CC BY
33
дование здоровья студентов технического вуза: Дис... канд. мед. наук. Казань; 2002.
7. Галеева М.Ю. Гигиеническая оценка группы санитарно-гигиенических факторов в учреждениях образования. Яюсть технологш та освти. 2013; 3: 14-20.
8. Галеева М.Ю., Чеботарев П.А. Сравнительный анализ электромагнитной обстановки ближней зоны при использовании в качестве источника питания сетевого и импульсного блока питания. Здоровье и окружающая среда. 2011; 18: 18-22.
9. Галеева М.Ю., Кришталевич К.Н. К вопросу ухудшения здоровья среди студентов технического профиля обучения. В кн.: Материалы I Международной научно-практической конференции «Технические науки: современные проблемы и перспективы развития». Йошкар-Ола; 2012: 248-50.
References
1. About labour protection: Law о!" the Republic of Belarus. Natsional'nyy reestrpravovykh aktovRespublikiBelarus'. 2008; 2: 8-24. (in Russian)
2. Antipova S.I., Savina I.I. Morbidity and mortality analysis of adolescent of the Republic of Belarus in 2005-2009. Voprosy organizatsii i informatsii zdravookhraneniya. 2010; 4: 42-57. (in Russian)
3. Glinskaya T.N., Shchaveleva M.V. Dynamics of child morbidity in the Republic of Belarus. In: Proceedings of the International Scientific and Practical Conference "Modern Approaches to the
О БОДИЕНКОВА Г.М., АЛЕКСЕЕВ Р.Ю., 2015
УДК 616.8-092:612.017.1]-078.33
Health Promotion " [Materialy mezhdunarodnoy nauchno-prak-ticheskoy konferentsii "Sovremennye podkhody k prodvizheniyu zdorov'ya"]. Gomel': GGMU; 2010: 29-31. (in Russian)
4. Sokolova N.V. Scientific Argumentation of Complex Approach to Hygienic Assessment of the Quality of Young Students' Life: Dis. Moscow; 2008. (in Russian)
5. Babenko O.V. Work on the computer: medical and social problems. Meditsinskaya pomoshch'. 2002; 5: 40-3. (in Russian)
6. Batyasov V.Yu. The Comprehensive Socio-hygienic Research of Students' Health in Technological University: Diss. Kazan'; 2002. (in Russian)
7. Galeeva M.Yu. Hygienic assessment of sanitary and hygienic factors in education establishments. Yakist' tekhnologiy ta osviti. 2013; 3: 14-20. (in Russian)
8. Galeeva M.Yu., Chebotarev P.A. The comparative analysis of the electromagnetic situation during the use of system and pulsed pover unit. Zdorov'e i okruzhayushchaya sreda. 2011; 18: 18-22. (in Russian)
9. Galeeva M.Yu., Krishtalevich K.N. The issue of the health deterioration among students of technical education profile. In: Proceedings of the I International Scientific and Practical Conference "Technical Science: Modern Problems and Prospects of Development" [Materialy I Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy kon-ferentsii "Tekhnicheskie nauki: sovremennye problemy i perspe-ktivy razvitiya"]. Yoshkar-Ola; 2012: 248-50. (in Russian)
Поступила 10.02.14
Бодиенкова Г.М., Алексеев Р.Ю.
ОЦЕНКА ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ ВИНИЛХЛОРИДА НА РАБОТАЮЩИХ
ФГБУ «Восточно-Сибирский научный центр экологии человека» СО РАМН, 665827, Ангарск, Россия
В статье приведены результаты оценки цитокинового профиля мужчин, работающих в производстве ви-нилхлорида (стажированные работники без признаков нарушений нейропсихического статуса и лица с начальными проявлениями нейроинтоксикации винилхлоридом, характеризующимися астеническим (эмоционально-лабильным) расстройством с вегетативной дисфункцией). Установлены различия про- и противовоспалительных реакций у работников в зависимости от выраженности нарушений нейропсихического статуса. Наиболее выражено нарушение баланса цитокинов у работников с начальными проявлениями нейроинтоксикации винилхлоридом. Возрастание концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1fî, IL-8, TNF-a) у стажированных работников без признаков нарушений нейропсихического статуса является одним из ранних и чувствительных показателей, характеризующих формирование резистентности организма к воздействию неблагоприятных производственных факторов.
Ключевые слова: цитокины; интерлейкины; производство винилхлорида; работники; начальные проявления нейроинтоксикации.
Для цитирования: Гигиена и санитария. 2015; 94(5): 68-71.
Bodienkova G. M., Alekseev R. Yu. ASSESSMENT OF THE CYTOKINE STATUS IN EMPLOYEES IN CONDITIONS OF CHRONIC EXPOSURE TO VINYL CHLORIDE
The East-Siberian Scientific Centre of Human Ecology, 665827, Angarsk, Russian Federation
In the article there are presented the results of the evaluation of cytokine profile in males working in the production of vinyl chloride (trained workers without signs of disorders of the neuropsychic status and persons with early signs of neurointoxication with vinyl chloride, characterized by asthenic (emotional lability) disorder with the autonomic dysfunction). There are established differences of pro- and anti-inflammatory responses in workers in dependence on the severity of disorders of the neuropsychic status. The most pronounced imbalance of cytokines was in workers with initial manifestations of neurointoxication with vinyl chloride. The increase in the concentration ofpro-inflammatory cytokines (IL-1fi, IL-8, TNF-a) in trained employees without signs of disorders of the neuropsychic status is the one of the early and sensitive indices characterizing the formation of the body's resistance to exposure of adverse factors ofproduction.
Key words: cytokines; interleukins; production of vinyl chloride; workers; initial manifestations of neurointoxication. Received 24.02.14
Citation: Gigiena i Sanitariya. 2015; 94(5): 68-71. (In Russ.)
Для корреспонденции: Бодиенкова Галина Михайловна, [email protected] For correspondence: Bodienkova Galina, [email protected].
Введение
Все большую обеспокоенность вызывает факт интенсивного роста спектра химических веществ, с которыми как в быту, так и на производстве контактирует человек. По оценкам различных международных регистров, в мире зарегистрировано более 65 млн химических веществ (в 1990 г. около 10 млн) [1], многие из которых представляют потенциальную опасность для здоровья человека. Особого внимания заслуживает ви-нилхлорид (ВХ), который является сырьем для синтеза поливинилхлорида (ПВХ). Мировое производство ви-нилхлорида в 2010 г. составило около 35 млн тонн. По прогнозным данным компании ШБ, текущее потребление винилхлорида в период с 2010 по 2015 г. будет расти в размере 4,4% в год и 4,2% в последующие пять лет (с 2015 по 2020 г.) [2]. Поэтому проблема нарушений здоровья трудоспособного населения, работающего в указанном производстве, является актуальной. Важно отметить, что ВХ - это яд, вызывающий в организме канцерогенный, мутагенный, тератогенный и другие эффекты [3-5]. Кроме того, у работников указанного производства возможно развитие патологии желудочно-кишечного тракта [6]. В ряде работ показано влияние ВХ на нервную систему работающих, зарегистрированы случаи хронической интоксикации ВХ [7-9]. Вместе с тем остаются недостаточно изученными вопросы, направленные на изучение защитных иммунных реакций на местном и системном уровне. Особый интерес в настоящее время представляет механизм регуляции ЦНС иммунной системой в виде продукции про- и противовоспалительных цитокинов, которые являются важным звеном во взаимосвязи нервной и иммунной систем. Многие вопросы, касающиеся иммунологических механизмов, лежащих в основе развития профессиональной патологии, могут быть важными как для понимания иммуногенеза многих заболеваний, так и для поиска новых средств иммунореабилитации [10-13].
На основании вышеизложенного целью настоящего исследования явилась оценка изменений в содержании сывороточных концентраций цитокинов у работающих в производстве ВХ в зависимости от выраженности неврологических нарушений.
Материалы и методы
Объектом исследования стали работающие мужчины в производстве ВХ. В соответствии с поставленной целью исследований сформированы следующие группы обследуемых работников: 1) группа стажированных работников (со стажем работы 12,2 ± 0,7 года, средним возрастом 36,9 ± 1,2 года, п=53) без признаков нарушений нейропсихического статуса сформирована на основании периодического медицинского осмотра врачами клиники ФГБУ «ВСНЦЭЧ» СО РАМН; 2) группа лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ (п=26), характеризующейся астеническим (эмоционально-лабильным) расстройством с вегетативной дисфункцией, находившихся на обследовании и лечении в клинике института, средний стаж работы которых составил 18,3 ± 1,2 года, средний возраст - 47,3 ± 1,9 года.
Контрольную группу «условно здоровых» в числе 56 человек составили мужчины, сопоставимые по возрасту и общему трудовому стажу, не имеющие в профессиональном маршруте контакта с веществами нейротропно-го действия.
Содержание цитокинов оценивали путем определения в сыворотке крови: ^-1р, ^-2, ^-4, ^-6, ^-8,
TNF-a, INF-y, INF-a методом твердофазного иммуно-ферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем производства «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Анализ иммунологических показателей выполнен на спектрофотометре ИФА-БЬХ800 вертикального сканирования, позволяющим проводить измерения оптической плотности раствора в лунках планшета при длине волны 450, 620-654 нм.
Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 в среде Windows. Для показателей рассчитывались средняя арифметическая (M), ошибка средней арифметической (m), стандартные отклонения (о). Достоверность различий средних оценивали с использованием параметрических и непараметрических критериев Стьюдента (при нормальном распределении) и Манна -Уитни с учетом поправки Бонферонни (при отличающемся от нормального распределения) [14].
Работа не ущемляет права и не подвергает опасности благополучия обследованных работающих в соответствии с требованиями биомедицинской этики, предъявляемыми Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2000), и приказом Минздрава России № 266 от 19.06.2003. Все исследования выполнены с информированного согласия пациентов.
Результаты и обсуждение
Учитывая основную роль цитокинов в реализации межклеточных коммуникаторных (сигнальных) взаимодействий в процессе развития иммунного ответа, нами был изучен профиль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у работающих в производстве ВХ. Цитокины считаются «новой самостоятельной системой саморегуляции» иммунитета [15] и играют немаловажную роль в формировании нарушений в организме при различных заболеваниях.
Результаты наших исследований показали компенсаторное увеличение синтеза IL-1P у стажированных работников без признаков нарушений нейропсихического статуса до 1,68 ± 1,0 пг/мл (против контроля 1,15 ± 0,4 пг/ мл; p = 0,004), в то время как у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ наблюдается снижение его до 0,66 ± 0,29 пг/мл (p = 0,01). Вероятно, это может быть обусловлено тем, что синтезируемый макрофагами IL-1 легко проникает в мозг через гематоэнцефаличе-ский барьер, индуцируя в гипоталамусе секрецию кор-тикотропин-рилизинг-фактора, который в свою очередь оказывает влияние на функциональную активность гипофиза и надпочечников. В ответ на это гипофиз стимулирует секрецию АКТГ, а кора надпочечников - глюко-кортикоидные гормоны, повышенный уровень которых тормозит секрецию IL-1 в макрофагах и тем самым ослабляет иммунный ответ [16, 17].
Особого внимания заслуживает факт достоверного повышения самого раннего провоспалительного цитоки-на IL-8 в обеих группах обследуемых относительно группы контроля. При этом наиболее выраженное повышение отмечено у работников без признаков нарушений нейроп-сихического статуса - до 48,5 ± 10,5 пг/мл (относительно контроля 3,01 ± 0,5 пг/мл; р = 0,0001). Наблюдаемое повышение содержания указанного интерлейкина, очевидно, связано в первую очередь с его ангиогенной активностью, а также с индукцией хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов и др. [18]. У обследованных нами работающих с начальными проявлениями интоксикации ВХ выявлено нарушение церебральной гемодинамики и ре-
активности мозговых сосудов (во фронтомастоидальном бассейне) в виде усиленной вазоконстрикторной реактивности, проявляющейся повышением тонусных показателей по данным реоэнцефалографии и функциональных проб, выполненных в клинике института. Не исключено, что повышенный уровень ^-8 свидетельствует и о токси-ко-иммунном поражении сосудов печени, поскольку ВХ является гепатотропным ядом. Также можно предположить, что ^-8 играет ключевую роль и в процессе ангио-генеза при развитии опухолей различной локализации. Подтверждением этому является редко встречающаяся в популяции опухоль печени гемангиосаркома, но характерная для работников производств ВХ и ПВХ [19].
Что касается изучения изменений сывороточной концентрации плейотропного модулятора ^-2, обладающего выраженной способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток и других клеток с рецепторами к этому лиганду [20], то следует отметить достоверное его снижение. При этом у работающих с начальными проявлениями интоксикации ВХ отмечено более выраженное снижение содержания ГЬ-2 (до 1,3 ± 0,6 пг/мл) относительно лиц без признаков нарушений нейропсихического статуса (3,8 ± 1,0 пг/мл; р = 0,03) и группы контроля (16,6 ± 2,5 пг/мл;р < 0,0001). Большинство клеток-продуцентов ^-2 принадлежит к популяции CD 4 (Т-лимфоцитов - хелперов/индукторов). Пониженные концентрации ГЬ-2, возможно, обусловлены как ингибицией его продукции за счет накопления иммуносупрессивных субстанций (простагландины, иммунные комплексы, продукты жизнедеятельности канцерогенных клеток), так и изменениями соответствующих рецепторов (^-2Я) и генов, кодирующих этот рецептор [20, 21], что может служить фактором риска в отношении развития аутоиммунных реакций в организме [22].
Также наблюдалось возрастание уровня ТЫБ-а относительно контроля (2,45 ± 0,7 пг/мл) у работников без признаков нарушений нейропсихического статуса (до 14,8 ± 6,2 пг/мл; р < 0,0001) и у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации (до 13,2 ± 9,9 пг/мл; р = 0,0007). Усиление продукции ТЫБ-а у «практически здоровых» работников мы расцениваем как более выраженную компенсаторно-приспособительную реакцию. По мнению ряда авторов [23-25], ТЫБ-а адекватно отражает течение патологического процесса, на основании чего можно предположить серьезное повреждающее воздействие паров ВХ на работающих, тогда как уровень ГЬ-6 у них достоверно не изменялся относительно контроля.
Важно отметить снижение содержания противовоспалительного ^-4 в обеих обследуемых группах относительно контроля. Так, параллельно усилению продукции провоспалительных цитокинов у работников без признаков нарушений нейропсихического статуса наблюдалось снижение уровня ГЬ-4 до 3,6 ± 1,0 пг/мл (в контроле - 10,0 ± 3,0 пг/мл; р = 0,01). У лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации при менее выраженной провоспалительной направленности отмечена тенденция к его повышению (до 7,1 ± 1,9 пг/мл), но остающегося ниже уровня контроля. Следует учесть, что ^-4 принимает участие в ограничении воспалительного ответа, осуществляя контроль за секрецией провос-палительных цитокинов и регулируя, таким образом, тяжесть повреждения тканей.
При изучении интерферонового статуса отмечено повышение уровня ШБ-у у лиц с начальными проявления-
ми нейроинтоксикации до 7,6 ± 2,4 пг/мл относительно контроля 4,7 ± 2,3 пг/мл (р < 0,001). INF-y обладает противовирусной и противоопухолевой активностью, включает синтез IgA В-лимфоцитами, активирует NK-клетки, моноциты и макрофаги. Что касается INF-a, играющего ключевую роль в локальной и системной противовирусной защите и обладающего сильным антипролифератив-ным действием на лимфоидные и некоторые соматические клетки [26, 27], в наших исследованиях выявлено повышение его уровня до 13,2 ± 2,2 пг/мл у работников без признаков нарушений нейропсихического статуса относительно контроля 2,9 ± 1,4 пг/мл (р = 0,006).
Таким образом, установлены различия сывороточных концентраций цитокинов у работников в зависимости от выраженности нарушений нейропсихического статуса. Наиболее выражены нарушения цитокинового баланса у мужчин с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ, которые следует расценивать как напряжение компенсаторно-приспособительных механизмов. У стажированных работников без признаков нарушений нейропсихического статуса преобладают провоспали-тельные реакции над противовоспалительными. У лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ наблюдается снижение провоспалительной направленности реакций. Возрастание концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1P, IL-8, TNF-a) у стажированных работников без признаков нейропсихического статуса является одним из ранних и чувствительных показателей, характеризующих формирование резистентности организма к воздействию неблагоприятных производственных факторов на работающих в производстве ВХ.
Литература (п.п. 3-6, 16-19, 26-27 см. References)
1. Данилов-Данильян В.И., Храменков С.В., Поройков В.В., Чиганова М.А., Козлов М.Н., Филимонов Д.А. и др. Новые методы оценки биологической активности ксенобиотиков в водных объектах. В кн.: Методы анализа и контроля качества воды: Материалы конференции. М.; 2012: 5.
2. Материал из Википедии. Винилхлорид-мономер. Available at: http://ru.wikipedia.org/wiki/Винилхлорид (дата обращения: 20.01.2014).
7. Антонюженко В.А. Винилхлоридная болезнь - углеводородный нейротоксикоз. Горький: Волго-Вятское книжное издательство; 1980.
8. Каляганов П.И. Клиническая характеристика начальных проявлений хронического воздействия винилхлорида. Медицина труда и промышленная экология. 2002; 4: 29-32.
9. Катаманова Е.В. Нарушения функциональной активности мозга при профессиональном воздействии нейротоксикан-тов: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Иркутск; 2012.
10. Бодиенкова Г.М., Колесникова Л.И., Тимофеева С.С. Иммуно-реактивность населения и качество окружающей среды Прибайкалья: Монография. Иркутск: Издательство ИрГТУ; 2006.
11. Акмаев И.Г. Взаимодействие основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений. Клиническая медицина. 1997; 11: 8-14.
12. Измеров Н.Ф. Руководство по профессиональным заболеваниям. М.: Медицина; 1996.
13. Воложин А.И., Сашкина Т.И., Савченко З.И. Иммунитет, типовые формы его нарушения и принципы коррекции: Методическое пособие по патологической физиологии и иммунологии. М.: Инсофт; 1995.
14. Гржибовский А.М. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика. Экология человека. 2008; 1:52-8.
15. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: ООО «Издательство "Фолиант"»; 2008.
20. Бережная Н.М., Горецкий Б.А. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования. Киев: Наукова думка; 1992.
21. Бережная Н.М., Ковальчук Е.В., Осипова Е.В., Коноваленко В.Ф. Влияние продуктов культивирования опухолевых клеток различного гистогенеза на функциональную активность лимфоцитов крови человека в зависимости от чувствительности опухолевых биоптатов к ИЛ-2. Экспериментальная онкология. 1993; 15 (3): 46-51.
22. Рождественский Л.М. Цитокины и вопросы экстренной/ранней терапии лучевых поражений человека. Медицина экстремальных ситуаций. 2007; 1: 46-53.
23. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы, I-II. СПб: Наука; 2002.
24. Недоспасов С.А., Туманов А.В., Гривенников С.И., Ку-праш Д.В. Физиологические функции фактора некроза опухоли и лимфотоксина, продуцируемых отдельными типами клеток иммунной системы - макрофагами, гранулоцитами и лимфоцитами. Аллергология и иммунология. 2004; 5 (1): 8.
25. Салина Т.Ю., Морозова Т.И. Особенности продукции фактора некроза опухоли а при туберкулезе легких и внелегочной локализации. Цитокины и воспаление. 2010; 9(1):45-8.
References
1. Danilov-Danil'yan V.I., Khramenkov S.V., Poroykov V.V., Chi-ganova M.A., Kozlov M.N., Filimonov D.A. et al. New methods for estimating the biological activity of xenobiotics in water objects. In: Methods of Analysis and Monitoring of Water Quality: Conference Materials [Metody analiza i kontrolya kachestva vody: Materialy konferentsii]. Moscow; 2012: 5. (in Russian)
2. Vinyl Chloride Monomer. WP Report. IHS. 2011. Available at: http://ru.wikipedia.org/wiki/Винилхлорид (accessed 20 January 2014). (in Russian)
3. HsiehH.I., Chen P.C., Wong R.H.,Du C.L., Chang Y.Y., Wang J.D. et al. Mortality from liver cancer and leukaemia among polyvinyl chloride workers in Taiwan: an updated study. Occup. Environ. Med. 2011; 68 (2): 120-5.
4. Dogliotti E. Molecular mechanism of carcinogenesis by vinyl chloride. Ann. Ist. Super. Sanita. 2006; 42 (2):163-99.
5. Bolt H.M. Vinyl chloride-a classical industrial toxicant of new interest. Crit. Rev. Toxicol. 2005; 35 (4): 307-23.
6. Sherman M. Vinyl chloride and the liver. J. Hepatol. 2009; 51(6): 248-50.
7. Antonyuzhenko V.A. Vinyl Chloride Disease - Hydrocarbon Neurotoxicosis [Vinilkhloridnaya bolezn' - uglevodorodnyy neyrotoksikoz]. Gor'kiy: Volgo-Vyatskoe knizhnoe izdatel'stvo; 1980. (in Russian)
8. Kalyaganov P.I. Clinical characteristics of the initial manifestations of chronic exposure to vinyl chloride. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2002; 4: 29-32. (in Russian)
9. Katamanova E.V. Violations of Functional Brain Activity with Occupational Exposure Neurotoxicants: Dis. Irkutsk; 2012. (in Russian)
10. Bodienkova G.M., Kolesnikova L.I., Timofeeva S.S. Immuno-reactivity of the Population and the Quality of the Environment
of the Baikal Region [Immunoreaktivnost' naseleniya i kachestvo okruzhayushchey sredy Pribaykal'ya: Monografiya]. Irkutsk: Izdatel'stvo IrGTU; 2006. (in Russian)
11. Akmaev I.G. Interaction of major regulatory systems (nervous, endocrine and immune) and clinical manifestation of their violations. Klinicheskaya meditsina. 1997; 11: 8-14. (in Russian)
12. Izmerov N.F. Guide to occupational diseases [Rukovodstvo po professional'nym zabolevaniyam]. Moscow: Meditsina; 1996. (in Russian)
13. Volozhin A.I., Sashkina T.I., Savchenko Z.I. Immunity, Standard Forms and Principles of its Violation Correction [Immunitet, tipovye formy ego narusheniya i printsipy korrektsii: Metodicheskoe posobie po patologicheskoyfiziologii i immunologii]. Moscow: Insoft; 1995. (in Russian)
14. Grzhibovskiy A.M. Data types, check distribution and descriptive statistics. Ekologiya cheloveka. 2008; 1:52-8. (in Russian)
15. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines [Tsitokiny]. St. Petersburg: OOO «Izdatel'stvo Foliant»; 2008. (in Russian)
16. Knudsen H.J., Dinarello C.A., Storm T.B. Glucocorticoids inhibit transcriptional and post-transcriptional expression of interleukin 1 in U937 cells. J. Immunol. 1987; 139: 4129-34.
17. Besedovsky H., Del Rey A., Sorkin E., Dinarello CA. Immunoregulatory feedback between interleukin1 and glucocorticoid hormones. Science. 1986; 233(4764): 652-4.
18. Rollins B. Chemokines. Blood. 1997; 90 (3): 909-28.
19. Creech J., Johnson M.N. Angiosarcoma of liver in the manufacture of polyvinyl chloride. J. Occup. Med.1974; 16: 150-1.
20. Berezhnaya N.M., Goretskiy B.A. Interleukin-2 and Malignant Neoplasms[Interleykin-2 i zlokachestvennye novoobrazovaniya]. Kiev: Naukova dumka; 1992. (in Russian)
21. Berezhnaya N.M., Koval'chuk E.V., Osipova E.V., Konova-lenko V.F. Effect of cultivation of tumor cell products of varying histogenesis functional activity of human lymphocytes according to the sensitivity of tumor biopsy specimens to IL-2. Eksperimental'naya onkologiya. 1993; 15 (3): 46-51.
22. Rozhdestvenskiy L.M. Cytokines and issues emergency / early treatment of radiation injuries person. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy. 2007; 1: 46-53. (in Russian)
23. Totolyan A.A., Freydlin I.S. Cells of the Immune System I-II [Kletki immunnoy sistemy, I-II]. St. Petersburg: Nauka; 2002. (in Russian)
24. Nedospasov S.A., Tumanov A.V., Grivennikov S.I., Kuprash D.V. Physiological functions of tumor necrosis factor and lym-photoxin produced distinct types of immune system cells -macrophages, granulocytes and lymphocytes. Allergologiya i immunologya. 2004; 5 (1):8. (in Russian)
25. Salina T.Yu., Morozova T.I. Special features of tumor necrosis factor а in pulmonary tuberculosis and extrapulmonary. Tsitokiny i vospalenie. 2010; 9(1):45-8. (in Russian)
26. Kaneko N., Kudo K., Mabuchi T., Takemoto K., Fujimaki K., Wati H. et al. Suppression of cell proliferation by interferon-alpha through interleukin-1 production in adult rat dentate gyrus. Neuropsychopharmacol. 2006; 31(12): 2619-26.
27. Dafny N., Jang P.B. Interferon and the central nervous system. Eur. J. Pharmacol. 2005; 523 (1-3): 1-15.
Поступила 24.02.14
