИПЦ НГУ, 2016. - 251 с.
[2] Muggeo, M. et.al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-years survival of type 2 diabetic patients the Verona Diabetes Study. Diabe-tesCare 23, 45-50 (2000).
[3] Wang, A. et al. Visit-to-Visit Variability of Fasting Plasma Glucose and the Risk of Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in the General Population. J. Am. Heart Assoc. 6, (2017).
[4] Ceriello, A. et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 57, 1349-1354 (2008).
[5] Wright, R. J. &Frier, B. M. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor? DiabetesMetab. Res. Rev. 24, 353-363 (2008).
[6] Н.А. Черникова Амбулаторный профиль глюкозы и новая сенсорная технология - своевременная помощь в управлении диабетом. Эндокринология: новости, мнения, обучение №4, 2015. 4 c.
[7] Калькулятор индексов вариабельности гликемии EasyGV, версия 9.0.R2, доступен для скачивания по ссылке https://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv. (дата обращения 26.04.2019)
REFERENCES
[1] Glycaemic variability in diabetes mellitus / V.V. Klimontov, N.Ye. Myakina; - Novosibirsk, 2016. - 251 p.
[2] Muggeo, M. et.al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-years survival of type 2 diabetic patients the Verona Diabetes Study. Dia-betesCare 23, 45-50 (2000).
[3] Wang, A. et al. Visit-to-Visit Variability of Fasting Plasma Glucose and the Risk of Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in the General Population. J. Am. Heart Assoc. 6, (2017).
[4] Ceriello, A. et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 57, 1349-1354 (2008).
[5] Wright, R. J. &Frier, B. M. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor? DiabetesMetab. Res. Rev. 24, 353-363 (2008).
[6] Chernikova N. Ambulatory glucose profile and new sensor technology - timely help in managing diabetes. Endocrinology: news, opinions, training, 4 (2015).
[7] Calculator of glycaemic variability EasyGV, 9.0.R2 version, https://www.phc.ox.ac.uk/re-search/technology-outputs/easygv. (date of the application 26.04.2019)
Введение. Определение методов наиболее точно отражающих эффективность лечения сахарного диабета (СД) является одним из приоритетов диабетологии. С 80-х годов прошлого века основным критерием лечения сахарного диабета является уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с), содержание которого дает представление о среднем уровне глюкозы за последние два-три месяца, но не позволяет судить об амплитуде и частоте колебаний гликемии. Вместе с тем накапливается всё больше данных о том, что развитие осложнений сахарного диабета определяется степенью изменчивости концентрации глюкозы крови. Система непрерывного мониторирования глюкозы (СНМГ), разработанная в 90-х годах, является одним из главных диагностических методов в области контроля сахарного диабета. При использовании данной системы появилась возможность измерять содержание глюкозы в интерсти-циальной жидкости подкожной жировой клетчатки каждые 5 минут в течение нескольких суток подряд с последующим компьютерным анализом данных [1]. СНМГ не стала рутинным методом, а необходимость контроля СД у пациентов - ежедневная задача, которая особенно актуальна для амбулаторного звена медицинской помощи, так как после подбора медикаментозной терапии в стационаре, пациент переходит под контроль врача терапевта или врача эндокринолога в поликлинике.
Несколько недавних рандомизированных исследований показали противоречивые результаты относительно того, может ли интенсивный контроль глюкозы, нацеленный на HbA1c, снизить частоту сосудистых осложнений. Исследование TeVenoa показало, что среди пациентов в возрасте 54-74 лет, которые наблюдались в течение 10 лет, гликемическая вариабельность натощак была самым сильным предиктором сердечно-сосудистых событий и смертности [2]. Другое недавнее когортное исследование, показало, что, самый высокий квартиль вариабельности был связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью [3]. Одним из возможных объяснений сосудистых катастроф при СД является теория метаболической памяти, которая способствует механизму неферментативного глики-рования системы клеточной трансдукции и избытка реактивного кислорода и азота, что приводит к усилению окислительного стресса, что впоследствии приводит к эндотелиальной дисфункции [4]. Другое возможное объяснение связано с последствиями гипогликемии, активирующей симпатоадреналовую систему, которая приводит к увеличению частоты сердечных сокращений [5]. Вариабельность гликемии - параметр, более чувствительный в отношении развития диабетических осложнений, чем уровень HbA1c [6].
Цель исследования: оценка вариабельности гликемии у лиц с сахарным диабетом, получающих инсулинотерапию в амбулаторных условиях.
Материалы и методы: в исследование были включены 54 пациента, получающие инсулинотерапию: 19 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, 35 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из них 67% женщин и 33% мужчин. Средняя продолжительность заболевания 11 лет. Средний уровень гликированного гемоглобина участников исследования - 9,7%. У 1 пациента отмечен дефицит массы тела, у 7 - нормальная масса тела, у 39 - предожирение, у 15 - ожирение 1 степени, у 6 - ожирение 2 степени.
52% пациентов получали монотерапию инсулином, 48% - комбинированное лечение, состоящее из инсулинотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов.
В категорию пациентов данного одномоментного исследования больные с СД попадали обратившись к врачу-эндокринологу амбулаторного звена. Целью их записи на прием была не коррекция получаемой терапии, а наблюдение за динамикой состояния на фоне подобранной терапии и выписка льготных рецептов на уже подобранный ранее препарат. Инсулины ультракороткого действия (глулизин, лизпро, аспарт,) были назначены в 35% случаев, инсулин короткого действия - в 15% случаев, инсулин средней продолжительности действия (изо-фан) - 13% пациентов, инсулин длительного действия (гларгин 100, гларгин 300, детемир) -в 48% случаев, бифазный инсулин (аспарт/изофан 30/70) - 9%. Из пациентов с СД 2 типа на комбинированной терапии получали бигуаниды (метформин) - по 93,8% пациентов на двойной и на тройной терапии, препараты группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (алоглип-тин) - 43% пациентов (все в составе тройной терапии), препараты из группы сульфонилмоче-вины (глимеперид, гликлазид, глибенкламид) - 68,8% (6,3% двойная, остальные - тройная терапия), препарат из группы ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (эм-паглифлозин) - 6,3%, глиниды - 6,2%. Оценка вариабельности гликемии у данных пациентов проводилась по результатам 3 дневного самоконтроля уровня глюкозы по 7 временным точкам (перед и через 2 часа после основных приемов пищи и ночью, итого 21 измерение). На основании данных гликемии рассчитывались индексы риска гипогликемии (LBGI: Low Blood Glucose Index), индекс риска гипергликемии (HBGI: High Blood Glucose Index), среднее значение риска (ADRR: Average Daily Risk Range), индикатор качества контроля гликемии (J-ин-декс), предложенные BorisKovatchev и соавт. [1] с помощью калькулятора EasyGV, версия 9.
Калькулятор разработан исследовательской группой Оксфордского университета (Великобритания), находится в свободном доступе [7].
Результаты и обсуждение. Средний возраст пациентов с СД 1 типа 46,1±2,1, стаж заболевания 14,73±1,3 года. Средний уровень гликированного гемоглобина 10,23%.
Средний возраст пациентов с СД 2 типа 57,48±4,31 года, продолжительность заболевания 11,24±2,4 лет. Средний уровень гликированного гемоглобина участников исследования 9,7%. Лишь 23,5% пациентов имели уровень гликированного гемоглобина в пределах целевых значений. Монотерапию инсулином получали 23,5% пациентов (14,7% в базис-болюсном режиме, 5,9% готовыми смесями инсулина, 2,9% базальным инсулином), 76,5% - комбинированное лечение, состоящее из инсулинотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов (29,5% в виде двойной, 47% - в виде тройной терапии). Из пациентов на комбинированной терапии получали бигуаниды (метформин) - по 93,8% пациентов на двойной и на тройной терапии, препараты группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (алоглиптин) - 43% пациентов (все в составе тройной терапии), препараты из группы сульфонилмочевины (глимеперид, гликлазид, глибенкламид) - 68,8% (6,3 двойная, остальные - тройная терапия), препарат из группы ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (эмпаглифлозин) - 6,3%, глиниды - 6,2%.
По итогам обработки данных индексов результаты пациентов, участвующих в исследовании: 31% пациентов имеет низкий риск развития гипо- и гипергликемии, 39% - умеренный риск развития данных состояний и 30% имеют высокий риск. Ни у одного из обследованных пациентов не было выявлено риска гипогликемии по индексу LBGI. При оценке HBGI 79% пациентов имеют повышенный риск гипергликемии (52% умеренно, 48% высокий). Высокий риск зарегистрирован на разных вариантах терапии, наибольший на монотерапии инсулином в ба-зис-болюсном режиме. Среднесуточный диапазон риска лабильности гликемии в большинстве случаев был низким, умеренно повышенный в 14,7% и высокий в 2,9% случаев. Наибольший риск лабильности гликемии отмечен у пациентов на базис-болюсной инсулинотерапии.
Рассматривая индивидуальные медикаментозные схемы (учитывая индекс АОй^ -среди пациентов с СД 1 типа: комбинация длительного и ультракороткого действия инсулина у пациентов с в 47% случаев имеет низкий риск развития гипо- и гипергликемии, в 36 % случаев - умеренный риск, в 5% случаев - высокий риск. Комбинация инсулинов среднего и длительного действия имеет высокий и умеренный риск развития гипо- и гипергликемии. Индикатор качества контроля гликемии ^-индекс) варьировал следующим образом: среди пациентов с СД 1 типа хороший контроль имели 5 человек, плохой контроль - 4 человека, потерю контроля - 10 человек. Среди пациентов с СД 2 типа хороший контроль имели 10 человек, плохой контроль 9 - человек, потерю контроля гликемии - 16 человек. При оценке индекса АййР выявлено, что комбинация инсулина длительного и ультракороткого действия у пациентов в 47% случаев имеет низкий риск развития гипо- и гипергликемии, в 36 % случаев - умеренный риск, в 5% случаев - высокий риск. Комбинация инсулинов среднего и длительного действия имеет высокий и умеренный риск развития гипо- и гипергликемии. При этом у пациентов с СД 2 типа комбинации препаратов более разнообразные, что уменьшает возможность прослеживания более достоверных закономерностей, тем не менее, сочетание инсулинов длительного действия с метформином и алоглиптином имеет низкий риск развития гипо- и гипергликемии, сочетание инсулинов длительного действия с инсулином короткого либо ультракороткого действия имеет умеренный риск развития данных состояний. Комбинации инсулина средней продолжительности действия с препаратами из группы сульфонилмочевины и эмпаглифлозином имеет высокий риск, в то время как комбинация данного инсулина с препаратами
сульфонилмочевины и метформином - умеренный риск. Инсулин средней продолжительности действия с препаратами из группы сульфонилмочевины и бигуанидами - умеренный риск. Комбинации двухфазного инсулина аспарт с бигуанидами имеет низкий риск; сочетание двухфазного инсулина с бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины, либо ингибитором ди-пептидилпептидазы 4 имеет - умеренный риск развития гипо- и гипергликемических состояний.
Рассматривая каждую ситуацию индивидуально, можно заметить тенденцию к несоответствию гликолизированного гемоглобина и ежедневного гликемического профиля. Из пациентов с целевым уровнем гликированного гемоглобина 30% имели повышенный риск гипергликемии. Иллюстрируя полученные данные, можно привести следующий пример на рис.1: пациентка с большим стажем СД 1 типа (20 лет), осложненным автономной нейропатией (кар-диопатия), с HbA1C - 8,3%.
дозавтрака через 2ч после завтрака дообеда через 2ч после обеда доужина через 2 часа после ужина ночь
Рис.1 Пациентка с СД 1 типа, 58 лет.
Получает гларгин 18 ЕД и аспарт 66 ЕД в сутки. Обращает на себя внимание очень высокая доза суточная доза инсулина аспарт. Большую часть времени она находится в состоянии гипергликемии, при этом были выявлены неоднократные эпизоды бессимптомной гипогликемии, что требует постоянного контроля гликемии и коррекции дозы инсулина.
Ж первый день —А— второй день —И—третий день
дозавтрака через 2чпосле дообеда через 2ч после доужина через 2часа ночь
завтрака обеда после ужина
Рис.2 Пациент с СД 2 типа ,55 лет.
На следующем графике пациент с сахарным диабетом 2 типа гликированный гемоглобин 7,6% (целевой для данного пациента), стаж заболевания 12 лет. Получает детемир 22 ЕД
и лизпро 14 ЕД в сутки. Однако, при 3-х дневном самоконтроле, выявлена склонность к гипо-гликемическим реакциям в ночное время и гипергликемия в дневные часы. Что требует пересмотра тактики медикаментозной и немедикаментозной терапии (Рис. 2).
Пациент, СД 2 тип, стаж 10 лет, НЬА1С - 9,8%. Получает базальный инсулин изофан 24 ЕД в сутки в комбинации с глимепиридом 4 мг и метформином 2000 мг (Рис. 3).
Рис. 3 Пациент с СД 2 типа, 37 лет.
Первый день отражает хаотичность уровня глюкозы, которая, со слов пациента, заставляет задуматься и взять под контроль свой образ жизни. Результат следующих дней - плоский график глюкозы, хотя пациент и после этого выходит из рамок целевого уровня глюкозы.
Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о неудовлетворительном углеводном контроле у амбулаторных пациентов с СД 1 и 2 типов, получающих различные варианты инсулинотерапии, при высоком риске гипергликемии и отсутствии риска гипогликемии. Что требует дальнейшей интенсификации лечения в амбулаторно-поликлинических условиях и обучения пациентов.
