CC BY
53А.Г. Кардовский, Л.Н. Тарасова, Г.К. Платонова,
Е.П. Ивашкина, С.И. Ворожцова
ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПОСТРАДАВШИХ С ГЛУБОКИМИ ОТМОРОЖЕНИЯМИ
КОНЕЧНОСТЕЙ
ФГБУН "Кировский НИИ гематологии и переливания крови
ФМБА России"
Воздействие низких температур влияет на гемореологию пораженных тканей и приводит к повышению вязкости и свертываемости крови. В результате этого происходит образование тромбов и некрозов. Поэтому использование лекарственных средств и кровезаменителей, направленных на восстановление нарушенной микроциркуляции, является обоснованным.
В предыдущих исследованиях [6] нами доказана эффективность внутриартериального введения лекарственных препаратов и последующей инфузионной терапии с применением низкомолекулярного декстрана -реополиглюкина в комплексном лечении пострадавших с глубокими отморожениями конечностей. В современной трансфузиологии одной из ключевых является проблема безопасности применения синтетических коллоидных препаратов. Поскольку в декстрановых кровезаменителях присутствуют высокомолекулярные фракции, введение которых может привести к ряду осложнений, именно это послужило причиной отказа от широкого их использования.
Синтетический кровезаменитель отечественного производства "Полиоксидин" соответствует принципам патогенетической терапии больных с отморожениями. Введение этого препарата уменьшает вязкость крови и нормализует ее реологию. После его инфузии количество функционирующих капилляров возрастает в 5 раз [8].
Разработка нового гидроксиэтилкрахмала - «Волювен» позволило получить осмотически более эффективные молекулы с усиленным метаболизмом и выведением через почки. Препарат повышает гемодинамику с улучшением реологических свойств крови, снижением ее вязкости и уменьшением способности эритроцитов и тромбоцитов к агрегации. Кровезаменители на основе гидроксиэтилкрахмала близки по структуре гликогену тканей, поэтому они не чужеродны организму человека и способны расщепляться в русле крови амилолитическими ферментами [9].
Цель работы - оценить состояние гемостаза при комплексном лечении пострадавших с глубокими отморожениями конечностей.
Под наблюдением находилось 202 больных с отморожениями кистей и стоп III-IV степени, которых распределили на 5 групп. В первую вошли 39 человек, поступивших в дореактивном и в первые часы раннего реак-тивного периода. После получения информированного согласия больного и наложения теплоизолирующих повязок на пораженные сегменты в те-чение 5 суток проводилась инфузионная терапия, включающая внут-ривенное введение 400 мл реополиглюкина, углеводнокристаллоидных растворов в
среднем объеме до 2 л в сутки, никотиновой кислоты 1% - 4,0, эуфиллина 2,4% - 10,0 мл и гепарина до 20 000 ед. в сутки через 4 часа.
Вторую группу составили 37 человек, которым в пораженные конечности внутриартериально (путем пункции плечевой или бедренной артерии каждой конечности) вводили 1-2 раза в сутки смесь следующего состава: новокаин 0,25%-10,0, никотиновая кислота 1%-2,0, пентокси-филлин 2%-5,0, гепарин 5000 ед. После этого продолжали указанную выше инфузионную терапию.
В третью группу вошли 26 больных; им после внутриартериальных инфузий в комплексной терапии вместо реополиглюкина вводили 400 мл полиоксидина.
Четвертой группе пациентов (51 человек), в отличие от больных третьей группы, вместо полиоксидина включали инфузии волювена в дозе 500 мл.
Пятую, группу сравнения, составили 49 пациентов; в связи с поздним поступлением в стационар им проводили дезинтоксикационное, противовоспалительное, симптоматическое и хирургическое лечение.
У больных всех групп кровь исследовали четырехкратно: при поступлении в стационар до введения препаратов, после курса лечения (5 суток), в динамике наблюдения (10-15 суток) и перед выпиской.
Агрегационную способность тромбоцитов оценивали в обогащенной тромбоцитами плазме (количество пластинок 200-300 х 10 9/л) с помощью лазерного анализатора агрегации "BIOLA" (Россия). В качестве индукторов агрегации использовали АДФ 2,5 мкг/мл, адреналин 2,5 мкг/мл и коллаген 2 мг/мл фирмы "Технология Стандарт"[1].
Для оценки состояния микроциркуляции определяли вязкость крови на «Анализаторе вязкости крови АВ1-01» НПО «Экран» (Россия).
При исследовании коагуляционного гемостаза выполняли следующие методы: определение индексов протромбинового (ПТИ, %) и
активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), концентрацию фибриногена по Клауссу (Ф, г/л), время Хагеман-зависимого эуглобулинового лизиса (XIIa-ЗЭЛ, ФА, мин) и активность антитромбина III (ATIII, %) [4]; маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза выявляли по наличию в плазме растворимых фибринмономерных комплексов в ортофенантролиновом (РФМК, мкг/мл) и этаноловом тестах - ПДФ (у.ед.) [1].
Статистическую обработку данных проводили методом вариацион-ной статистики с использованием t-критерия Стьюдента с помощью пакета программ Microsoft Ехсе1.
Эффективность комплексной терапии оценивали по числу и уровню производимых ампутаций, которые подразделяли на минимальные (в пределах фаланг пальцев) и максимальные (уровень пястных и плюсневых костей и проксимальнее их), а также по изменениям исследуемых показателей. Клинические результаты и исходы лечения пострадавших представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Количество и уровень операций у больных с отморожениями конечностей
Группы больных n Без ампутации абс.(%) Минималь- ный уровень абс.(%) Максималь- ный уровень абс.(%) Умерли абс.(%)
Первая 39 15(38,5) 16(41,0) 8(20,5) -
Вторая 37 21(56,8) 12(32,4) 4(10,8) -
Третья 26 17(65,4) 9(34,6) - -
Четвертая 51 29(56,9) 20(39,2) 2(3,9) -
Г руппа сравнения 49 4(8,2) 19(38,8) 23(46,9) 3(6,1)
Анализ результатов показал, что применение инфузионной терапии в комплексном лечении больных с глубокой холодовой травмой оказывает положительное влияние на течение отморожений. Однако внутриартериальное введение препаратов с последующей инфузионной терапией существенно улучшает результаты их лечения. Это подтверждается тем, что более, чем у половины (в 56,8 - 65,4 % случаев) пострадавших лечение закончилось выздоровлением без ампутаций, а калечащие операции с максимальным уровнем произведены у 4 пациентов, которым вводился реополиглюкин. В третьей группе после введения полиоксидина ни одной операции с максимальным уровнем не произведено. При использовании волювена в комплексном лечении пострадавших также доказана его эффективность, хотя двум пациентам выполнены ампутации с максимальным уровнем. Однако необходимо отметить, что были сохранены опорная функция стоп, а у одного больного при поражении всех четырех конечностей произведена ампутация только одной стопы на уровне плюсневых костей. В группе сравнения наблюдали наибольшее количество ампутаций с максимальным уровнем - 46,9% случаев, а лечение без ампутаций закончилось лишь у 4 (8,2%) больных; 3 больных умерли от сопутствующего отравления суррогатами алкоголя и развитием почечнопеченочной недостаточности. Клинические результаты подтверждаются динамикой исследуемых показателей системы гемостаза. Изменения показателей агрегации тромбоцитов представлены в таблице 2.
Таблица 2 - Показатели агрегации тромбоцитов при индукции АДФ, адреналином и коллагеном у больных с отморожениями конечностей
Индуктор Группы больных Степень агрегации т ромбоцитов (М±т)
До введения Через 5 суток Через 10-15 суток Перед выпиской
АДФ, 2,5 мкг/мл 3 группа 45,4 ± 4,96 42,2± 2,68 41,7+3,33 43,4+3,26
4 группа 44,1+1,89 42,6+1,74** 39,2+1,86** 42,2+1,35
5 группа 41,6+1,93 48,2±2,09* 46,4±3,21 45,7±2,78
Адреналин, 2.5мкг/мл 3 группа 42,9±4,31 38,9±4,07 39,1±3,45 44,2±4,3
4 группа 36,7+2,03 31,1±2,19*,** 32,4±3,25** 32,5±2,42**
5 группа 37,2+2,46 45,8±2,87* 45,5±3,38* 42,7±3,49
Коллаген, 2,0 мг/мл 3 группа 59,5±2,53** 50,9±3,16* 47,4±4,02* 51,0±3,99
4 группа 53,3±1,59* 42,0±2,29*,**, *** 44,9±3,08* 43,8±2,63*
5 группа 48,3±2,29 51,3±2,42 48,1±2,95 49,5±2,93
Примечание: * - достоверность различий по сравнению с исходными показателями; ** - достоверность различий относительно группы сравнения;
*** - достоверность различий между 3 и 4 группами.
Установлено, что холодовая травма вызывает увеличение агрегации тромбоцитов, более выраженное в группе сравнения. В данной группе в острый период происходило статистически достоверное нарастание этих показателей, а при введении полиоксидина и волювена отмечено снижение агрегационной активности тромбоцитов, более отчетливое при использовании в комплексном лечении инфузий волювена.
Улучшение микроциркуляции подтверждено также исследованием вязкости крови. После проведения комплексного лечения с введением волювена у пострадавших отмечено статистически значимое снижение вязкости крови, в то время как в группе сравнения эти показатели в остром периоде холодовой травмы продолжали нарастать. В таблице 3 представлены изменения показателей вязкости крови (сПз при скорости сдвига 100 с-1).
Таблица 3 - Показатели вязкости крови у пострадавших с глубокими отморожениями конечностей (M+m)
Г руппы больных До введения препарата Через 5 суток Через 10-15 суток Перед выпиской
4 группа 5,6+0,13 5,1+0,10* 5,2+0,13* 5,1+0,12*
5 группа 5,9+0,26 6,6+0,25** 5,8+0,24** 5,4+0,11
Примечание: * - достоверность различий по сравнению с исходными показателями; **- достоверность различий между группами.
Течение отморожений сопровождается развитием гиперкоагуляции. В таблице 4 отражены показатели коагуляционного гемостаза и их динамика в ходе исследования.
Таблица 4 - Показатели коагуляционного гемостаза у пострадавших с
глубокими отморожениями конечностей (М+ш)
Показатель Группы больных До введения Через 5 суток Через 10-15 суток Перед выпиской
Фибриноген (Ф), г\л 3 группа 4,95± 0,28** 6,59± 0,55*,** 5,12± 0,44** 4,68± 0,38
4 группа 6,98± 0 4*** 5,98± 0,39** 5,07± 0,35*,** 4,86± 0,35*
5 группа 6,34± 0,4 9,16± 0,59* 6,44± 0,31 5,12± 0,32
ФА, (ХПа-ЗЭЛ), мин 3 группа 20,6± 2,74 25,7± 4,03** 16,6± 3,04 12,4± 2,29*
4 группа 22,9± 2,11 16,9± 1 47* ** *** 1,4/, , 14,7± 1,31*,** 11,1± 2,98*
5 группа 25,1± 3,13 37,6± 2,97* 22,8± 3,01 14,5± 2,18*
РФМК, мкг/мл 3 группа 204,2±13,78 ** 216,0±13,93** 202,1± 13,8** 186,5±11,33
4 группа 224,8±11,21 213,5±10,2** 189,5±11,41* ** 172,4±10,14*
5 группа 242,6±10,29 261,3± 6,83 239,0±11,56 179,9± 14,7*
ПДФ, у.ед. 3 группа 3,46± 0,13 2,92± 0,17** 2,65± 0,13*,** 2,44± 0,14*
4 группа 3,50± 0,14 2,94± 0,15*,** 2,64± 0,11*,** 2,41± 0,14*
5 группа 3,69± 0,08 3,60± 0,10 3,48± 0,10 2,57± 0,18*
АТ III, % 3 группа 122,0± 5,99 126,2± 6,31 118,1± 6,58** 117,6± 5,73**
4 группа 127,4± 6,04 122,1± 6,19** 114,5± 6,28** 111,1± 6,22**
5 группа 125,1± 6,69 145,6± 7,81* 140,2± 7,6 140,0± 7,41
Примечание: * - достоверность различий по сравнению с исходными
показателями; ** - достоверность различий относительно группы сравнения; *** -достоверность различий между 3 и 4 группами.
Из данных таблицы видно, что применение инфузий и полиоксидина, и волювена в комплексном лечении пострадавших с отморожениями конечностей способствовало коррекции показателей коагуляционного гемостаза. Следует отметить, что у больных анализируемых групп концентрация фибриногена (белка острой фазы) была повышена относительно нормы. Это можно объяснить наличием воспаления, обусловленного холодовым поражением, которое вызывает появление цитокинов, в конечном итоге активирующих систему свертывания. У пациентов группы сравнения фибриноген максимально повышался через 5 суток, что связано с формированием некрозов тканей. У пострадавших 3 и 4 групп такого увеличения не было и перед выпиской средний показатель фибриногена практически нормализовался.
Фибринолитическая активность (ФА) в процессе исследования про-
явила четкую тенденцию к нормализации в 3 и 4 группах больных и перед выпиской полностью достигла нормальных величин. Следует отметить, что пик угнетения ее наблюдался у пациентов третьей и группы сравнения через 5 суток; в то же время у пострадавших 4 группы, которым вводился волювен, данный показатель достоверно снижался. Однако, у лиц группы сравнения перед выпиской она не достигла нормальных величин и со-ставила 14,5±2,18 мин при норме 7-12 мин. Полученные результаты ис-следований подтверждают общеизвестные сведения, что наибольшая опас-ность тромбозов и некроза возникает на 3-7 сутки после травмы. Провоспалительные цитокины подавляют вместе с тромбином сосудистую фибринолитическую активность за счет увеличения синтеза и секреции ингибитора активатора плазминогена (РА1-1) эндотелиоцитами в ответ на повышенное содержание активатора плазминогена тканевого типа (t-РА) [3]. РФМК в ортофенантролиновом и ПДФ в этаноловом тестах являются маркерами тромбинемии и активации фибринолиза. Как при поступлении, так и в процессе лечения РФМК были многократно увеличены у пострадавших всех групп (норма 30-50 мкг/мл). Максимальная величина РФМК была выявлена у пациентов группы сравнения через 5 суток терапии. Положительная динамика этого показателя установлена у больных всех групп, но лучшие результаты обнаружены в 4 группе пострадавших, которым вводили волювен. Тем не менее перед выпиской уровень РФМК оставался высоким - 172,4±10,14 мкг/мл.
Результаты этанолового теста показали выраженную картину повышения ПДФ у больных всех групп. Однако, в процессе наблюдения была выявлена тенденция к снижению, наиболее статистически значимая у пострадавших 3 и 4 групп. В группе сравнения этот показатель достоверно снизился лишь перед выпиской.
АТ III является основным физиологическим ингибитором тромбина, а также факторов 1Ха, Xa и Х1а [9], поскольку на его долю приходится около 75-80% антикоагулянтного потенциала плазмы. Его антитромботический эффект усиливает синтез простациклинов и подавление свободнорадикальных реакций [5]. Риск развития тромбозов возрастает при снижении уровня АТ III в плазме до 60% и менее [4], и даже до 80 и ниже [2]. Показатели АТ III у пациентов всех групп не выходили за пределы нормальных величин как при поступлении, так и в динамике лечения и наблюдения. Следовательно, антикоагулянтные механизмы у больных были компенсированы. Следует отметить, что статистически значимого различия не было также отмечено между показателями 3 и 4 групп пострадавших. Активность АТ III в группе сравнения в острый период и последующие дни, вплоть до выписки, достоверно превышала результаты 3 и 4 групп больных. Значимое увеличение этого показателя по сравнению с исходным выявлено на 5 сутки лечения. Эти факты согласуются с результатами, отражающими динамику уровня РФМК и ПДФ, и свидетельствуют о большей компенсаторной напряженности системы физиологических антикоагулянтов у пациентов группы сравнения и возможности ее истощения в дальнейшем.
Показатели индекса АПТВ и протромбинового комплекса во всех группах колебались незначительно и не превышали нормальные величины.
Положительное влияние включения полиоксидина и волювена в схему комплексной терапии больных с глубокими отморожениями конечностей связано с выраженным гемодинамическим и реологическим действием препаратов, а также их волемическим эффектом. Полиоксидин способен связывать воду; эта способность в 3,5 раза выше, чем у декстранов, и в 4 - чем у отечественных препаратов гидроксиэтилкрахмала [8]. Отек, возникающий при отморожениях, приводит к сдавливанию закисленных тканей в нерастяжимых костно-фасциальных футлярах и фиброзно-костных туннелях, что является причиной повышения внутритканевого давления и вызывает вторичные нарушения микроциркуляции, компрессионную ишемию и местную асфиксию тканей [7]. Указанная высокосвязывающая способность полиоксидина способствует уменьшению отека тканей. Такими же свойствами обладает и волювен. Кроме этого, за счет восстановления микроциркуляции создаются благоприятные условия для доставки кислорода к пораженным тканям.
В результате проведенных исследований установлено, что холодовая травма вызывает глубокие нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Инфузионно-трансфузионная терапия с внутриартериальным введением препаратов с выраженным волемическим эффектом способствует восстановлению микроциркуляции, о чем свидетельствуют положительные изменения показателей агрегационной способности тромбоцитов, снижение вязкости крови и коррекция коагуляционного гемостаза у пострадавших с глубокими отморожениями конечностей.
Список литературы
1. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - 2-е изд., доп. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.
2. Воробьева, Н.А. Влияние размораживания донорской плазмы методом простого теплообмена на активность антитромбина III / Н.А. Воробьева [и др.] //Трансфузиология. - 2006. - №4.- С. 42-49.
3. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. - С.Пб., 1999. - 117 с.
4. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза /В.В. Долгов, П.В. Свирин.- Тверь: ООО Изд-во «Триада», 2005.- 227 с.
5. Каргин, В.Д. Особенности антикоагулянтной терапии флеботромбоза у больного с приобретенным дефицитом антитромбина / В.Д. Каргин, Л.П. Папаян // Гематология и трансфузиология.- 2008. - № 1. - С. 35-37.
6. Кардовский, А.Г. Комплексное лечение отморожений конечностей /А.Г. Кардовский, И.А. Пепеляев, А.Г. Оноприенко // Третья научная конференция по проблеме "Холодовая травма" (18 апреля 2002 г.) - СПб., 2002. - С. 37-39.
7. Король, Л.Н. Фасциотомия и остеоперфорация в лечении острой холодовой травмы /Л.Н. Король, Ю.Л. Старков, Г.В. Соколович // Третья научная конференция по проблеме "Холодовая травма" (18 апреля 2002 г.) -СПб., 2002. - С. 43-44.
8. Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при лечении кровопотери и шока в эксперименте //Инфузионно-трансфузионная терапия при неотложных состояниях и травмах на догоспитальном этапе. - Л., 1990. - С. 20-26.
9. Яровая, С.М. Получение и физико-химические свойства оксиэтилкрахмала, применяемого как кровезаменитель /С.М. Яровая, Л.И. Кудряшов //Хим.-фарм. журн. - М., 1983. - С. 1481-1489.
