CC BY
40
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 70-75
УДК: 618.11-008.64:616.832-004.2 DOI: 10.24411/1609-2163-2018-16045
ОЦЕНКА РИСКА СНИЖЕНИЯ СТЕРОИДСИНТЕТИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН,
БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ
А.Ю. КОЧЕТКОВА, О .А. ТИХОНОВСКАЯ, В.М. АЛИФИРОВА
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Московский тракт, 2, г. Томск, 634050, Россия, e-mail: [email protected]
Аннотация. Рассеянным склерозом чаще страдают женщины молодого репродуктивного возраста. Целью исследования является оценка риска снижения стероидсинтетической функции яичников у женщин, больных рассеянным склерозом. Проведено исследование случай-контроль женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с достоверным диагнозом рассеянный склероз. Для составления математической модели раннего формирования недостаточности гонад у женщин с рассеянным склерозом применен дискриминантный анализ. Повышение концентрации фолликулости-мулирующего гормона соответствует увеличению степени инвалидизации по расширенной шкале инвалидизации Куртцке и продолжительности заболевания; снижение концентрации дигидроэпиан-дростерона сульфата соответствует более высокой степени инвалидизации по шкале инвалидизации Куртцке и продолжительности заболевания. При составлении математической модели оценки риска снижения стероидсинтетической функции яичников учтены такие показатели, как балл по шкале инвалидизации Куртцке, скорость прогрессирования рассеянного склероза, суммарный фолликуляр-но-антральный счет, концентрация свободного тестостерона и дигидроэпиандростерона сульфата. У женщин, больных рассеянным склерозом, выявлено гипергонадотропное состояние и гипоандроге-ния смешанного яичниково-надпочечникового генеза в раннем репродуктивном возрасте. Это свидетельствует о снижении стероидосинтетической функции яичников и может являться причиной нарушения фертильности. Прогностическая модель позволяет оценить риск раннего формирования недостаточности гонад у женщин с рассеянным склерозом, и может быть использована в клинической практике.
Ключевые слова: рассеянный склероз, овариальный резерв, стероидсинтетическая функция яичников.
Введение. Овариальный резерв - важная составляющая репродуктивного потенциала женщины, это функциональный резерв яичника, определяющий способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой [1]. Для оценки овариального резерва необходимо проводить исследование концентрации фолликулостимулирующего (ФСГ) и антимюллерова гормона (АМГ), а также изучение структуры и объема яичников при ультразвуковом исследовании органов малого таза [4].
По данным М. Sepйlveda еЬ а1. (2016) при исследовании 25 женщин с диагнозом «рассеянный склероз» (РС) пациентки с более высокой активностью заболевания имели более низкий уровень АМГ, сниженное общее количество ан-тральных фолликулов и объем яичников, чем пациентки с более низкой активностью заболевания [3]. }. ТНоие еЬ а1. (2015) зарегистрировали статистически значимое снижение концентрации АМГ у женщин с ремиттирующим типом
РС по сравнению с группой контроля [5]. Однако, по данным Т. Roux et al. (2015) нарушений фертильности у пациенток с РС не выявлено [2]. Следует отметить, что в последнем исследовании такой вывод был сделан только на основании того, что все беременности были спонтанными и срок их наступления не отличался от популяционного; оценка гормонального статуса и ультразвуковое сканирование органов малого таза не проводились.
Следовательно, на данный момент отсутствует комплексный метод оценки риска снижения стероидсинтетической функции яичников у женщин с РС. Актуальным на сегодняшний день является изучение гормонального статуса женщин с РС в различные возрастные периоды, сопоставление полученных данных со степенью инвалидизации, разработка математической модели раннего формирования недостаточности гонад у пациенток с РС.
Цель исследования - оценка риска сни-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 70-75
жения стероидсинтетической функции яичников у женщин, больных рассеянным склерозом.
Материалы и методы исследования. Проведено исследование случай-контроль женщин раннего и позднего репродуктивного возраста (n=75), с достоверным диагнозом РС. Диагноз устанавливался в соответствии с критериями Макдональда пересмотра 2010 года. Критерии включения в исследование: 1) достоверный диагноз «рассеянный склероз»; 2) возраст 18-45 лет; 3) информированное согласие пациентки на проведение исследования. Критерии исключения из исследования: 1) заболевания щитовидной железы с нарушением функции; 2) онкологические заболевания любых локализаций; 3) соматическая патология в стадии субкомпенсации и декомпенсации; 4) отсутствие информированного согласия пациентки на исследование.
Пациентки МО «Здоровье», г. Томск были разделены на две группы: I группу (n=38) составили пациентки раннего репродуктивного возраста (22-35 лет), II группу (n=37) - женщины позднего репродуктивного возраста (3645 лет). Все пациентки имели ремиттирующий тип течения РС. Группы контроля составили 75 условно здоровых женщин, соответствующих по возрасту исследуемым пациенткам.
Количественная оценка функциональных нарушений при РС проводилась по расширенной шкале инвалидизации по Куртцке (шкала EDSS - Expanded Disability Status Scale).
Всем пациенткам проводилось
ультразвуковое исследование органов малого таза (APLIO XG, Toshiba Medical Systems Corporation, Япония).
Для оценки гормонального статуса определяли концентрации в сыворотке крови ФСГ, свободного тестостерона, дигидроэпиандросте-рона сульфата (ДГЭА-S), АМГ методом имму-ноферментного анализа (МО «Здоровье», г. Томск).
Для построения математической модели применялся метод дискриминантного анализа.
При составлении математической модели учтены такие маркеры снижения овариального резерва, как ФСГ>14 МЕ/мл, У»<8 см3 [2].
Сравнение проводилось на основе статистического критерия Манна-Уитни, используемого для оценки различий между двумя группами пациенток по уровню ФСГ, свободного тестостерона и ДГЭА-S.
Статистическая обработка полученных ре-
зультатов выполнялась с использованием пакета «SPSS 22.0» (IBMInc, США).
Результаты и их обсуждение. Достоверное увеличение концентрации ФСГ и уменьшение концентрации свободного тестостерона и ДГЭА-S было зарегистрировано у пациенток с РС при сравнении с контрольной группой (табл. 1, 2), и, кроме того, высокая концентрация ФСГ соответствовала более высокой степени инвалидизации по шкале EDSS (r=0,610, p<0,001) и продолжительности заболевания (r=0,267, p=0,021).
Таблица 1
Концентрации ФСГ, свободного тестостерона, ДГЭА-5 у пациенток с РС молодого репродуктивного возраста, Ме (О1-О3)
Показатель I группа (n=38) Контрольная группа I (n=38) Р 1-1к
ФСГ (МЕ/мл) 12,5 (8,3-13,7) 5,3 (4,7-5,8) <0,001
Свободный тестостерон (пг/мл) 1,2 (0,8-1,6) 2,2 (1,9-2,5) <0,001
ДГЭА-S (мкг/дл) 133,5 (108,0-188,5) 220 (203,0-267,0) <0,001
Примечание: p ¡-¡к - уровень значимости критерием Манна-Уитни (критическое p=0,05)
Таблица 2
Концентрации ФСГ, свободного тестостерона, ДГЭА-5 у пациенток с РС позднего репродуктивного возраста, Ме (О1-О3)
Показатель II группа (n=37) Контрольная группа II (n=37) p II-Пк
ФСГ (МЕ/мл) 17,0 (9,5-18,5) 7,0 (5,3-9,5) <0,001
Свободный тестостерон (пг/мл) 1,1 (0,9-1,3) 1,9 (1,8-2,3) <0,001
ДГЭА-S (мкг/дл) 121,0 (101,5-144,0) 226 (203,0-258,0) <0,001
Примечание: p ¡-¡¡к - уровень значимости критерием Манна-Уитни (критическое p=0,05)
Концентрация ФСГ>14 МЕ/мл выявлена у 23,7% (ДИ% 12,0-40,6) I группы, и у 54,1% (ДИ% 37,2-70,2) женщин II группы, при этом концентрации АМГ у этих пациенток составили 0,28 (0,22-0,31) и 0,23 (0,18-0,28) нг/мл соответственно.
Статистически значимое уменьшение объема яичников и фолликулярного антрального счета (ФАС) выявлено у пациенток обеих
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2018 - Т. 25, № 2 - С. 70-75 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 70-75
опытных групп (р<0,05), при этом у пациенток II группы ФАС был достоверно ниже, чем у женщин I группы (р<0,05) (табл. 3).
Концентрации свободного тестостерона и ДГЭА^ у пациенток I и II групп были сопоставимы (р>0,05), в то время как увеличение концентрации ФСГ было значимо выше у пациенток II группы (р<0,001) (табл. 2).
Таблица 3
Эхографические показатели состояния яичников в исследуемых группах; Ме (О1-О3)
Показатель I группа II группа p 1-11
Упр см3 2,9 (2,5-3,1) 2,5 (2,3-3,1) 0,621
Улев см3 2,8 (2,3-3,1) 2,6 (2,5-3,1) 0,434
ФАСпр 6,0 (5,0-8,0) 5,0 (4,0-7,0) 0,010
ФАСлев 6,0 (5,0-7,0) 5,0 (3,0-7,0) 0,018
Примечание: ри - уровень значимости критерием Манна-Уитни (критическое р=0,05); Упр см3 - объем правого яичника, Улев см3 - объем левого яичника, ФАСпр - фолликулярный антральный счет правого яичника, ФАСлев - фолликулярный антральный счет левого яичника
Установлено также, что снижение концентрации ДГЭА^ соответствует более высоким баллам инвалидизации по шкале EDSS (г= -0,539, р<0,001) и большей продолжительности заболевания (г= -0,338, р=0,003). Только у пациенток позднего репродуктивного возраста была установлена обратная корреляция между концентрацией свободного тестостерона и степенью инва-лидизации по шкале EDSS (г= - 0,590, р<0,001).
Разработка математической модели раннего формирования недостаточности гонад у пациенток с РС проводилась с использованием методов дискриминантного анализа. Итоговая математическая модель для расчета риска снижения стероидсинтетической функ-
ции яичников у пациенток с РС принимает вид: F=1,031xEDSS+0,149+0,234-0,020+0,018), где - прогнозная модель (значение дискриминантной функции), 0,149 - скорость прогрессирования РС, 0,234 - суммарный ФАС, 0,020 - свободный тестостерон, 0,018 - ДГЭА-&
Если ^>0, это свидетельствует о раннем формировании недостаточности гонад у женщин с РС; если ^<0, то эта патология отсутствует.
Пример: Пациентка Т., 36 лет. EDSS=4,0, скорость прогрессирования заболевания - 1,2, суммарный ФАС - 11, свободный тестостерон -0,8 пг/мл, ДГЭА^ - 115 мкг/дл.
С помощью разработанной
математической модели проведен анализ риска раннего формирования недостаточности гонад у данной пациентки: ^=1,031x4,0+ +0,149х1,2+0,234х11-0,020х0,8+0,018х115)=4,79, что свидетельствует о риске раннего снижения стероидсинтетической функции яичников.
Чувствительность разработанной модели составляет 76%, специфичность - 94%. При использовании прогностической модели для оценки стероидсинтетической функции гонад у 29 пациенток с концентрацией ФСГ>14 МЕ/мл установлено наличие риска раннего снижения овариального резерва в 100% случаев.
Заключение. При анализе коэффициентов дискриминантной функции больший вклад в дискриминацию вносит балл по шкале EDSS и суммарный ФАС. Разработанная
прогностическая модель позволяет оценить риск раннего снижения стероидсинтетической функции яичников у женщин с РС, и может быть внедрена в клиническую практику для повышения информированности врачей и пациенток по вопросам планирования семьи.
ESTIMATION OF RISK OF REDUCTION FOR STEROIDSINTHETIC FUNCTION OF OVARIES AMONG
WOMEN WITH MULTIPLE SCLEROSIS
A.YU. KOCHETKOVA, O.A. TIKHONOVSKAYA, V.M. ALIFIROVA Siberian State Medical University, Moskovskii trakt, 2, 634050, Tomsk, Russia, e-mail: [email protected]
Abstract. Multiple sclerosis is more likely to affect women of young reproductive age, so the evaluation of steroid-related ovarian function reduction risk is an urgent problem. The purpose of the study is to assess the risk of ovary steroid-related function reduction among the women with multiple sclerosis. They performed a case-control study among women of early and late reproductive age with a reliable diagnosis of multiple sclerosis. Discriminant analysis was used in order to compile a mathematical model of an early development of gonadal insufficiency among women with multiple sclerosis. The increase of follicle stimulating hormone concentration corresponds to disability degree increase according to the extended Kurtzke dis-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 70-75
ability rating and disease duration; the decrease of dihydroepiandrosterone sulfate concentration corresponds to a higher degree of disability according to extended Kurtzke disability rating scale and disease duration. When they compiled a mathematical model to assess the risk of steroid synthetic function of ovaries, such indicators as the extended Kurtzke disability rating scale score were taken into account, the rate of multiple sclerosis progression, the total follicular antral count, the concentration of free testosterone and dihydroepiandrosterone sulfate are taken into account. A hypergonadotropic condition and hypoandragenia of mixed ovarian-adrenal origin were revealed in the early reproductive age. This indicates the decrease of steroid synthetic function of ovaries and may be the cause of impaired fertility. The prognostic model allows to assess the risk of gonadal insufficiency early development among women with multiple sclerosis, and can be used in clinical practice.
Keywords: multiple sclerosis, ovarian reserve, steroid synthetic function of ovaries.
Introduction. Ovarian reserve is an important component of a woman's reproductive potential, it is a functional reserve of ovary, which determines the ability of the latter to develop a healthy follicle with a full ovum [1]. In order to assess the ovarian reserve, it is necessary to study the concentration of follicle-stimulating hormone (FSH) and anti-Muller hormone (AMH), as well as the study of ovary structure and volume with ultrasound examination of pelvic organs [4].
According to M. Sepulveda et al. (2016) during the study of 25 women diagnosed with multiple sclerosis (MS), the patients with higher disease activity had a lower level of AMH, a lower total number of antral follicles, and the volume of ovaries than the patients with a lower disease activity [3]. J. Thone et al. (2015) registered a statistically significant reduction of AMH concentration among women with a remitting type of MS as compared with the control group [5]. However, according to T. Roux et al. (2015), they didn't reveal fertility disorders among the patients with MS [2]. It should be noted that such a conclusion in the last study was made only on the basis that all pregnancies were spontaneous ones and the period of their occurrence did not differ from the population one; the evaluation of hormonal status and the ultrasound scanning of pelvic organs were not performed.
Consequently, at the moment there is no comprehensive method to assess the risk of steroid synthetic function of ovaries among the women with MS. The study of the hormonal status of women with MS in different age periods, the comparison of the obtained data with the degree of disability, the development of a mathematical model for an early development of gonadal insufficiency among the patients with MS is of a current relevance.
The purpose of the study was to evaluate the risk of ovary steroid-synthetic function reduction among the women with multiple sclerosis.
Material and methods of the study. They
performed a case-control study of women of early and late reproductive age (n=75) with a reliable diagnosis of MS. The diagnosis was established in accordance with the criteria of the MacDonald review of 2010. The criteria for the inclusion in the study: 1) a reliable diagnosis of "multiple sclerosis"; 2) the age of 18-45 years; 3) an informed consent of a patient for a study. The exclusion criteria from the study: 1) Thyroid disease with impaired function; 2) oncological diseases of any localizations; 3) somatic pathology in the stage of subcompensation and decompensation; 4) the lack of a patient's informed consent for the study.
The patients of the MA "Zdorovye" in Tomsk were divided into two groups: the Ist group (n=38) consisted of early reproductive age patients (2235 years), the Il-nd group (n=37) consisted of late reproductive age women (36-45 years). All patients had a remitting type of MS course. Control groups comprised 75 conditionally healthy women, corresponding to the patients under study by age.
The quantitative assessment of functional disorders at MS was carried out according to the extended scale of disability according to Kurtske (EDSS scale - Expanded Disability Status Scale).
All patients underwent an ultrasound study of pelvis minor organs (APLIO XG, Toshiba Medical Systems Corporation, Japan).
In order to assess the hormonal status, they determined FSH concentrations, free testosterone, dihydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) and AMH by enzyme immunoassay (MA "Zdorovye", Tomsk).
The method of discriminant analysis was used in order to develop a mathematical model.
When a mathematical model was compiled, they took into account such markers of ovary reserve reduction as FSH>14 IU/ml, Va < 8 cm3 [Na-zarenko T.A., Krasnopolskaya K.V., 2013].
The comparison was performed on the basis of Mann-Whitney statistical criterion, used to estimate the differences between two groups of pa-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 70-75
tients in terms of FSH, free testosterone and DHEA-S.
The statistical processing of the results was performed using "SPSS 22.0" package (IBM Inc, USA).
Results and discussion. A significant increase of FSH concentration and the decrease of free testosterone and DHEA-S concentration was registered among the patients with MS as compared with the control group (table 1, 2), and besides, a high concentration of FSH corresponded to a higher degree of disability according to EDSS scale (r=0.610, p<0.001) and disease duration (r=0.267, p=0.021).
Table 1
Concentrations of FSH, free testosterone, DHEA-S among MS patients of young reproductive age, Me
(O1-O3)
Indicator Ist group (n=38) Control group I (n=38) P I-IK
FSH (IU/ml) 12,5 (8,3-13,7) 5,3 (4,7-5,8) <0,001
Free testosterone (pg / ml) 1,2 (0,8-1,6) 2,2 (1,9-2,5) <0,001
DHEA-S (mkg/dl) 133,5 (108,0-188,5) 220 (203,0-267,0) <0,001
Note: p i-ix - significance level by Mann-Whitney test (critical p=0,05)
Table 2
FSH, free testosterone, DHEA-S concentrations among MS patients of late reproductive age, Me (Q1-Q3)
Indicator list group (n=37) Control group II (n=37) p П-Пк
FSH (IU/ml) 17,0 (9,5-18,5) 7,0 (5,3-9,5) <0,001
Free testosterone (pg / ml) 1,1 (0,9-1,3) 1,9 (1,8-2,3) <0,001
DHEA-S (mkg/dl) 121,0 (101,5-144,0) 226 (203,0-258,0) <0,001
Note: p i-iix - significance level by Mann-Whitney test (critical p=0,05)
The concentration of FSH>14 IU/ml was detected in 23.7% (CI% 12.0-40.6) of the 1st group, and in 54.1% (CI% 37.2-70.2) of the IInd group, while AMH concentrations among these patients were 0.28 (0.22-0.31) and 0.23 (0.18-0.28) ng/ml, respectively.
A statistically significant decrease in the volume of ovaries and follicular antrum count (FAC)
was found among the patients of both groups (p<0.05), while FAC was significantly lower among the patients of the IInd group than among the women of the 1st group I (p<0.05) (table 3).
The concentrations of free testosterone and DHEA-S among the patients of the 1st and the IInd group were comparable (p>0.05), while the increase of FSH concentration was significantly higher among the patients of the IInd group (p<0.001) (table 2).
Table 3
Echographic indicators of ovarian status in the study groups; Me (Q1-Q3)
Indicator Ist group IInd group p 1-11
Vpr cm3 2,9 (2,5-3,1) 2,5 (2,3-3,1) 0,621
Viev cm3 2,8 (2,3-3,1) 2,6 (2,5-3,1) 0,434
FACpr 6,0 (5,0-8,0) 5,0 (4,0-7,0) 0,010
FAClev 6,0 (5,0-7,0) 5,0 (3,0-7,0) 0,018
Note: pi-11 - the significance level by Mann-Whitney criterion (critical p=0.05); Vpr cm3 is the volume of the
right ovary, Vlev cm3 is the volume of the left ovary, FACpr is the follicular anthral count of the right ovary, FAClev is the follicular antral count of the left ovary
It was also established that the decrease of DHEA-S concentration corresponds to higher EDSS scores (r=-0.539, p<0.001) and longer disease duration (r=-338, p=0.003). An inverse correlation was established between the concentration of free testosterone and the degree of disability according to EDSS scale (r=-0.590, p<0.001) only among the patients of late reproductive age.
The development of the mathematical model of gonad lack early development among the patients with MS was carried out with the use of discriminant analysis methods. The final mathematical model for the calculation of reduction concerning the steroid synthetic function of ovaries among MS patients takes the following form: F=1,031xEDSS+0,149+0,234-(0,020+0,018), where F - forecast model (discriminant function value), 0,149 - MS progression rate, 0,234 - total FAC, 0,020 - free testosterone, 0,018 - DHEA-S, If F>0, this indicates the earliest development of gonad inadequacy among MS women; If F<0, then this pathology is absent.
Example: Patient T., 36 years old. EDSS=4.0, the rate of disease progression makes 1.2, the total FAC is 11, free testosterone is 0.8 pg/ml, DHEA-S is 115 pg/dL.
Using the developed mathematical model, they performed the analysis of gonad early devel-
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2018 - Т. 25, № 2 - С. 70-75 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 70-75
opment risk for this patient: F=1,031*4,0+0,149*1,2+0,234*11-(0,020*0,8+ +0,018x115)=4,79, which indicates the risk of ovary steroid function early reduction.
The sensitivity of the developed model makes 76%, the specificity is 94%. Using the prognostic model to assess the steroid function of gonads 29 patients with a concentration of FSH>14 IU/ml had the risk of ovary reserve early reduction in 100% of cases.
Литература
1. Боярский К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляция (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2002. T. 8, №3. C. 43-49.
2. Назаренко Т.А., Краснопольская К.В. Бедный ответ. Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 2-е изд. 80 с.
3. Roux T., Courtillot C., Debs R., Touraine P., Lu-betzki C., Papeix C. Fecundity in women with multiple sclerosis: an observational mono-centric study // J Neurol. 2015. Vol. 262(4). P. 957-960.
4. Sepulveda M., Ros C., Martinez-Lapiscina E.H., Sola-Valls N., Hervas M., Llufriu S., La Puma D., Casals E., Blanco Y., Villoslada P., Graus F., Castelo-Branco C., Saiz A. Pituitary-ovary axis and ovarian reserve in fertile women with multiple sclerosis: A pilot study // Mult Scler. 2016. Vol. 22(4). P. 564-568.
5. Tal R., Seifer D.B. Ovarian reserve testing: a user's guide // Am J Obstet Gynecol. 2017. Vol. 217 (2). P. 129-140.
6. Thone J. Serum anti-Mullerian hormone levels in reproductive-age women with relapsing-remitting multiple sclerosis // Multiple Screrosis Journal. 2015. Vol. 21. P. 41-47.
Conclusion. A larger contribution to the discrimination is made by EDSS scale and the total FAC during the analysis of the discriminant function coefficients. The developed prognostic model allows to estimate the risk of ovary steroid synthetic function early reduction among MS women, and it can be introduced into clinical practice to increase the awareness of doctors and patients on the issues of family planning.
References
1. Boyarskij KYU. Follikulogenez i sovremennaya ovarial'naya stimulyaciya (obzor literatury) [The modern folliculogenesis and the ovarian stimulation (for a review of the literature)]. Problemy reprodukcii. 2002;8(3):43-9. Russian.
2. Nazarenko TA, Krasnopol'skaya KV. Bednyj otvet. Taktika vedeniya pacientok so snizhennoj reakciej na stimulyaciyu gonadotropinami v programmakh EHKO [A poor response. Tactics of management of patients with reduced reaction to stimulation of gonadotro-pins in IVF programs]. Moscow: MEDpress-inform; 2013. Russian.
3. Roux T, Courtillot C, Debs R, Touraine P, Lubetz-ki C, Papeix C. Fecundity in women with multiple sclerosis: an observational mono-centric study. J Neurol. 2015;262(4):957-60.
4. Sepulveda M, Ros C, Martinez-Lapiscina EH, Sola-Valls N, Hervas M, Llufriu S, La Puma D, Casals E, Blanco Y, Villoslada P, Graus F, Castelo-Branco C, Saiz A. Pituitary-ovary axis and ovarian reserve in fertile women with multiple sclerosis: A pilot study. Mult Scler. 2016:22(4):564-8.
5. Tal R, Seifer DB. Ovarian reserve testing: a user's guide. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(2):129-40.
6. Thone J. Serum anti-Mullerian hormone levels in reproductive-age women with relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Screrosis Journal. 2015;21:41-7.
