CC BY
55
Al
ЭдУД
УДК: 614.4:615.37:616.523-036-06 Код специальности ВАК: 14.02.02
ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ С ОПОЯСЫВАЮШИМ ГЕРПЕСОМ С ЦЕЛЬЮ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПОСТГЕРПЕТИЧЕСКОЙ НЕВРАЛГИИ
О. А. Сабурова1, Т. В. Шуклина2, М. В. Шкарина1, Д. М. Собчак1,
О. В. Корочкина1, Е. А. Михайлова1, О. Л. Соболевская1, Т. Ю. Бутина3,
1 ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»,
2 ГБУЗ НО «Инфекционная больница № 9», г. Н. Новгород,
3 ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной»
Собчак Девора Михайловна - e-mail: sobchak_devora@mail.ru
Показатели иммунного ответа изучались у 122 больных с опоясывающим герпесом (60 мужчин, 62 женщины) в возрасте от 35 до 85 лет (средний возраст - 66,4±4,2 года). Младшую возрастную группу (моложе 60 лет) составили 35 пациентов, старшую возрастную группу (старше 60 лет) - 87 больных. Среднетяжелая форма болезни отмечена у 102 пациентов, тяжелая форма -у 20 больных, постгерпетическая невралгия (ПГН) - у 28 пациентов. Содержание в крови медиаторов иммунного ответа (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-у) определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем производства «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Неосложненное течение болезни чаще отмечено у лиц моложе 60 лет, со среднетяжелым течением инфекции, с локализацией высыпаний в области туловища, отсутствием сопутствующих заболеваний, исчезновением ДНК varicella zoster к 3-4-й неделе болезни, повышением ИЛ-6 и ИНФ-у более двух норм при первичном обследовании. Формирование ПГН чаще отмечено у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет), с тяжелым течением болезни, с локализацией высыпаний в области головы, наличием сопутствующих заболеваний, положительными результатами индикации ДНК varicella zoster в крови к 3-4-й неделе болезни, незначительным повышением содержания ИЛ-6 и ИНФ-у (менее двух норм) при первичном обследовании. Практическое значение работы заключается в раннем прогнозировании постгерпетической невралгии и своевременном назначении эффективной противовирусной и иммунокорригирующей терапии, что важно для предотвращения этого осложнения.
Ключевые слова: вирус опоясывающего герпеса (varicella zoster), постгерпетическая невралгия, медиаторы иммунного ответа, интерфероны, интерлейкины, цепная полимеразная реакция.
Immune response indicators were studied in the case of 122 patients having herpes zoster (60 men, 62 women) aged from 35 to 85 years old (average age - 66.4±4.2 years). Junior age group (less than 60 years) is comprised of 35 patients, senior age group (older than 60 years) - of 87 patients. Disease form of medium severity is noted in the case of 102 patients, severe form - of 20 patients, postherpetic neuralgia (PHN) - in the case of 28 patients. Content of immune response mediators in blood (IL-ip, IL-6, IL-a, INF-y) was determined by immunoenzyme method with the use of test systems produced by Protein Contour Company, Saint Petersburg. Non-complicated course of disease was more frequently noted in the case of persons younger than 60 years old, having medium severity of infection, skin rash localized in body area, lack of accompanying diseases, disappearance of varicella zoster DNA by the 3rd-4th week of disease, increase of IL-6 and INF-y by more than 2 normal quantities at initial examination. Forming of PHN is noted more frequently in the case of elderly patients (older than 60 years), having severe disease course, skin rash localized in head area, occurrence of accompanying diseases, positive results of varicella zoster DNA indication in blood by the 3rd-4th week of disease, insignificant increase of the content of IL-6 and INF- (less than 2 normal quantities) at initial comparative examination. Practical value of the research is constituted in early forecasting of postherpetic neuralgia and timely appointment of efficient antivirus and immunocorrigent therapy which is important for prevention of this complication.
Key words: herpes zoster virus (varicella zoster), postherpetic neuralgia, immune response mediators,
interferons, interleukins, chain polymerase response..
Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая заболеваемость герпесвирусными инфекциями. Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы человека, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции. Это позволяет рассматривать герпес как системное заболевание организма [1-3].
Вирусы герпеса поражают эритроциты, тромбоциты, лейкоциты и макрофаги, способны длительно персистировать в организме, формируя нестерильный иммунитет. При герпетической инфекции развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных
звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Вируснейтрализующие антитела сохраняются в течение всей жизни в высоких титрах, но они не предупреждают реактивацию инфекции [4-7].
В процессе длительной эволюции и в связи с вынужденным сосуществованием вирусов в организме человека герпесвирусы выработали различные молекулярные механизмы защиты от распознавания и элиминации иммунной системой. Так, вирусы кодируют гомологи цитокинов, хемокинов, растворимых форм мембранных антигенов -молекул, которые играют важную роль при формировании иммунного ответа [8-12].
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
альманах
Проблемы иммунопатогенеза опоясывающего герпеса недостаточно изучены. Однако, по мнению большинства исследователей, именно Т-клеточному иммунному ответу принадлежит основная роль в развитии и исходе заболевания. Иммунный ответ макроорганизма на инфекцию включает функционирование гуморального и клеточного иммунитета. Известно, что характер иммунного ответа при герпесвирус-ных инфекциях зависит от доминирующего участия клонов CD4 Т-лимфоцитов-хелперов первого (Th1) и второго (Th2) типа, которые различаются по продуцируемым ими цитоки-нам и роли в стимулировании развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу (2,4,10). Активация Th1-лимфоцитов, продуцирующих ИНФ-а, ИНФ-у, ИЛ-Iß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, ведет к стимуляции функций Т-лимфоцитов, макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите макроорганизма [13-15].
Результатом взаимодействия вируса и макроорганизма является активация Т-лимфоцитарных реакций, синтез медиаторов иммунного ответа и распознавание чужеродных антигенов. Медиаторы иммунного ответа могут характеризовать различные механизмы взаимодействия возбудителя и макроорганизма. Поэтому мы можем оценивать содержание медиаторов иммунного ответа у больных с герпетической инфекцией с целью прогнозирования течения болезни и эффективности противовирусной и иммунокорригирующей терапии [16,17].
Цель работы: изучить репликативную активность вируса varicella zoster (ВОГ), оценить содержание медиаторов
иммунного ответа у больных с опоясывающим герпесом (ОГ) с различными клинико-лабораторными показателями с целью прогнозирования формирования постгерпетической невралгии (ПГН).
Материал и методы
Показатели иммунного ответа изучались у 122 больных с опоясывающим герпесом (60 мужчин, 62 женщины) в возрасте от 35 до 85 лет (средний возраст - 66,4±4,2 года). Младшую возрастную группу (моложе 60 лет) составили 35 пациентов, старшую возрастную группу (старше 60 лет) -87 больных. Среднетяжелая форма болезни отмечена у 102 пациентов, тяжелая форма - у 20 больных, постгерпетическая невралгия (ПГН) - у 28 пациентов.
Диагноз опоясывающего герпеса устанавливали на основании данных анамнеза, клинических данных (односторонние везикулярные высыпания по ходу нервных окончаний, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом), индикации ДНК varicella zoster.
Определение ДНК varicella zoster проводилось на базе федерального бюджетного учреждения науки «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной» Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной Роспо-требнадзора). Для определения ДНК varicella zoster использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией «Ампли Сенс VZV-FL». Принцип метода заключается в
ТАБЛИЦА 1.
Содержание медиаторов иммунного ответа у мужчин и женщин разного возраста, со среднетяжелым и тяжелым течением ОГ и развитием ПГН (данные первичного обследования в Пг^^
Показатели Кол-во больных ИЛ-1Р ИЛ-6 ИНФ-а ИНФ-у
Женщины 62 254,4±12,3 105,6±7,5 108,4±9,2 202,4±10,5
Мужчины 60 212,6±10,2 (р=0,135) 87,3±7,3 (р=0,212) 78,3±6,3 (р=0,124) 173,5±11,3 (р=0,135)
Моложе 60 лет 35 282,4±12,3 102,2±6,3 115,4±10,3 201,4±15,8
Старше 60 лет 87 215,6±12,2 (р=0,123) 78,4±2,3 (р=0,312) 106,3±5,2 (р=0,213) 172,5±11,5 (р=0,153)
Среднетяжелое течение 102 263,2±12,4 128,2±10,2 128,3±4,2 262,5±10,5
Тяжелое течение 20 212,3±18,5 (р=0,108) 115,4±9,3 (р=0,352) 118,3±9,4 (р=0,213) 213,4±11,3 (р=0,218)
ПГН 28 185,6±10,2 65,4±3,2 103,8±6,2 158,5±12,4
Отсутствие ПГН 94 212,4±11,3 (р=0,173) 138,2±7,1 (р=0,015)* 112,4±9,3 (р=0,208) 321,4±20,6 (р=0,018)*
Контрольная группа 60 153,4±10,4 58,4±4,3 48,3±3,2 156,4±10,6
ТАБЛИЦА 2.
Содержание медиаторов иммунного ответа у больных с ОГ с различными сопутствующими заболеваниями (данные первичного обследования в Пг
Показатели Кол-во больных ИЛ-1Р ИЛ-6 ИНФ-а ИНФ-у
Сахарный диабет 30 214,5±16,5 115,4±11,4 118,3±10,3 278,3±16,8
Отсутствие сахарного диабета 40 288,7±12,3 (р=0,211) 128,5±10,5 (р=0,114) 106,4±6,5 (р=0,105) 216,4±18,3 (р=0,203)
ХИБС 44 238,5±19,3 115,8±10,6 122,3±11,6 238,7±20,4
Отсутствие ХИБС 40 294,8±20,4 (р=0,302) 142,7±11,8 (р=0,218) 117,4±9,5 (р=0,127) 218,6±19,3 (р=0,205)
Онкологические заболевания 36 275,3±24,5 116,4±9,5 118,7±8,5 315,6±22,7
Отсутствие онкологических заболеваний 40 216,8±19,6 (р=0,226) 108,4±8,2 (р=0,203) 103,6±9,3 (р=0,302) 218,2±20,5 (р=0,012)*
Контрольная группа 60 153,4±10,4 58,4±4,3 48,3±3,2 156,4±10,6
AI
SSM
выявлении вируса Varicella Zoster (VZV) методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией. Он включает в себя три этапа: экстракцию ДНК из образцов клинического материала, ПЦР-амплификацию участка ДНК данного микроорганизма и гибридизационно-флуорес-центную детекцию, которая производится непосредственно в ходе ПЦР.
Содержание в крови медиаторов иммунного ответа определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем производства «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Определены показатели ИЛ-Iß, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-у у здоровых доноров, которые соответствовали 153,4±10,4 Пг/мл, 58,4±4,3 Пг/мл, 48,9±3,2, 156,4±10,6 Пг/мл.
Статистическая обработка фактического материала и анализ результатов, полученных при исследованиях, выполнялись на компьютере с использованием пакета программ Statistica v. 6.0 c использованием t-критерия Стью-дента. Различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
Содержание медиаторов иммунного ответа изучались у больных опоясывающим герпесом в зависимости от пола, возраста, тяжести течения болезни.
Было установлено, что у женщин и пациентов младшей возрастной группы отмечено некоторое повышение содержания всех изучаемых показателей (ИЛ-Iß, ИЛ-6, ИНФ-а, ИНФ-у) по сравнению с мужчинами и больными старше 60 лет (таблица 1). Однако эти различия были недостоверны.
РИС. 1.
Содержание медиаторов иммунного ответа у больных ОГ с положительными и отрицательными результатами индикации ДНК varicella zoster.
ТАБЛИЦА 3.
Содержание медиаторов иммунного ответа у больных ОГ с раз. (данные первичного обследования, Пг/ml)
У больных со среднетяжелым течением инфекции содержание изучаемых иммунных показателей было несколько выше по сравнению с тяжелым течением (таблица 1). Однако эти различия оказались недостоверными.
Следующим этапом работы было изучение содержания медиаторов иммунного ответа у больных с сопутствующими заболеваниями. Иммунные показатели определялись у больных с сахарным диабетом, хронической ишемиче-ской болезнью и онкологическими заболеваниями.
Было показано, что содержание ИНФ-у существенно ниже у больных с онкологическими заболеваниями по сравнению с пациентами, у которых эти заболевания отсутствуют (таблица 2). Различия показателей медиаторов иммунного ответа у больных с сахарным диабетом и ХИБС были несущественными.
Уровень иммунных показателей определялся у больных с различными результатами индикации ДНК-ВОГ.
Было установлено, что содержание ИНФ-а и ИНФ-у значительно выше у больных с отрицательными результатами индикации ДНК varicella zoster по сравнению с пациентами с положительными ДНК varicella zoster (таблица 3, рис. 1). Уровень ИЛ-1р и ИЛ-6 незначительно отличался у больных с разными результатами индикации ДНК varicella zoster (таблица 3, рис. 1).
Содержание медиаторов иммунного ответа определялось у больных с воспалительной реакцией крови. Установлено, что у больных с лейкоцитозом определялись существенно более высокие показатели ИЛ-1Р и ИЛ-6, по сравнению с пациентами, у которых отсутствует лейкоцитоз (таблица 3).
Проводилась оценка содержания клинико-лаборатор-ных данных и иммунных показателей у больных с разными вариантами течения герпетической инфекции.
В процессе наблюдения больные были разделены на две группы: первая - с наличием ПГН (28 чел.), вторая - с ее отсутствием (94 чел.). Эти пациенты были проанализированы по полу, возрасту, тяжести течения, сопутствующим заболеваниям, лабораторным данным и иммунологическим показателям. Проводилась индикация ДНК varicella zoster у больных ОГ в изучаемых группах при первичном обследовании и в процессе динамического наблюдения в течение четырех недель.
Было отмечено, что среди больных с ПГН достоверно чаще встречались женщины (77%, 21 чел.), чем в сравнительной группе (54%, 51 чел.), р=0,034.
Среди больных с ПГН с высокой частотой были зарегистрированы пациенты старшей возрастной группы
бораторными показателями
Показатели Кол-во больных ИЛ-^ ИЛ-6 ИНФ-а ИНФ-у
ДНК-varicella zoster положительная 50 204,4±19,3 103,3±9,8 68,7±4,2 163,7±12,6
ДНК-varicella zoster отрицательная 72 235,5±20,4 (p=0,163) 119,2±10,7 (p=0,312) 135,8±11,6 (p=0,014)* 348,4±15,7 (p=0,016)*
Воспалительная реакция крови 60 328,4±20,5 136,4±10,3 128,6±11,7 203,6±19,8
Отсутствие воспалительной реакции крови 62 202,3±19,5 (p=0,012)* 62,6±4,3 (p=0,006)* 113,8±8,2 (p=0,302) 176,2±12,4 (p=0,213)
Повышение уровня сахара крови 30 238,4±18,6 112,5±11,7 118,3±9,7 107,6±9,5
Отсутствие повышения уровня сахара крови 40 265,5±28,6 (p=0,301) 138,7±11,4 (p=0,207) 127,4±10,7 (p=0,214) 116,5±10,5 (p=0,312)
Контрольная группа 60 153,4±10,4 58,4±4,3 48,3±3,2 156,4±10,6
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
альманах
(72%, 20 чел.) по сравнению со второй группой (34%, 32 чел.), р=0,0005.
Было выявлено, что в группе с ПГН значительно чаще встречались больные с тяжелым течением болезни (44%, 12) по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала ПГН (4%, 4 чел.), р=0,001.
Оценивая локализацию высыпаний, можно было отметить значительно более частые высыпания на голове (72%, 20 чел.) при ПГН по сравнению с другой группой (34%, 32 чел.), р=0,0005.
Как и следовало ожидать, при изучении сопутствующих заболеваний было установлено, что у больных с ПГН они встречались значительно чаще (83%, 23 чел.) по сравнению со второй группой (40%, 37 чел.), р=0,0001.
Необходимо отметить, что воспалительная реакция крови чаще регистрировалась у больных с отсутствием ПГН (46%, 43 чел.) по сравнению с другой группой (28%, 8 чел.), р=0,039. Повышенный уровень сахара крови регистрируется с одинаковой частотой у пациентов первой и второй групп (23%, 6 чел. и 22%, 20 чел. соответственно, р=0,914).
Следующим направлением работы было изучение содержания ДНК-ВОГ у больных с ПГН. Для сравнения проведена оценка ДНК varicella zoster у больных с неослож-ненным течением болезни и с формированием ПГН.
Было установлено, что частота индикации ДНК varicella zoster у больных с неосложненным течением и формированием ПГН соответствовала 32% (30 чел.) и 66% (18 чел.), р=0,002. Уже через четыре недели при повторном обследовании у больных с неосложненным течением отмечено существенное снижение частоты индикации ДНК varicella zoster (18%, 17 чел.), тогда как у пациентов с формированием ПГН в процессе динамического наблюдения частота выявления ДНК varicella zoster оставалась практически на прежнем уровне. Это, возможно, характеризует слабый неадекватный иммунный ответ, что способствует сохранению активной репликации вируса и формированию постгерпетической невралгии.
Проведена оценка содержания медиаторов иммунного ответа у больных с осложненным (ПГН) и неосложненным течением опоясывающего герпеса при первичном обследовании и в процессе динамического наблюдения.
Можно отметить, что при первичном обследовании определялось значительно более низкое содержание ИЛ-6 и ИНФ-у у больных с формированием ПГН по срав-
нению с пациентами, у которых зарегистрировано неос-ложненное течение болезни (таблица 1). Различия содержания ИЛ-1р и ИНФ-а у больных с осложненным и неосложненным течением были несущественными .
Следующим этапом исследования было изучение содержания медиаторов иммунного ответа у больных с разными вариантами течения опоясывающего герпеса при наблюдении в течение четырех недель.
Было установлено, что у больных с неосложненным течением опоясывающего герпеса отмечено значительное снижение содержания ИЛ-6 и ИНФ-у к четвертой неделе наблюдения. Тогда как у больных с формированием ПГН сохранялись монотонно низкие иммунные показатели (рис. 2, 3). Содержание ИЛ-1Р и ИНФ-а в изучаемых группах изменялись незначительно.
Обсуждение
Содержание медиаторов иммунного ответа изучалось у больных опоясывающим герпесом в зависимости от различных клинико-лабораторных показателей.
Было показано, что содержание ИНФ-у существенно ниже у больных с онкологическими заболеваниями по сравнению с пациентами, у которых эти заболевания отсутствуют, что подтверждает слабый иммунный ответ у этих больных.
Было установлено, что содержание ИНФ-а и ИНФ-у существенно выше у больных с отрицательными результатами индикации ДНК varicella zoster по сравнению с пациентами с положительными ДНК вируса. Это характеризует активацию Т-клеточных механизмов иммунного ответа у больных с отрицательными результатами ДНК varicella zoster, что способствует элиминации вируса.
Содержание медиаторов иммунного ответа изучалось у больных с воспалительной реакцией крови. Установлено, что у больных с воспалительной реакцией крови определялись существенно более высокие показатели ИЛ-1Р и ИЛ-6 по сравнению с пациентами, у которых отсутствует лейкоцитоз. Это подтверждает более выраженную активацию фагоцитарных и Т-эффекторных механизмов у больных с лейкоцитозом.
Проводилась оценка содержания клинико-лаборатор-ных данных и иммунных показателей у больных с разными вариантами течения герпетической инфекции.
Неосложненное течение болезни чаще отмечено у лиц моложе 60 лет, со среднетяжелым течением инфекции,
РИС. 2.
Содержание ИЛ-6 у больных ОГ с разными вариантами течения в процессе динамического наблюдения.
РИС. 3.
Содержание ИНФ-г у больных ОГ с разными вариантами течения в процессе динамического наблюдения.
AI
SSM
с локализацией высыпаний в области туловища, отсутствием сопутствующих заболеваний, исчезновением ДНК varicella zoster к 3-4-й неделе болезни, повышением ИЛ-6 и ИНФ-у более двух норм при первичном обследовании.
Формирование ПГН чаще отмечено у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет), с тяжелым течением болезни, с локализацией высыпаний в области головы, наличием сопутствующих заболеваний, положительными результатами индикации ДНК varicella zoster в крови к 3-4-й неделе болезни, незначительным повышением содержания ИЛ-6 и ИНФ-у (менее двух норм) при первичном обследовании.
Было установлено, что у больных с неосложненным течением опоясывающего герпеса отмечено значительное снижение содержания ИЛ-6 и ИНФ-у к 4-й неделе наблюдения, что характеризует элиминацию вируса и нормализацию клинико-лабораторных показателей. Тогда как у больных с формированием ПГН сохранялись монотонно низкие иммунные показатели.
Выводы
1. Факторами, способствующими неосложненному течению герпетической инфекции, являются возраст моложе 60 лет, среднетяжелое течение болезни, локализация высыпаний в области туловища, отсутствие сопутствующих заболеваний, исчезновение ДНК varicella zoster к 3-4-й неделе болезни, повышение ИЛ-6 и ИНФ-у более двух норм при первичном обследовании.
2. Ко-факторами формирования ПГН был пожилой возраст (старше 60 лет), тяжелое течение болезни, локализация высыпаний в области головы, наличие сопутствующих заболеваний, положительные результаты индикации ДНК varicella zoster в крови к 3-4-й неделе болезни, незначительное повышение содержания ИЛ-6 и ИНФ-у (менее двух норм). Эти данные могут быть показанием для назначения более эффективной противовирусной и имму-нокорригирующей терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпетические инфекции человека. СПб.: СпецЛит, 2006. 301 с.
Isakov V.A., Archipova E.I., Isakov D.V. Gerpeticheskie infekcii cheloveka. SPb.: Speclit, 2006. 301 s.
2. Калугина М.Ю., Кражас Н.В. Герпетические инфекции у больных с ии-мунодефицитными состояниями. ЖМЭИ. 2009. № 1. С. 79-80.
Kalugina M.U., Kragas N.V. Herpeticheskie infekcii u bolnich s immunodeficitnimi sostoyaniyami. GMEI. 2009. № 1. S. 79-80.
3. Fleming D.T., McQuillan G.M. et al. Herpes Simplex Virus Type 2 in the United States, 1994 to 2004. NEJM. 2004. № 16. P. 1105-1111.
4. Weber B. Biology of herpes virus infections and tagers of anti viral therapies. Int. Meet. «Skin Therapy Update, 1994», 14-17 Oct. 1994. EADV, EADV Board. 2004. P. 46.
5. Новиков В.В. Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы при вирусных инфекциях. Вест. Нижегор. ун-та им. Лобачевского. 2001. С. 208-217.
Novikov V.V. Rastvorim formi mebrannih belkov kletok immunnoy systemi pri virusnih infekciyah. Vestnik Nigegjrodskogo universiteta im Lobachevskogo. 2001. S. 208-217.
6. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Иоаниди Е.А. Медленные инфекции. Элиста: Изд-во Джангар, 2009. 316 с.
Beloziorov E.S., Bulankov U.I., loanidi E.A. Medlennie infekcii. Elista: Dgangar. 2009. 316 s.
7. Бабаев А.А., Новиков В.В., Ежова Г.П., Добротина Н.А. Белки. Ч. 2: Мембранные белки адгезии. Учебное пособие. Н. Новгород: ННГУ. 2004. 60 с.
Babaev A.A., Novikov V.V., Ezgova G.P., Dobrotina N.A. Belki. Ch. 2: Mebrann belkov adgezii. Ychebnoe posobie. N. Novgorod: NNGU. 2004. 60 s.
8. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996. 239 с.
Erchov F.l. Sistema interferona v norme ipatologii. M.: Medicina, 1996.239s.
9. Александров А.В., Джексон А.М., Румянцев А.Г. Анализ механизма модуляции межклеточных молекул адгезии ICAM. Иммунология. 1997. № 1. С. 4-13.
Aleksandrov A.V., Dgekson A.M., Rumyancev A.G. Analis mechanisma modulacii megkletochnoi adgezii ICAM. Immunologiya. 1997. № 1. S. 4-13.
10. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: Медицина, 1998. 192 с.
Erchov F.l. Antivirusniipreperati. M.: Medicina, 1998. 192 s.
11. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 2006. 536 с.
Bukrinskaya A.G. Virusologiya. M.: Medicina, 2006. 536s.
12. Бочаров А.Ф. Вирус простого герпеса. Новосибирск: Наука, 2003. 223 с.
Bocharov A.F. Virus prostogo gerpesa. Novocibirsk: Nauca, 2003. 223 с.
13. Новиков В.В., Караулов А.В., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. Мед. Информ. Агентство. 2008. 249 с.
Novikov V.V., Karaulov A.V., Baryshnikov A.Yu. Rastvorimye formy membrannykh antigenov kletok immunnoy sistemy. Med. Inform. Agentstvo. 2008. 249 s.
14. Management of herpesvirus infectons in the immunocompromised host with and without HIV infection. Building international congress. IHMF. 2006. P. 67.
15. Paludan S.R., Horan K.A. et al. Recognitin of herpesviruses by the innate immune system. Nat. Rev. Immunol. 2011. № 11. Vol. 2. P. 143-154.
16. Wakim L.M., Woodward A., Bevan M.J. Mamory T-cell persisting within the brain after local infection show functional to their tissue of residence. Proc. Nat. Acad. Sci USA. 2010. № 107. P. 17872-17879.
17. Катагадзе З.Г. Иммунодиагностика и иммунотерапия. Вест. РАМН. 2003. № 5. С. 19-22.
Katagadze Z.G. Immunodiagnostica i immunoterapiya. Vest. RAMN. 2003. № 5. S. 19-22.
