CC BY
47
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Первый прандиальный агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1: эффективность и безопасность использования в клинической практике
А.С. Аметов, Л.Л. Камынина
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Статья посвящена всесторонней оценке прандиального эффекта агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) эксенатида с точки зрения эффективного устранения прандиальной гипергликемии, ее вариабельности, снижения риска развития гипогликемий и отсутствия набора массы тела. Показано преимущество использования у пациентов с сахарным диабетом типа 2 короткодействующего агониста рецепторов ГПП-1, прандиального регулятора гликемии эксенатида как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральными препаратами и инсулином вследствие улучшения гликемических и внегли-кемических параметров.
Ключевые слова:
сахарный
диабет типа 2,
постпрандиальная
гипергликемия,
инкретины,
эксенатид
The first prandial agonist of GLP-1 receptors: the efficiency and safety ot its using in clinical practice
A.5. Ametov, L.L. Kamynina
The Russian Academy of Postgraduate Education, Moscow
The paper discusses the prandial effects of the prandial GLP-1 receptor agonist exenatide: as a result of the effective elimination of the prandial hyperglycemia and the glycemia variability, reduction of the hypoglycemia risk without the weight gain. It was the advantage of the using of the prandial glycemia regulator exenatide as monotherapy so a combination with oral drugs and insulin resulting to the enhancement the glycemic and non-glycemic parameters.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus, postprandial hyperglycemia, incretins, exenatide
В настоящее время первоочередная клиническая задача успешного управления сахарным диабетом типа 2 (СД2) заключается в устранении постпрандиальной гипергликемии, которая не только свидетельствует о плохом качестве гликемического контроля, но и является важным модифицируемым прогностическим фактором, ассоциированным с развитием макрососудистых осложнений СД2. Так, постпрандиальная гипергликемия ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, традиционно рассматриваемых в качестве серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE): сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта головного мозга, количества госпитализаций по поводу острого коронарного синдрома, необходимости проведении реваскуляризирующих операций.
Постпрандиальная гипергликемия обусловливает развитие высокой вариабельности гликемии, высокой амплитуды и размахов колебаний гликемии. Дисгликемия вызывает развитие окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, дисбаланс синтезируемых эндотелием цитокинов. При высокой вариабельности гликемии даже при относительно невысоком уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) создаются предпосылки для развития MACE.
В схему сахароснижающей терапии необходимо включать препараты, действие которых направленно на нормализацию значений гликемии в постпрандиальный период. При использовании инкретиновой терапии воздействие на а- и р-клетки поджелудочной железы позволяет реализовать как инкретиновый ответ, так и устранить гиперглюка-
гонемию. Действие препаратов с инкретиновым механизмом характеризуется глюкозозависимым эффектом, что способствует устранению постпрандиальной гипергликемии с минимальным риском развития эпизодов гипогликемий.
Эксенатид: улучшение прандиального контроля гликемии
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в зависимости от их длительности действия классифицируются на коротко- и длительнодействующие и пролонгированного действия, что ассоциируется с различным воздействием на уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии. В зависимости от индивидуализированного подхода к терапии с акцентом на элиминацию прандиальной гликемии необходимо использовать короткодействующие агонисты [1-3]. Сравнение коротко- и длительнодействую-щих агонистов рецепторов ГПП-1, проведенное в том числе в исследованиях Иеас^о-Иеас!, представлено в табл. 1. Так, эксенатид, первый представитель класса агонистов рецепторов ГПП-1, обладает преимущественно прандиальной направленностью действия. Эффект короткодействующих агонистов ГПП-1, развивающийся преимущественно в пост-прандиальный период, создает предпосылки для использования комбинации прандиального агониста рецепторов ГПП-1 и базального инсулина в качестве новой терапевтической опции управления СД2 [2].
Строение эксенатида (Баета®, АстраЗенека Фармасьюти-калз) имитирует природное вещество полипептидной природы эксентин-4, на 53% гомологичное нативному ГПП-1. Период полувыведения Т1/2 эксенатида соответствует 2,4 ч в сравнении с 2-4 мин у нативного ГПП-1. Такое пролонгирование Т позволяет вводить эксенатид дважды в сутки - в течение часа перед приемом пищи (завтрак, ужин). Активация рецепторов ГПП-1 под действием эксенатида опосредует усиление глюкозоза-висимого синтеза инсулина и его секреции под воздействием цАМФ и/или других клеточных сигнальных путей. Использование прандиального агониста ГПП-1 позволяет воздействовать
Гипоталамус
Продолговатый мозг
Печень Ворсинки
L-клетки
Поджелудочная железа
Рис. 1. Нейрогенный механизм действия агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (адаптировано по: J.J. Holst [6])
не только на островковые клетки поджелудочной железы, но и на центральные регуляторные механизмы, направленные на снижение аппетита, а также способствовать замедлению скорости опорожнения желудка вследствие снижения моторики желудка и фармакологического формирования чувства насыщения (рис. 1). Замедление опорожнения желудка играет ключевую роль при контроле постпрандиальной гликемии у пациентов с СД2 после приема твердой или жидкой пищи. Эксенатид снижает постпрандиальную гликемию преимущественно после завтрака и ужина, проявляя меньший эффект в отношении воздействия на постпрандиальную гликемию после обеда и в период голодания [5].
Данные об эффективности стартового назначения эксенатида предоставило многоцентровое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) с клиническими группа-
Таблица 1. Сравнение быстро- и длительнодействующих агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (адаптировано по: J.J. Meier [4])
Параметр Быстродействующие Длительнодействующие
инкретиномиметики инкретиномиметики
Международное непатентованное Эксенатид Лираглутид и др.
название Ликсисенатид
Т1/2 2-5 ч 12 ч - несколько дней
Эффекты
Гликемия натощак Умеренное снижение Сильное снижение
Постпрандиальная гликемия Сильное снижение Умеренное снижение
Тощаковая секреция инсулина Умеренная стимуляция Сильная стимуляция
Постпрандиальная секреция инсулина Снижение Умеренная стимуляция
Секреция глюкагона Снижение Снижение
Скорость опорожнения желудка Замедление Нет эффекта
Снижение массы тела 1-5 кг 2-5 кг
Тошнота 20-50% 20-40%
купируется медленно (недели - купируется быстро (4-8 нед)
несколько месяцев)
ми CONFIDENCE продолжительностью 48 нед, проведенное в 25 университетских центрах из 13 провинций Китая. После рандомизации (1:1:1) участникам данного исследования с впервые выявленным СД2 (средний исходный уровень HbA1c=8,1%) была назначена монотерапия эксенатидом (n=142), инсулином (n=138) или пиоглитазоном (n=136). К концу исследования динамика HbA1c была положительной во всех исследованных группах. При этом межгрупповое различие динамики HbA1c в группах эксенатида и инсулина соответствовало -0,20 (-0,46; 0,06)% (p=0,185), а в подруппах эксенатида и пиоглитазона -0,37 (-0,63; -0,12)% (p=0,002), что подтверждало сопоставимую эффективность использования эксенатида в сравнении с инсулином (non-inferior). Необходимо отметить, что сопоставимое достижение целевого значения HbA1t<7,0% преобладающим большинством пациентов было зарегистрировано во всех исследованных группах. Однако иная ситуация выявлена при оценке достижения более жесткого гликемического контроля HbA <6,5%, подтверждающая достоверно значимое достижение целевых показателей гликемии в группе эксенатида (рис. 2). Устранение пост-прандиальной гипергликемии было отмечено во всех трех группах. Так, введение эксенатида способствовало снижению уровня постпрандиальной гликемии к концу исследования на -3,1±0,4 ммоль/л (p<0,001 в сравнении с исходной величиной). Примечательно, что улучшение гликемического контроля сопровождалось снижением массы тела только у получавших эксенатид. Кроме того, на 48-й неделе исследования было отмечено достоверно значимое увеличение индекса HOMA-ß (p<0,001 в сравнении с его исходным показателем). При этом индекс диспозиции, характеризующий динамику функциональной активности ß-клеток в ходе стимуляционного теста, увеличился во всех трех группах, однако более значимо у пациентов, получавших инкретиновую терапию (p<0,001).
Продемонстрировано улучшение качества прандиального гликемического контроля у пациентов, получавших двойную комбинацию «инсулин гларгин + метформин», при включении в схему сахароснижаюшей терапии эксенатида.
В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании European Exenatide Study (EUREXA) тестировалось
использование тиазолидиндионов в сравнении с глимепи-ридом у 144 пациентов, ранее принимавших двойную комбинацию «метформин + эксенатид» (HbA1c>9% через 3 мес терапии или HbA1c>7% в ходе двух последовательных визитов через 3 мес и через 6 мес терапии). Также оценивалось назначение эксенатида 166 пациентам, ранее получавшим комбинацию «метформин + глимепирид», при недостижении целевого контроля на фоне предшествующей двойной терапии. Средняя длительность тройной терапии составила 2 года. Установлено, что у пациентов, исходно получавших бигуанид и инкретиномиметик, добавление тиазолидиндионов снижает уровень HbA1c в большей степени по сравнению с глимепиридом (различие через 130 нед терапии составило -0,48%, p=0,001) и уменьшает в 8,48 раза (p<0,0001) риск развития гипогликемий. Однако прием тиазолидиндионов был ассоциирован с повышением индекса массы тела (ИМТ) и уровня систолического артериального давления. Во второй ветви исследования использование эксенатида в качестве третьей линии терапии у пациентов, ранее получавших двойную комбинацию «метформин + глимепирид» через 130 нед терапии эффективно снижало как уровень HbA1c (на -0,35%; р<0,004), так и ИМТ (на -0,82 кг/м2; р<0,01) и лишь незначительно увеличивало число гипогликемий при комбинации с производными сульфонилмочевины (в 1,49 раза) [8].
Важно отметить, что у пациентов с СД2 эксенатид способствует восстановлению и первой, и второй фазы инсулинового ответа при приеме углеводсодержащей пищи. Показательно, что устранение нежелательной гиперглюкагонемии не сопровождается исчезновением нормального глюкагонового ответа, предотвращающего развитие гипогликемии. Таким образом, глюкозозависимое сахароснижающее действие эксенатида характеризуется минимальным риском развития гипогликемии.
У пациентов с впервые выявленным СД2 эксенатид оказывает благоприятное действие на ß-клетки поджелудочной железы. При использовании в течение 24 нед эксенатида в дозе 5 или 10 мкг 2 раза в сутки и плацебо у 79 испытуемых с впервые выявленным СД2 оценивалась динамика скорости секреции инсулина ISR, периферической инсулиночувстви-
HbA. <7,0%
84,3
77,5
75,4
Эксенатид Пиоглитазон
Инсулин
HbA,. <6,5%
р=0,003
р=0,027
76,9
61,3
57,9
Эксенатид Пиоглитазон
Инсулин
Рис. 2. Процент достижения целевого контроля гликемии у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2 на фоне стартовой терапии эксенатидом, пиоглитазо-ном или плацебо (адаптировано по: W. Xu и соавт. [7])
60 50 40 30 20 10
60
50
40
30
20
10
0
Всего ПСМ(-) ПСМ(+) ■ Эксенатид 2 р/д
Всего ПСМ(-) ПСМ(+) □ Инсулин
Рис. 3. Частота развития гипогликемий (среднесуточная и в ночной период) в зависимости от комбинации инсулина и эксенатида с препаратами сульфонилмочевины (адаптировано по: T. Blevins и соавт. [16])
0
тельности OGIS и печеночного индекса инсулинорезистент-ности (Hep-IR). Снижение массы тела оказалось сопоставимым в трех группах. При этом получавшие эксенатид пациенты продемонстрировали большее снижение ГН, ППГ и HbA1c, а также независимое от снижения массы тела улучшение параметров OGIS и Hep-IR. Отмечено также улучшение параметра 1RS, скорректированного на уровень гликемии и чувствительность к инсулину. Наибольшее улучшение чувствительности ß-клеток к глюкозе обнаружено при введении эксенатида в дозе 20 мкг/сут [9].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контро-лируемом клиническом исследовании, проведенном в 7 исследовательских центрах Италии, оценивалось воздействие эксенатида на маркеры воспаления и функцию ß-клеток. У 174 пациентов с СД2 (HbA1c>7,5%) изучалось стартовое назначение метформина в течение 6-10 мес с последующим тестированием двойной комбинации «метформин + эксенатид (5 мкг 2 раза в сутки, 4 нед, затем - 10 мкг 2 раза в сутки)» в сравнении с монотерапией метформином в течение 12 мес. Использовали комбинированный эугликемический гиперин-сулинемический и гипергликемический клэмп с последующей стимуляцией аргинином для оценки секреции инсулина и инсулиночувствительности. Установлено, что снижение HbA1c было большим в группе двойной терапии. В этой группе по данным клэмпа также отмечено большее повышение HOMA-ß и других параметров клеточной функции. Кроме того, у получавших двойную комбинацию наблюдалась сильная корреляция между увеличением параметра гликемиче-ского клэмпа М, индекса инсулиночувствительности [10].
Вариабельность гликемии. Устранение постпрандиальной гипергликемии сопровождается снижением вариабельности гликемии, подтвержденным данными непрерывного мони-торирования гликемии у пациентов, получающих в течение 16 нед эксенатид и глимепирид в качестве второй линии терапии в дополнение к стартовой терапии метформином. При сопоставимом снижении HbA1c и гликемии натощак при введении эксенатида продемонстрировано снижение среднесуточного уровня гликемии MG, стандартного отклонения гликемии SD и средней амплитуды экскурсий гликемии [11].
Гипогликемии. Устранение постпрандиальной гипергликемии при введении эксенатида ассоциируется и со снижением частоты развития гипогликемий [12]. В свою очередь устранение гипогликемии способствует улучшению качества гликемического контроля и снижению риска наступления сердечно-сосудистых событий [13, 14]. Эксенатид характеризуется глюкозозависимым действием, более выраженным при более высоком исходном значении гликемии. В условиях гипергликемии имеет место как инкретиновый эффект, так и устранения гиперглюкагонемии. При этом в условиях гипогликемии действует лишь физиологическая регуляция секреции инсулина.
В объединенный анализ 19 завершенных РКИ с участием эксенатида (5 или 10 мкг 2 раза в сутки) продолжительностью 12-52 нед было включено 5594 пациента (3261 из них получали эксенатид, 2333 - препараты сравнения) (средняя длительность приема препаратов 166-171 дней). Результаты анализа свидетельствовали о том, что развитие гипоглике-мий чаще отмечалось в случае приема препаратов сульфо-
нилмочевины, в том числе в комбинации с эксенатидом. Установлено, что частота развития гипогликемии (легкой и средней тяжести) оказалась выше у пациентов, получавших секретагоги (26,5% в группе эксенатида, 20,7% в группе препаратов сравнения). При этом у пациентов, не использующих препараты сульфонилмочевины, гипогликемии регистрировались лишь в 3,1% случаев в группе эксенатида и в 2,7% у получавших препараты сравнения [15].
В другом объединенном анализе 4 РКИ продолжительностью 16-52 нед, выполненном T. BLevins и соавт. [16], показана не меньшая эффективность (non-inferiority) эксенатида и инсулина при оценке их использования у 1423 пациентов с СД2 на основе изучения динамики гликемического контроля (снижение HbA1c на -1,2% и -1,1% при использовании эксенатида в сравнении с инсулином; p=0,09). Внеглике-мические параметры характеризовались снижением массы тела на 2 кг на фоне введения эксенатида и повышением на 1,8 кг при проведении инсулинотерапии. Использование эксенатида ассоциировалось также со снижением ночных гипогликемий легкой и средней степени тяжести (15 и 29%; межгрупповое различие -14 -18; -9,8)%) (рис. 3).
Комбинация прандиального агониста ГПП-1 и базального инсулина
Актуальной проблемой при интенсификации сахаросни-жающей терапии у пациентов с длительным течением СД2 является выбор оптимальной схемы терапии. Так, комбинация эксенатида и базального инсулина является рациональной при включении эксенатида в схему сахароснижающей терапии у пациентов, имеющих неудовлетворительный гликемиче-ский контроль при использовании инсулинотерапии. Между тем назначение базального инсулина пациентам, уже получавшим эксенатид в схеме комбинированной терапии, также способствует улучшению гликемического контроля [17].
Установлено, что эксенатид и инсулин гларгин обладают сопоставимым сахароснижающим эффектом у пациентов с СД2, не достигших целевых значений гликемии на фоне перорального приема метформина и препаратов сульфонилмочевины. При этом действие базального инсулина направлено на снижение уровня гликемии натощак и способствует набору массу тела и развитию эпизодов ночных гипогликемий. Комбинация же инсулина и эксенатида наряду с улучшением гликемического контроля нивелирует риск развития гипогликемий и набора массы тела. Данный эффект обусловлен значительным снижением экскурсии постпрандиальной гликемии при использовании комбинации базального инсулина и эксенатида (рис. 4) [5].
Необходимо отметить всеобъемлющий русскоязычный аналитический обзор, в котором использование комбинации первого агониста рецепторов ГПП-1 и инсулина рассматривается как современный и высокоперспективный подход в управлении СД2 у пациентов с предсуществующим ожирением, нуждающихся в назначении инсулинотерапии вследствие недостижения целевых значений гликемического контроля [19].
Улучшение прандиального контроля на фоне введения эксенатида показано в исследовании NCT00765817 продолжительностью 30 нед, выполненном в 59 центрах
15
10
-о- Инсулин гларгин + метформин + эксенатид Инсулин гларгин + метформин
-60 -30 -15 15 30 45 60 90 120 150 180 210 240 270 300 360 Перипрандиальный период, мин
Рис. 4. Динамика перипрандиального профиля гликемии на фоне приема эксенатида в течение 4 нед терапии «инсулин гларгин + метформин» (черные точки) и «инсулин гларгин + метформин + эксенатид» (белые точки) (адаптировано согласно R. Perfetti [18])
из 5 стран с участием пациентов, принимавших инсулин гларгин в виде монотерапии или в комбинации с перораль-ными препаратами - метформином и/или пиоглитазоном и имевших исходный уровень НЬД1с 7,1-10,5%. Тестировалось назначение эксенатида (10 мкг 2 раза в сутки) в сравнении с введением плацебо. Через 30 нед интенсификации схемы сахароснижающей терапии уровень НЬД1с снизился на 1,74% на фоне приема эксенатида и на 1,04% в группе плацебо. При этом межгрупповое различие составило -0,69% (-0,93; -0,46) (р<0,001), несмотря на использование более низкой дозы базального инсулина в случае комбинации инсулина и эксенатида. Данные самоконтроля гликемии продемонстрировали обусловленное проведением инкре-
тиновой терапии снижение уровня постпрандиальной гликемии, более выраженное после утреннего и вечернего приема пищи (рис. 5). При введении эксенатида средний уровень постпрандиальной гликемии оказался в диапазоне целевых значений постпрандиальной гликемии в отличие от плацебо.
Кроме того, в этом уже ставшем классическим исследовании было показано, что эксенатид не способствует увеличению массы тела и числа гипогликемий, в то время как инсулинотерапия ассоциируется с набором массы тела и опасностью гипогликемий (рис. 6). При введении эксенатида отмечено снижение массы тела на 1,8 кг и его увеличение в группе плацебо (межгрупповое различие -2,7 (-3,7; -1,7) кг). При этом увеличение дозы инсулина в группе плацебо (+20 Ед/сут) было в 1,5 раза выше в сравнении с группой эксенатида (+13 Ед/сут).
Детализация динамики гликемических и антропометрических показателей в течение 30 нед у пациентов, получающих инсулинотерапию и эксенатид, в сравнении с плацебо представлена в табл. 2.
Аналогичные результаты получены в РКИ GWAA, в котором участвовали 80 польских пациентов с СД2 (средний уровень HbA1c = 7,9% на фоне приема метформина или препаратов сульфонилмочевины), которым был назначен инсулин гларгин (титрация до 16,6 Ед к концу исследования) или эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки в течение 26 нед. Снижение HbA1c составило -0,72% в группе эксенатида и -0,64% в группе инсулина гларгина, разница -0,07% (95% ДИ: от -0,41 до 0,26). При этом постпрандиальный подъем гликемии после завтрака и ужина меньше был у пациентов, получавших эксенатид. Снижение массы тела при проведении инкретиновой терапии составило -1,9 кг в сравнении с ее набором на фоне инсулинотерапии +1,6 кг (межгрупповое различие -3,5 кг в пользу эксенатида) (p<0,001) [21].
13 —I 12-
•5 11 -
.О
0
1 10-
СЕ
s
I 9
S
87-
□ л
До Через 2 ч До Через 2 ч До Через 2 ч 03.00
Завтрак
Исходно:
Инсулин гларгин + плацебо Инсулин гларгин + эксенатид
Обед Ужин
Через 3 нед: ■ Инсулин гларгин + плацебо * Инсулин гларгин + эксенатид
Рис. 5. Динамика гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, на фоне инсулинотерапии в комбинации с эксенатидом (в сравнении в плацебо) в течение 30 нед; * - р<0,01, ** - р<0,001 (адаптировано по: J.B. Buse и соавт. [20])
5
0
6
« s
П5 ^
S
S
га ^
s 1=1
8 10 14 18 22 26 30 Продолжительность исследования, нед
- Инсулин гларгин + плацебо - Инсулин гларгин + эксенатид
Рис. 6. Динамика массы тела в течение 30 нед на фоне инсулинотерапии в комбинации с эксенатидом или плацебо (адаптировано по: 1В. Виве и соавт. [20])
Таблица 2. Динамика гликемических параметров и массы тела в течение 30 нед на фоне инсулинотерапии в комбинации с эксенатидом или плацебо (адаптировано по: J.B. Buse и соавт. [20])
1 Параметр I Группа эксенатида (n=137) 1 Группа плацебо (n=122) 1 Межгрупповое различие 1 Р 1
Процент пациентов, достигших цели:
ИЬЛ1с <7,0% 60 (51-69) 35 (25-45) 25 (12-39) <0,001
ИЬЛ1с <6,5% 40 (30-49) 12 (6-17) 28 (17-39) <0,001
НЬЛ1с исходный, % 8,35 8,52 -0,19
Динамика НЬЛ1с, % -1,74 (-1,91; -1,56) -1,0 (-1,22; -0,86) -0,69 (-0,93; -0,46) <0,001
Динамика дозы инсулина: Ед/сут 13 (9-17) 20 (16-24) 6,5 (12,3-0,8) 0,030
Ед/кг массы тела 0,15 (0,09-0,15) 0,20 (0,14-0,20) -0,05 (-0,10-0,0) 0,070
Динамика постпрандиальной
гликемии, ммоль/л:
после завтрака -2,0 (-2,5; -1,5) -0,2 (-0,7-0,3) -1,8 (-2,5; -1,2) <0,001
после обеда -0,5 (-0,9; -0,1) -0,2 (-0,7-0,2) -0,3 (-0,8-0,3) 0,320
после ужина -1,6 (-2,0; -1,1) -0,1 (-0,4-0,6) -1,7 (-2,3- -1,1) <0,001
Масса тела т исх, кг т 95,4 93,8 -1,6
Динамика тт, кг -1,78 (-2,48; -1,08) 0,96 (0,23-1,70) -2,74 (-3,74; -1,74) <0,001
Представляет несомненный интерес динамика вариабельности гликемии на фоне введения эксенатида и инсулина у пациентов с СД2, имевших неудовлетворительный контроль гликемии при приеме максимальных доз метформина и препаратов сульфонилмочевины и интенсифицировавших схему са-хароснижающей терапии при включении эксенатида (п=282) или инсулина гларгин (п=267) [22]. Показано сопоставимое ее снижение в обеих группах пациентов. При этом снижение риска развития гипергликемии в постпрандиальный период на фоне введения эксенатида оказалось более выражено в сравнении с инсулинотерапией, а различие характеризовалось статистически достоверной значимостью при оценке данного показателя после завтрака и ужина (рис. 7). Так, низкий риск развития гипергликемии в постпрандиальный период имели 77% пациентов на эксенатиде в сравнении с 66% получавшими инсулинотерапию (р=0,00023). При этом риск развития гипогликемии LBGI при назначении эксенатида также был снижен в сравнении с использованием инсулина гларгин.
B открытом многоцентровом РКИ с дизайном не меньшей эффективности (non-inferiority), проведенном M. Diamant и соавт. [23], предложена терапевтическая опция введения в течение 30 нед эксенатида (10-20 мкг/сут) в качестве альтернативы прандиальному (болюсному) назначению инсулина лизпро (трехкратное введение) у 627 пациентов с СД2 с целью управления постпрандиальной гипергликемией в том случае, когда действие базального инсулина гларгин (61 Ед/сут) в комбинации с метформином (2 г/сут) оказывается недостаточно эффективным (исходный HbA1c=8,3%). Предполагалось введение препарата до уровня гликемии в препрандиальный период 5,6-6,0 ммоль/л. Показано сопоставимое снижение гликемического контроля и не меньшей эффективности (non-inferiority) эксенатида в сравнении с инсулином лизпро, достигаемое при введении меньшей дозы инсулина при использовании комбинации инсулинотерапии и инкретиновой терапии. При этом среднее межгрупповое различие составило 4,7 кг (отмечено сниже-
ние массы тела при введении эксенатида и ее набор у пациентов, принимавших инсулин лизпро: -2,5 и +2,1 кг соответственно, р<0,001). Среднее уменьшение окружности талии на фоне введения эксенатида составило 2 см, ее увеличение у принимавших лизпро - 0,7 см, межгрупповое различие -2,7 (-3,6; -1,8) см в пользу эксенатида. Кроме того, в группе эксенатида отмечено снижение числа эпизодов ночных гипо-гликемий. Оценка интенсификации прандиального контроля, выполненное с помощью комбинированных критериев «достижение целевого гликемического контроля без набора массы тела >1 кг» составило для НЬД1с<7,0% - 44,6 (37,4; 50,2)% и 22,9 (17,9; 28,4)%, а для НЬД1с<6,5% - 23,1 (17,6; 28,4)% и 14,5 (10,4; 19,3)% при использовании эксенатида и инсулина лизпро соответственно (рис. 8, 9).
Устранение постпрандиальной гипергликемии способствует снижению общего калоража питания и возможного достижения такого важного для коморбидного пациента с СД2 внегликемического эффекта эксенатида, как неувеличение массы тела у пациентов с висцеральным ожирением и избыточной массой тела (данные продолжавшихся более 16 нед 27 плацебо-контролируемых РКИ и РКИ с участием активных препаратов сравнения). Показано, что снижение массы тела на фоне введения эксенатида (10 мкг 2 раза в сутки) в среднем составляет -1,62 (-2,22; -0,52) кг [24]. Использование эксенатида в качестве препарата сравнения в программных классических РКИ с участием инкретиномиметиков предоставило дополнительные материалы, оценивающие динамику массы тела при введении эксенатида (рис. 10).
Способность эксенатида улучшать постпрандиальный сегмент гликемии, минимизировать риск развития гипогли-кемий и снижать массу тела служат обоснованием патофи-зиологичности использования его комбинации с базальным инсулином, в том числе в виде фиксированных комбинаций. Кроме того, введение эксенатида в качестве прандиального регулятора пациентам с неудовлетворительным гликемиче-ским контролем на фоне использования базального инсу-
лина является эффективной альтернативой стартовому назначению прандиального инсулина.
Установлено, что длительность действия эксенатида влияет на спектр развивающихся нежелательных побочных явлений. Короткодействующие агонисты рецепторов ГПП-1 вызывают более частое развитие эпизодов тошноты и рвоты по сравнению с длительно действующими. Тяжелые гипогликемии на фоне введения эксенатида развиваются редко. Переносимость терапии эксенатидом определяется его эффектом на пассаж желудочно-кишечного содержимого. Вследствие этого старт терапии может сопровождаться развитием тошноты (30-50%), рвоты - до 18%. Так, диарея отмечается у 18% пациентов. Эти нежелательные га-строинтестинальные явления отмечаются в первые несколько месяцев приема, однако у отдельных пациентов в постпрандиальный период они могут быть столь тяжелыми, что вызывают отказ от терапии [26]. Между тем комбинация эксенатида и базального инсулина характеризуется лучшим профилем переносимости и меньшей частотой развития гастроинтестинальных жалоб.
Выводы
1. Продемонстрировано, что улучшение качества гликемического контроля при использовании эксенатида сопровождается устранением постпрандиальной гликемии, независимого фактора риска развития макрососудистых осложнений СД2.
2. Показаны рациональность и потенцирующий эффект комбинации эксенатида, прандиального агониста рецептора ГПП-1, и базального инсулина вследствие устранения постпрандиальной гипергликемии, минимизации частоты развития гипо-гликемий и свойственного инсулинотерапии набора массы тела.
3. Использование комбинации эксенатида и базального инсулина является предпочтительной альтернативой стартовому назначению прандиального инсулина вследствие эффективного и физиологичного устранения прандиальной гипергликемии у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением и не требует коррекции дозы инкретиномиметика.
10-1
^GÛ
8-
6-
4-
2-
Всего После После После 3:00 завтрака обеда ужина
□ Эксенатид □ Инсулин гларгин
Рис. 7. Вариабельность гликемии в поспрандиальный период на фоне введения эксенатида в сравнении с инсулинотера-пией инсулином гларгин; * - р<0,05, ** - р<0,001 (адаптировано по: Д.1_. МоОа!! и соавт. [22])
150 -|
100-
50-
Инсулин гларгин + инсулин лизпро
—*
*----------------*-------
Инсулин гларгин + эксенатид
?—■
Инсулин гларгин в составе базис-болюсной терапии
0 2 4 6 8 12 18 24
Продолжительность исследования, нед
30
Рис. 8. Интенсификация прандиального контроля: эксенатид vs инсулин лизпро (адаптировано по: M. Diamant и соавт. [23])
0
0
45
40
35
30
е 25--
к
лиог 20-
п и г 15
а т 10
о
ст а 5
■J-
0
p=0,004
p<0,001
p=0,106
p=0,648
Легкие Тяжелые Неночные Ночные
□ Эксенатид 2 р/д + инсулин гларгин (л=315)
□ Лизпро 3 р/д + инсулин гларгин (л=312)
Рис. 9. Частота развития гипогликемий на фоне введения эксенатида vs инсулин лизпро (адаптировано по: M. Diamant и соавт. [23])
DURATIONS
LEAD-6
DURATION-5 GetGoal-X
0
-0,5
г -1
к
а, л -1,5 -
е т
ы -2
сс
S -2,5 -
ка
ик ■p -3
а н -3,5
и 1=1
-4
-4,5
-1,5
-2,8
-3,5
-4
Рис. 10. Динамика массы тела на фоне введения эксенатида 2 раза в сутки в программных рандомизированных исследованиях с участием агонистов рецепторов ГПП-1 (адаптировано по: .1.М. ТоуШо и соавт. [25])
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабето-логии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: endocrine @mtu-net.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Fineman M.S., Cirincione B.B., Maggs D., Diamant M. GLP-1 based therapies: differential effects on fasting and postprandial glucose // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14, N 8. P. 675-688.
2. Owens D.R., Monnier L., Bo Hi G.B. Differential effects of GLP-1 receptor agonists on components of dysglycaemia in individuals with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Metab. 2013. Vol. 39, N 6. P. 485-496.
3. Unger J.R., Parkin C.G. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists: Differentiating the new medications // Diabetes Ther. 2011. Vol. 2, N 1. P. 29-39.
4. Meier J.J. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. 2012. P. 8, N 12. P. 728-742.
5. Cho Y.M., Wideman R.D., Kieffer T.J. Clinical application of glucagon-like Peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Endocrinol Metab (Seoul). 2013. Vol. 28, N 4. P 262-274.
6. Holst J.J. Incretin hormones and the satiation signal // Int. J. Obes. (Lond). 2013. Vol. 37, N 9. P. 1161-1168.
7. Xu W., Bi Y., Sun Z. et al. Comparison of the effects on glycaemic control and p-cell function in newly diagnosed type 2 diabetes patients of treatment with exenatide, insulin or pioglitazone: a multicentre randomized parallel-group trial (the CONFIDENCE study) // J. Intern. Med. 2015. Vol. 277, N 1. P. 137-150.
8. Schernthaner G., Rosas-Guzman J., Dotta F. et al. Treatment escalation options for patients with type 2 diabetes after failure of exenatide twice daily or glimepiride added to metformin: results from the prospective European Exenatide (EUREXA) study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 7. P. 689-698.
9. Gastaldelli A, Brodows RG, D'Alessio D. The effect of chronic twice daily exenatide treatment on p-cell function in new onset type 2 diabetes // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2014. Vol. 80, N 4. P. 545-553.
10. Derosa G., Franzetti I.G., Querci F. et al. Variation in inflammatory markers and glycemic parameters after 12 months of exenatide plus metformin treatment compared with metformin alone: a randomized placebo-controlled trial. Pharmacotherapy. 2013. Vol. 33, 8. P. 817-826.
11. Irace C., Fiorentino R., Carallo C. et al. Exenatide improves glycemic variability assessed by continuous glucose monitoring in subjects with type 2 diabetes // Diabetes Technol. Ther. 2011. Vol. 13, N 12. P. 1261-1263.
12. Pawaskar M.D., Blickensderfer A.L., Hoogwerf B.J. et al. Hypoglycemia in patients with type 2 diabetes using concomitant exenatide BID and long-acting insulin therapy // J. Med. Econ. 2011. Vol. 14, N 6. P. 705-708.
13. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Кардиопротективные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 // Кардиология. 2014. № 7. С. 92-96.
14. Викулова О.К., Шестакова М.В. Новые показания к терапии эксенатидом у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением // Сахарный диабет. 2010. № 3. С. 98-104.
15. MacConell L., Brown C., Gurney K., Han J. Safety and tolerability of exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes: integrated analysis of 5594 patients from 19 placebo-controlled and comparator-controlled clinical trials // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2012. Vol. 5. P. 29-41.
16. Blevins T., Han J., Nicewarner D. et al. Exenatide is non-inferior to insulin in reducing HbA1c: an integrated analysis of 1423 patients with type 2 diabetes. Postgrad Med. 2010; 122 (3): 118-28.
17. Berlie H., Hurren K.M., Pinelli N.R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists as add-on therapy to basal insulin in patients with type 2 diabetes: a systematic review // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2012. Vol. 5. P. 165-174.
18. Perfetti R. Combining basal insulin analogs with glucagon-like peptide-1 mimetics // Diabetes Technol. Ther. 2011. Vol. 13, N 9. P. 873-881.
19. Аметов А.С. Современные подходы в лечении сахарного диабета типа 2: комбинация первого агониста рецепторов ГПП-1 и пролонгированного инсулина // Эндокринология: новости, мнение, обучение. 2014. № 4. С. 29-35.
20. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C. et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-tr-eated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 154, N 2. P. 103-112.
21. Matyjaszek-Matuszek B., Lenart-Lipinska M., Rogalska D. et al. Exenatide twice daily versus insulin glargine for the treatment of type 2 diabetes in Poland - subgroup data from a randomised multinational trial GWAA // Endokrynol. Pol. 2013. Vol. 64, N 5. P. 375-82.
22. McCall A.L., Cox D.J., Brodows R. et al. Reduced daily risk of glycemic variability: comparison of exenatide with insulin glargine // Diabetes Technol. Ther. 2009. Vol. 11, N 6. P. 339-344.
REFERENCES
1. Fineman M.S., Cirincione B.B., Maggs D., Diamant M. GLP-1 based therapies: differential effects on fasting and postprandial glucose. Diabetes Obes Metab. 2012; Vol. 14 (8): 675-88.
2. Owens D.R., Monnier L., BoLLi G.B. Differential effects of GLP-1 receptor agonists on components of dysgLycaemia in individuals with type 2 diabetes meLLitus. Diabetes Metab. 2013; VoL. 39 (6): 485-96.
3. Unger J.R., Parkin C.G. GLucagon-Like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists: Differentiating the new medications. Diabetes Ther. 2011; 2 (1): 29-39.
4. Meier J.J. GLP-1 receptor agonists for individuaLized treatment of type 2 diabetes meLLitus. Nat Rev EndocrinoL. 2012; VoL. 8 (12): 728-42.
5. Cho Y.M., Wideman R.D., Kieffer T.J. CLinicaL appLication of gLucagon-Like Peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes meLLitus. EndocrinoL Metab (SeouL). 2013; VoL. 28 (4): 262-74.
6. HoLst J.J. Incretin hormones and the satiation signaL. Int J Obes (Lond). 2013; VoL. 37 (9): 1161-8.
7. Xu W., Bi Y., Sun Z. et aL. Comparison of the effects on gLycaemic controL and p-ceLL function in newLy diagnosed type 2 diabetes patients of treatment with exenatide, insuLin or piogLitazone: a muLticentre randomized paraLLeL-group triaL (the CONFIDENCE study). J Intern Med. 2015; VoL. 277 (1): 137-50.
8. Schernthaner G., Rosas-Guzman J., Dotta F. et aL. Treatment escaLation options for patients with type 2 diabetes after faiLure of exenatide twice daiLy or gLimepiride added to metformin: resuLts from the prospective European Exenatide (EUREXA) study. Diabetes Obes Metab. 2015; VoL. 17 (7): 689-98.
9. GastaLdeLLi A, Brodows RG, D'ALessio D. The effect of chronic twice daiLy exenatide treatment on p-ceLL function in new onset type 2 diabetes. CLin EndocrinoL (Oxf). 2014; VoL. 80 (4): 545-53.
10. Derosa G., Franzetti I.G., Querci F. et aL. Variation in inflammatory markers and gLycemic parameters after 12 months of exenatide pLus metformin treatment compared with metformin aLone: a randomized pLacebo-controLLed triaL. Pharmacotherapy. 2013; VoL. 33 (8): 817-26.
11. Irace C., Fiorentino R., CaraLLo C. et aL. Exenatide improves gLycemic variabiLity assessed by continuous gLucose monitoring in subjects with type 2 diabetes. Diabetes TechnoL Ther. 2011; VoL. 13 (12): 1261-3.
12. Pawaskar M.D., BLickensderfer A.L., Hoogwerf B.J. et aL. Hypo-gLycemia in patients with type 2 diabetes using concomitant exenatide BID and Long-acting insuLin therapy. J Med Econ. 2011; VoL. 14 (6): 705-8.
13. Ametov A.S., Kamynina L.L., Akhmedova Z.G. Cardioprotective effects of gLucagon-Like peptide-1 receptor agonists. KardioLogiya. [CardioLogy]. 2014; N 7: 92-6. (in Russian)
23. Diamant M., Nauck M.A., Shaginian R. et aL Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 10. P. 27632773.
24. Potts J.E., Gray L.J., Brady E.M. et al. The Effect of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists on Weight Loss in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Mixed Treatment Comparison Meta-Analysis // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 6. P. e0126769.
25. Trujillo J.M., Nuffer W., Ellis S.L. GLP-1 receptor agonists: a review of head-to-head clinical studies // Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 6, N 1. P. 19-28.
26. Tella S.H., Rendell M.S. Glucagon-like polypeptide agonists in type 2 diabetes mellitus: efficacy and tolerability, a balance // Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 6, N 3. P. 109.
14. Vikulova O.K., Shestakova M.V. New indications fields for exenatide therapy in patients with type 2 diabetes and obesity. Sakharnyy diabet [Diabetes mellitus]. 2010; N 3: 98-104. (in Russian)
15. MacConell L., Brown C., Gurney K., Han J. Safety and tolerability of exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes: integrated analysis of 5594 patients from 19 placebo-controlled and comparator-controlled clinical trials. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; Vol. 5: 29-41.
16. Blevins T., Han J., Nicewarner D. et al. Exenatide is non-inferior to insulin in reducing HbA1c: an integrated analysis of 1423 patients with type 2 diabetes. Postgrad Med. 2010; Vol. 122 (3): 118-28.
17. Berlie H., Hurren K.M., Pinelli N.R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists as add-on therapy to basal insulin in patients with type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; Vol. 5: 165-74.
18. Perfetti R. Combining basal insulin analogs with glucagon-like peptide-1 mimetics. Diabetes Technol Ther. 2011; Vol. 13 (9): 873-81.
19. Ametov A.S. Modern approaches in treatment of diabetes mellitus type 2: glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination. Endokrinologiya: novosti, mnenie, obuchenie [Endocrinology: news, opinions, training]. 2014 (4): 29-35. (in Russian)
20. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C. et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2011; 154 (2): 103-12.
21. Matyjaszek-Matuszek B., Lenart-Lipinska M., Rogalska D. et al. Exenatide twice daily versus insulin glargine for the treatment of type 2 diabetes in Poland - subgroup data from a randomised multinational trial GWAA. Endokrynol Pol. 2013; Vol. 64 (5): 375-82.
22. McCall A.L., Cox D.J., Brodows R. et al. Reduced daily risk of glycemic variability: comparison of exenatide with insulin glargine. Diabetes Technol Ther. 2009; Vol. 11 (6): 339-44.
23. Diamant M., Nauck M.A., Shaginian R. et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014; Vol. 37 (10): 2763-73.
24. Potts J.E., Gray L.J., Brady E.M. et al. The Effect of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists on Weight Loss in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Mixed Treatment Comparison Meta-Analysis. PLoS One. 2015; Vol. 10 (6): e0126769.
25. Trujillo J.M., Nuffer W., Ellis S.L. GLP-1 receptor agonists: a review of head-to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metab. 2015; Vol. 6 (1): 19-28.
26. Tella S.H., Rendell M.S. Glucagon-like polypeptide agonists in type 2 diabetes mellitus: efficacy and tolerability, a balance. Ther Adv Endocrinol Metab. 2015; Vol. 6 (3): 109.
