CC BY
81
Оценка риска рецидивирования и прогрессирования при раке мочевого пузыря без мышечной инвазии
А.И. Ролевич, Л.В. Мириленко
ГУ«Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»; Республика Беларусь, 223040, Минский район, агрогородок Лесной
Контакты: Александр Игоревич Ролевич [email protected]
es
u et
U
cv
Для разработки прогностической классификации рака мочевого пузыря без мышечной инвазии (РМПБМИ) ретроспективно были проанализированы результаты наблюдения за пациентами с первичным или рецидивным РМПБМИ, леченными с использованием трансуретральной резекции (ТУР) с рестадирующей ТУР или без или внутрипузырной терапии в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова в период с 2004 по 2012 гг. В исследование включен 921 пациент. В мультивариантном анализе независимыми предикторами развития рецидива были частота рецидивирования, число опухолей, размер образования, степень дифференцировки и локализация опухоли в области треугольника, передней стенки, дна и простатической части уретры; предикторами прогрессирования — возраст, частота рецидивирования, размер опухоли, степень дифференцировки и локализация в области треугольника и простатической части уретры. Все пациенты были разделены на 4 группы: благоприятного, промежуточного, неблагоприятного и крайне неблагоприятного прогноза. Скорректированные показатели С-индексов для разработанных классификаций риска рецидивирова- if ния и прогрессирования составили 0,635 и 0,740 соответственно, что было существенно выше, чем С-индексы для таблиц Европейской организации по исследованию и лечению рака.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря без мышечной инвазии, рецидив, прогрессирование, прогностическая классификация
DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-4-119-130
Assessment of recurrence and progression risk in patients with non-muscle invasive bladder cancer
A.I. Rolevich, L.V. Mirilenko
State Institution N.N. Alexandrov National Cancer Centre; Lesnoy Village, Minsk Region, 223040, Republic of Belarus
A retrospective analysis of monitoring of patients with primary or recurrent non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) treated with transurethral resection (TUR) with or without restaging TUR or intravesical therapy in State Institution N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus in 2004—2012 was performed with an objective to develop a prognostic classification for NMIBC. The analysis included 921 patients. In the multivatiate analysis independent predictors of recurrence were recurrence rate, number of tumors, tumor size, grade, and tumor location in the trigone, anterior wall, dome, and prostatic urethra; predictors of progression were age, recurrence rate, tumor size, grade, and tumor location in the trigone and prostatic urethra. The patients were divided into 4 groups with low, intermediate, high and very high risk. Corrected C-index values for the developed classifications of recurrence and progression risks were 0.635 and 0.740 respectively, which were significantly higher than C-indices for the European Organization for Research and Treatment of Cancer tables.
Key words: non-muscle invasive bladder cancer, recurrence, progression, prognostic classification
Введение
Рак мочевого пузыря без мышечной инвазии (РМПБМИ) является наиболее частой формой рака мочевого пузыря, достигая 55—80 % всех впервые выявленных случаев данной патологии [1]. Несмотря на относительно благоприятный прогноз при этом заболевании, до 70 % таких опухолей рецидивируют и 15—30 % прогрессируют в мышечно-инвазивный рак после радикального лечения [2]. Для профилактики рецидивов и прогрессирования РМПБМИ используют ряд подходов, включающих внутрипузырные инсталляции химиопрепаратов или вакцины бациллы Каль-метта—Герена (БЦЖ) [3]. Основные условия для опре-
деления показаний для этих воздействий — оценка риска рецидивирования и прогрессирования в каждом случае и назначение адъювантной терапии при высоком риске [4].
Для оценки ближайшего и отдаленного риска развития рецидива и прогрессирования был предложен ряд инструментов, включающих широко известную классификацию Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer, EORTC) [5] и схему Испанской группы по онкологической урологии (Club Urologico Español de Tratamiento Oncologico, CUETO) [6], ставших стан-
ев
u
в* U
JN «Í
дартными методами оценки прогноза пациентов с РМПБМИ после макроскопически полной трансуретральной резекции (ТУР) [4]. Тем не менее ряд исследований показал недостаточные дискриминационные характеристики данных классификаций [7, 8], включая работу, проведенную на базе нашего центра [9], что делает их рутинное использование в практике недостаточно эффективным.
Цель исследования — разработка прогностической классификации РМПБМИ на пациентах, пролеченных в РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова с использованием органосохраняющей тактики.
Материалы и методы
Пациенты. Для разработки классификации использовали ретроспективную базу данных, содержащую все случаи лечения пациентов с первичным или рецидивным РМПБМИ с использованием ТУР в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова в период с 2004 по 2013 г. Из анализа были исключены все случаи нерадикального лечения, выполнения цистэктомии или нестандартного лечения (фотодинамическая терапия). Также исключались пациенты с наличием подтвержденной мышечной инвазии, в том числе в анамнезе, отсутствием гистологической верификации или непереходно-клеточным морфологическим типом опухоли, а также с синхронными или предшествующими лечению опухолями верхних мочевых путей. Кроме этого, были исключены все случаи карциномы in situ (carcinoma in situ, CIS) без сопутствующих папиллярных опухолей, случаи без доступных данных о наблюдении или с длительностью наблюдения < 12 мес после ТУР. Всего в соответствии с вышеперечисленными критериями отобрано 1140 случаев лечения у 921 пациента. Для окончательного анализа из 372 случаев неоднократного лечения у 153 пациентов случайным образом отобрано по 1 случаю на каждого пациента, в результате чего в базе данных остался 921 случай. Характеристика пациентов приведена в табл. 1.
Лечение и наблюдение. Всем пациентам проводили стандартное лечение, которое начинали с выполнения макроскопически полной ТУР [4]. У 173 (19 %) пациентов вмешательство осуществлялось под контролем фотодинамической диагностики (ФДД) и включало предоперационную инстилляцию раствора аминоле-вулиновой кислоты (аламин, НПЦ «ХимФармСинтез» Института биоорганической химии НАН Беларуси) и дополнительное проведение цистоскопии в синем свете для выявления субклинических опухолей в мочевом пузыре (см. табл. 1). У 160 (17 %) пациентов выполнена однократная инстилляция раствора 50 мг доксорубицина в течение 6 ч после ТУР. Решение о выполнении вышеуказанных мероприятий принималось в ходе проведения рандомизированного
Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемой когорте Table 1. Patient data for the analysed cohort
Показатель Число пациентов, n (%)
Number of patients, n (%)
Пол: Sex: женский female мужской male 195 (21,2) 726 (78,8)
Возраст, лет: Age, years: < 60 61-70 71-80 > 80 300 (32,6) 270 (29,3) 285 (30,9) 66 (7,2)
Частота рецидивирования: Recurrence rate: первичная опухоль primary tumor > 1 рецедива в год > 1 recurrence a year < 1 рецедива в год < 1 recurrence a year 666 (72,3) 180 (19,5) 75 (8,1)
Мультифокальность: Multifocality: одиночная singular 2-7 8 и более 8 and more 395 (42,9) 407 (44,2) 119 (12,9)
Размер опухоли в наибольшем измерении, см: Tumor size in greatest dimension, cm: < 1 1-3 > 3 94 (10,2) 527 (57,2) 300 (32,6)
Категория pT pT category: Ta T1 384 (41,7) 537 (58,3)
Наличие сопутствующей CIS: Coexisting CIS: нет no да yes 912 (99,0) 9 (1,0)
Степень злокачественности: Grade: G1 G2 G3 588 (63,8) 282 (30,6) 51 (5,5)
Окончание табл. 1 End of table 1
Число пациентов,
Показатель n (%)
Feature Number of patients, n
(%)
Дополнительные воздействия:
Additional interventions:
ФДД 173 (18,8)
PDD
ранняя однократная инсталляция 160 (17,4)
single early instillation 192 (20,9)
внутрипузырная терапия
intravesical therapy
БЦЖ 184 (20,0)
BCG
химиотерапия 8(0,9)
chemotherapy
повторная ТУР 82 (8,9)
repeated TUR
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: CIS — карцинома in situ; ФДД — фотодинамическая диагностика; БЦЖ — бацилла Кальметта—Герена; ТУР — трансуретральная резекция. Note. Here and in tables 2, 3: CIS — carcinoma in situ; PDD — photodynamic diagnosis; BCG — Bacillus Calmette—Guerin; TUR — transurethral resection.
■
исследования на базе нашего учреждения или лечащим врачом/хирургом.
Некоторым пациентам (8,9 %) по решению лечащего врача с учетом клинических и патоморфологиче-ских данных через 2—6 нед после первичной выполняли повторную ТУР, которая включала резекцию остаточных опухолей (при их наличии) и ререзекцию зоны предыдущей ТУР. При обнаружении мышечно-инвазивной опухоли таких пациентов исключали из последующего анализа, а выявление неинвазивного рака нами не трактовалось как рецидив и не учитывалось.
Курс адъювантной внутрипузырной иммуно-и химиотерапии был проведен 184 (20 %) и 8 (1 %) пациентам соответственно. Иммунотерапия в подавляющем большинстве случаев включала 6-недельный курс БЦЖ (имурон, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи) без поддерживающих инсталляций.
Наблюдение за пациентами выполняли с использованием цистоскопии или ультразвукового исследования в основном по месту жительства. В исследование включали только тех пациентов, в медицинской документации которых имелись данные о состоянии мочевого пузыря или у которых получены сведения об обследовании по месту жительства или осуществлена контрольная цистоскопия после активного вызова в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова.
За рецидив принимали появление гистологически верифицированной опухоли в мочевом пузыре или
простатической части уретры. Прогрессирование устанавливали в случае развития мышечно-инвазивной опухоли в мочевом пузыре или простатической части уретры либо появления регионарных или отдаленных метастазов. Пациенты без рецидива или прогрессиро-вания были цензурированы датой последнего контроля. Медиану наблюдения оценивали по методу Кап-лана—Майера с заменой индикатора статуса пациента на противоположный [10].
Статистический анализ. Анализируемые факторы включали все стандартные критерии из предыдущих публикаций (пол, возраст, частота рецидивирования, число опухолей, их размер в наибольшем измерении, категории T, G, наличие CIS) [5, 6] с добавлением локализации опухоли в соответствии со стандартной диаграммой мочевого пузыря [4]. Количественные переменные (возраст, частота рецидивирования, число и размер опухолей) первоначально включали в муль-тивариантные модели как непрерывные показатели, при их статистической значимости для поиска оптимальных пороговых значений последние разбивали на много небольших групп (например, по размеру от 0 с шагом 1 см), которые впоследствии объединяли на основании сходных коэффициентов в мультивари-антном анализе. Прогностическую роль локализации опухоли первоначально анализировали как наличие или отсутствие поражения той или иной области мочевого пузыря, затем несколько локализаций объединяли на основании сходства величин коэффициентов в мультивариантном анализе.
Прогностическую значимость критериев в отношении рецидивирования и прогрессирования оценивали в моновариантной регрессионной модели Кокса, которую использовали для отбора потенциальных факторов (p > 0,1) в мультивариантный анализ. Помимо потенциальных факторов, отобранных в ходе моновариантного анализа, в мультивариантный анализ включали также показатели, характеризующие лечение (ТУР под контролем ФДД, однократная инстил-ляция доксорубицина, внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ или курс внутрипузырной химиотерапии, опыт хирурга).
На основании коэффициентов, полученных в мультивариантном анализе, были установлены числовые весовые коэффициенты (баллы) для всех категорий переменных, статистически значимо влиявших на прогноз как в отношении рецидивирования, так и прогрессирования. В зависимости от суммы баллов для каждого случая все пациенты были распределены на 4 группы: благоприятного, промежуточного, неблагоприятного и крайне неблагоприятного прогноза. Для каждой группы построены графики и рассчитаны показатели 1- и 5-летнего кумулятивного риска рецидивирования и прогрессирования и их 95 % доверительные интервалы (ДИ).
CS
U
et
U
JN et
CS
U
е*
U
JN «t
Для оценки дискриминационной точности и внутренней валидизации модели вычисляли показатели индексов конкордантности Harrell (C-индекс) с поправкой на «чрезмерный оптимизм», связанный c тестированием модели на когорте, на которой она была разработана [11]. Для этого проводили оценку модели на 150 бутстреп-выборках с вычислением скорректированного С-индекса. Также рассчитывали показатели прогностического индекса разделения (D-индекс), предложенного P. Royston и W. Sauerbrei [12], демонстрирующего, насколько хорошо разделяется вероятность неблагоприятного исхода между наиболее и наименее благоприятными прогностическими группами. Эти показатели сравнили с аналогичными данными, рассчитанными для таблиц EORTC [5], примененных к изучаемому набору данных.
Также были построены и проанализированы решающие графики по методу, описанному A. Vickers и E. Elkin [13], который позволяет оценить и сравнить клинические последствия использования новых диагностических или прогностических тестов. В основе метода лежит предположение о том, что пороговые вероятности заболевания или события, при которых пациент или врач может принимать решение о проведении какого-либо лечения, являются отражением того, как пациент или врач оценивают относительный вред от ложноположительных или ложноотрицатель-ных прогнозов. Эту теоретическую взаимосвязь использовали для получения показателей «чистой пользы» модели, соответствующих различным пороговым вероятностям. Графическое изображение зависимости «чистой пользы» от пороговых вероятностей и является решающим графиком.
Все расчеты проводили с использованием статистического пакета IBM SPSS версии 21.0 (Armonk, США) и модулей rms, survcomp [14] и stdca [15] свободной программной среды R.
Результаты
Время до развития рецидива. Медиана наблюдения составила 45,8 мес (3,8 года), разброс значений — 12— 162 мес (1,0—13,5 года). В течение этого периода рецидивы зарегистрированы у 344 (37,4 %) пациентов. Показатели 1- и 5-летнего кумулятивного риска развития рецидивов для всей когорты составили соответственно 13,3 (95 % ДИ 10,9-15,7 %) и 44,9 % (95 % ДИ 40,8— 49,0 %), медиана времени до развития рецидива — 70,9 мес (5,9 года) (95 % ДИ 63,6—78,1 мес).
В моновариантном анализе прогностической значимостью обладали следующие показатели: частота рецидивирования, число опухолей, размер образования в наибольшем измерении, степень дифференци-ровки и локализация опухоли в области треугольника, передней стенки, дна и простатической части уретры (табл. 2). Эти переменные, а также возраст
и 5 показателей, связанных с лечением, были отобраны для включения в мультивариантный анализ. В результате все указанные показатели за исключением возраста и локализации в области дна и простатической части уретры оказались статистически значимо связаны с риском развития рецидива в мультивариант-ном анализе Кокса (табл. 3).
Оптимальные точки разделения уровней значений количественных переменных были следующие: для возраста — 70 лет, для частоты рецидивирования — первичные опухоли с частотой рецидивирования менее и более 1 раза в год, для количества опухолей — 1 и 10 опухолей и для максимального размера опухолей — 5 см.
На основании величин коэффициентов из муль-тивариантной модели каждому уровню из 5 значимых показателей присвоен балльный весовой коэффициент (табл. 4). Сложение баллов для каждого признака привело к получению результирующей суммы от 0 до 17 баллов у каждого пациента с ухудшением прогноза при увеличении суммы баллов. Вся когорта больных была разделена на 4 группы с суммой баллов в группе с благоприятным прогнозом 0, с промежуточным — от 1 до 3, неблагоприятным — от 4 до 6 и крайне неблагоприятным — более 6. Кумулятивный риск развития рецидива значимо различался в зависимости от группы риска (рис. 1) и колебался от 5,5 до 32,3 % в течение первого года после ТУР и от 29,4 до 75,0 % в течение 5 лет (табл. 5).
Время до прогрессировать. В ходе наблюдения прогрессирование развилось у 95 (10,3 %) пациентов. Показатели 1- и 5-летнего кумулятивного риска про-грессирования для всей когорты составили 2,4 (95 % ДИ 1,4-3,4 %) и 13,4 % (95 % ДИ 10,5-16,3 %) соответственно.
В моновариантном анализе прогностической значимостью обладали следующие показатели: возраст, частота рецидивирования, число опухолей, категория Т, степень дифференцировки и локализация опухоли в области треугольника, задней стенки, дна, шейки и передней стенки (см. табл. 2). В мультивариантном анализе только локализация в области простатической части уретры и треугольника обладали прогностической значимостью и анализировались далее. Таким образом, в мультивариантный анализ были включены вышеуказанные 6 показателей, а также размер опухоли и 3 показателя, связанные с лечением, которые, по оценке исследователей, способны были оказать влияние на конечный результат. После анализа стати -стически значимыми независимыми факторами прогноза оказались возраст, частота рецидивирования, размер и локализация опухоли, степень дифференци-ровки (см. табл. 3).
На основании величин коэффициентов из муль-тивариантной модели каждому уровню из 5 значимых
Таблица 2. Результаты моновариантного анализа в отношении риска рецидивирования и прогрессирования Table 2. Results of the monovariant analysis in relation to recurrence and progression risks
I
Фактор прогноза Prognosis factor
Возраст: > 70/< 70, лет Age: > 70/< 70, years
Пол: мужской/женский Sex: male/female
Частота рецидивирования: Recurrence rate: первичная опухоль primary tumor
> 1 рецидива в год
> 1 recurrence a year
< 1 рецидива в год
< 1 recurrence a year
Число опухолей: Number of tumors: одиночная single 2-10
11 и более 11 or more
Размер опухоли: < 5/> 5, см Tumor size: < 5/> 5, cm
Категория Т: T1/Ta T category: T1/Ta
Степень дифференцировки: Differentiation level: G,
G2 G
Риск рецидивирования
R
ecurrence risk
Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
1,21 (0,97-1,50)
0,92 (0,72-1,18)
Наличие CIS/отсутствие CIS Coexistent CIS/no CIS
1,00
1,53 (1,22-1,93) 2,53 (1,76-3,64)
1,62 (1,11-2,36) 1,20 (0,96-1,49)
1,00
1,25 (1,00-1,58) 1,61 (1,07-2,43)
0,22 (0,03-1,57)
0,088
0,50
Риск прогрессирования
Progression risk
1,00 < 0,001 1,69 (1,33-2,16) < 0,001
1,98 (1,40-2,78) < 0,001
< 0,001
< 0,001 < 0,001
0,012 0,103
0,026 0,055 0,022
0,131
Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
1,92 (1,28-2,89)
1,25 (0,75-2,09)
1,00
2,04 (1,29-3,23) 3,29 (1,66-6,50)
1,9 (0,98-3,68) 1,74 (1,12-2,70)
1,00
2,33 (1,49-3,63) 5,98 (3,38-10,6)
0,91 (0,13-6,50)
0,002 0,39
1,00 0,002 1,88 (1,19-2,96) 0,007
2,38 (1,31-4,30) 0,004
0,001
0,002 0,001
0,056 0,013
< 0,001 < 0,001 < 0,001
0,921
CS
U
et
U
JN it
Локализация опухоли: Tumor location: шейка neck
треугольник trigone устья ostia
задняя стенка posterior wall боковые стенки lateral walls дно dome
передняя стенка anterior wall
простатическая часть уретры prostatic urethra
1,29 (1,00-1,68) 1,43 (1,12-1,83) 0,90 (0,65-1,24) 1,08 (0,87-1,33) 0,84 (0,66-1,07) 1,36 (1,08-1,71) 1,77 (1,39-2,26) 1,73 (1,13-2,65)
0,053 0,005 0,52 0,51 0,16 0,010 < 0,001 0,011
1,81 (1,15-2,85) 2,19 (1,43-3,37) 1,31 (0,74-2,32) 1,81 (1,21-2,73) 0,65 (0,42-1,00) 1,75 (1,15-2,66) 1,73 (1,09-2,74) 2,00 (0,97-4,14)
0,01 < 0,001 0,35 0,004 0,050 0,009 0,019 0,061
Окончание табл. 2 End of table 2
CS
U
et u
JN «t
Фактор прогноза Риск рецидивирования Риск прогрессирования
Recurrence risk | Progression risk
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) p Отношение рисков (95 % доверитель- Р
ТУР с ФДД/без ФДД TUR with PDD/without PDD 0,51 (0,37-0,70) < 0,001 0,25 (0,11-0,57) 0,001
Хирург: менее опытный/более опытный Surgeon: more experienced/less experienced 1,34 (1,07-1,68) 0,010 1,59 (1,04-2,41) 0,031
Адъювантная БЦЖ/без БЦЖ Adjuvant BCG/without BCG 0,88 (0,66-1,17) 0,38 1,11 (0,68-1,81) 0,688
Однократная инсталляция: да/нет Single instillation: yes/no 0,92 (0,70-1,22) 0,57 0,33 (0,15-0,71) 0,005
Повторная ТУР: да/нет Repeated TUR: yes/no 1,20 (0,83-1,74) 0,33 2,24 (1,27-3,98) 0,006
Таблица 3. Результаты мультивариантного анализа в отношении риска рецидивирования и прогрессирования Table 3. Results of the multivariant analysis in relation to recurrence and progression risks
Фактор прогноза Prognosis factor Риск рецидивирования Риск прогрессирования Progression risk
Отношение рисков (95 % доверительный интервал) Р Отношение рисков (95 % доверительный интервал) Р
Risk ratio (95 % confidence interval) Risk ratio (95 % confidence interval)
Возраст: > 70/< 70, лет Age: > 70/< 70, years 1,05 (0,83-1,33) 0,68 1,66 (1,06-2,59) 0,026
Частота рецидивирования: Recurrence rate: первичная опухоль primary tumor > 1 рецидива в год > 1 recurrence a year < 1 рецидива в год < 1 recurrence a year 1,00 1,52 (1,16-2,00) 2,02 (1,40-2,91) < 0,001 0,003 < 0,001 1,00 1,60 (0,96-2,68) 2,54 (1,37-4,70) 0,008 0,071 0,003
Число опухолей: Number of tumors: одиночная single 2-10 11 и более 11 or more 1,00 1,44 (1,11-1,87) 2,06 (1,31-3,11) 0,002 0,006 0,001 1,00 1,39 (0,84-2,32) 1,83 (0,82-4,09) 0,28 0,20 0,14
Размер опухоли: < 5/> 5, см Tumor size: < 5/> 5, cm 2,04 (1,38-3,02) < 0,001 2,11 (1,05-4,24) 0,036
Категория Т: T1/Ta T category: T1/Ta - - 1,45 (0,89-2,36) 0,13
Окончание табл. 3 End of table 3
Риск рецидивирования Риск прогрессирования
Recurrence risk Progression risk
Фактор прогноза Отношение рисков (95 % доверительный интервал) p Отношение рисков (95 % доверительный интервал) p
Risk ratio (95 % confidence interval) Risk ratio (95 % confidence interval)
Степень дифференцировки: Tumor grade: G1 G2 G3 1,00 1,26 (0,98-1,61) 1,79 (1,17-2,75) 0,013 0,068 0,008 1,00 1,63 (1,00-2,64) 6,60 (3,57-12,18) < 0,001 0,048 < 0,001
Локализация опухоли: Tumor location: другие локализации other locations передняя стенка/простатическая часть уретры anterior wall/prostatic urethra простатическая часть уретры/ треугольник prostatic urethra/trigone 1,0 1,51 (1,14-1,98) 0,004 1,0 1,78 (1,10-2,90) 0,020
ТУР с ФДД/без ФДД TUR with PDD/without PDD 0,51 (0,36-0,71) < 0,001 0,22 (0,09-0,51) < 0,001
Хирург: менее опытный/более опытный Surgeon: more experienced/less experienced 1,43 (1,14-1,81) 0,002 1,90 (1,23-2,94) 0,004
Адъювантная БЦЖ/без БЦЖ Adjuvant BCG/without BCG 0,62 (0,46-0,85) 0,003 0,88 (0,52-1,50) 0,64
Однократная инсталляция: да/ нет Single instillation: yes/no 0,82 (0,61-1,10) 0,19 - -
Повторная ТУР: да/нет Repeated TUR: yes/no 1,06 (0,71-1,58) 0,77 - -
GS
U
et и
<N et
показателей присвоен балльный весовой коэффициент (см. табл. 4). Сложение баллов по всем признакам равнялось сумме от 0 до 10 у каждого пациента. Вся когорта больных была разделена на 4 группы с суммой баллов в группе с благоприятным прогнозом 0, с промежуточным — 1, неблагоприятным — от 2 до 3 и крайне неблагоприятным — 4 и более. Кумулятивный риск прогрессирования значимо различался в зависимости от группы риска (рис. 2) и колебался от 0,5 до 8,1 % в течение первого года после ТУР и от 2,1 до 38,0 % в течение 5 лет (см. табл. 5).
Сравнение разработанных моделей со стандартными таблицами EORTC. Бутстреп-скорректированный индекс конкордантности для разработанной классификационной схемы распределения риска развития рецидива составил 0,635, что было выше, чем нескорректирован-
ный С-индекс для схемы БОЯТС (0,609). Б-индекс также оказался существенно выше (2,16), чем в стандартной классификации (1,84).
Индекс конкордантности, скорректированный на возможность систематической ошибки, и Б-индекс для классификации риска прогрессирования составили 0,740 и 4,580 соответственно, что также было значительно выше, чем нескорректированные С- и Б-ин-дексы для схемы БОЯТС (0,656 и 2,540 соответственно).
Решающие кривые, построенные для расчета вероятности неблагоприятного исхода в течение 5 лет после лечения, продемонстрировали превосходство разработанной классификации по сравнению со стандартными таблицами БОЯТС при пороговой вероятности выше 0,4 для риска рецидивирования и выше 0,1 для риска прогрессирования (рис. 3).
CS
U
et
U
JN «t
Таблица 4. Весовые коэффициенты, используемые для рассчетариска рецидивирования и прогрессирования
Table 4. Weighted coefficients used for calculation of recurrence and progression risks
Весовой коэффициент для расчета риска развития рециди-
Весовой коэффициент для расчета риска прогресси-ров
вания Weighted coefficient for progression
risk calculation
Возраст, лет:
Age, years:
< 70 - 0
> 70 - 1
Частота рецидивирования:
Recurrence rate:
первичная опухоль 0 0
primary tumor
> 1 рецидива в год 2 1
> 1 recurrence a year
< 1 рецидива в год 4 2
< 1 recurrence a year
Число опухолей:
Number of tumors
одиночная 0 -
single
2-10 2 -
11 и более 4 -
11 or more
Размер опухоли, см:
Tumor size, cm:
< 5 0 0
> 5 4 2
Степень дифференцировки:
Differentiation level:
G1 0 0
G2 1 1
G3 3 4
Локализация опухоли:
Tumor location:
передняя стенка/простати- 2 -
ческая часть уретры
anterior wall/prostatic urethra
треугольник/простатиче- - 1
ская часть уретры
trigone/prostatic urethra 0 0
другие локализации
other locations
Обсуждение
РМПБМИ является заболеванием с крайне гетерогенным прогнозом. Так, частота рецидивирования и прогрессирования может колебаться от 30 до 80 %
Рис. 1. Кумулятивная частота рецидивов в зависимости от группы риска по разработанной классификации
Fig. 1. Dependence of cumulative recurrence rate on the risk group in accordance with the developed classification
и от 0 до 45 % соответственно, в зависимости от набора факторов риска [5, 16]. Современные взгляды на тактику лечения таких опухолей включают профилактику рецидивирования и прогрессирования при достаточно высоком риске этих событий с использованием внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ, а также с выполнением ранней цистэктомии в случае крайне высокого риска прогрессирования в мышечно-инва-зивный рак. С учетом наличия целого ряда клинико-морфологических факторов прогноза при РМПБМИ корректное определение риска неблагоприятного течения заболевания требует использования комплексных прогностических моделей.
В последние годы опубликовано несколько работ, в которых предложен ряд таких моделей, однако наиболее используемой стала классификация, предложенная R.J. Sylvester и соавт., которые оценили результаты лечения у 2596 пациентов с первичным или рецидивным РМПБМИ из 7 протоколов EORTC и разработали балльную систему подсчета риска рецидивирования и прогрессирования, а также таблицы, распределяющие пациентов в зависимости от суммы баллов в определенную группу риска [5]. Система подсчета баллов основывалась на оценке 6 клинических и патоморфо-логических факторов: стадия опухоли, степень диф-ференцировки, число опухолей, их наибольший размер, наличие сопутствующей CIS и предыдущая частоты рецидивирования опухоли. Скорректированный индекс конкордантности для 1- и 5-летнего риска рецидива по схеме EORTC составил 0,66 и 0,74, для 1-и 5-летнего риска прогрессирования - по 0,75. С учетом небольшого числа пациентов, получавших БЦЖ (7 %) и однократную инсталляцию химиопрепарата (< 10 %), а также отсутствия выполнения повторной ТУР, считающейся сегодня стандартной в определенных случаях, данную работу критиковали многие
Таблица 5. Вероятности рецидивирования и прогрессирования в зависимости от суммы баллов Table 5. Probabilities of recurrence and progression depending on the total points
Сумма баллов Total points Число пациентов, n (%) Вероятность в течение 1 года, % (95 % доверительный интервал) Вероятность в течение 5 лет, % (95% доверительный интервал)
НИН Probability tor 1 year, % (95 % confidence interval) Probability tor 5 years, % (95 % confidence interval)
Рецидивирование Recurrence 0 1-3 4-6 7-17 199 (21,6) 325 (35,3) 279 (30,3) 118 (12,8) 5,5 (2,2-8,8) 10,3 (6,9-13,7) 13,5 (9,3-17,7) 32,3 (23,6-41,0) 29,4 (21,3-37,5) 34,4 (27,8-40,9) 54,8 (47,3-62,3) 75,0 (64,6-85,5)
Прогрессирование Progression 0 1 2-3 4-10 207 (22,5) 269 (29,2) 336 (36,5) 109 (11,8) 0,5 (0-1,5) 0,8 (0-1,9) 2,9 (1,0-4,8) 8,1 (2,7-13,5) 2,1 (0-4,4) 9,1 (4,1-14,2) 16,6 (11,3-21,9) 38,0 (25,9-50,0)
CS
U
et
U
JN êt
12 24 36 48 Время, мес / Time, months
60 72
Рис. 2. Кумулятивная частота прогрессирования в зависимости от группы риска по разработанной классификации Fig. 2. Dependence of cumulative rate of progression on the risk group in accordance with the developed classification
авторы [17]. Тем не менее, предложенная система стала стандартной прогностической схемой, рекомендуемой для практического использования.
Работы по внешней валидизации классификации EORTC, выполненные в условиях здравоохранения различных стран, продемонстрировали неудовлетворительные характеристики данной модели. Так, E. Xylinas и соавт. провели калибровку и валидизацию таблиц EORTC на мультицентровой когорте из 4689 пациентов с РМПБМИ [18] и показали плохую дис-криминантную способность модели в предсказании рецидивирования и прогрессирования (С-индексы 0,597 и 0,662 соответственно). Таблицы EORTC переоценивали риск прогрессирования заболевания, особенно у пациентов с неблагоприятным прогнозом, и леченных с использованием БЦЖ. R.J. Lammers
и соавт. оценили результаты лечения 728 пациентов из 3 исследовательских протоколов и показали значительную переоценку риска развития рецидива при использовании таблиц EORTC [19]. М.М. Vedder и соавт. провели мультицентровое исследование по валидиза-ции таблиц EORTC и выявили низкую точность схемы в предсказании рецидивирования и приемлемую — в предсказании прогрессирования [20].
В нашем исследовании по внешней валидизации таблиц EORTC мы также обнаружили небольшую дискриминационную способность модели, особенно для предсказания риска развития рецидива [9]. Кроме этого, упрощенная схема, основанная на таблицах EORTC, не позволяла разделить группу высокого и промежуточного риска по прогнозу и распределяла только 13 % всей когорты пациентов в группу низкого риска [21]. Последнее представляется существенным недостатком классификации, поскольку большая доля пациентов промежуточного и высокого риска в группах, в которых показано проведение адъювантной внутрипузырной профилактики рецидивирования, создает избыточный объем работы для системы здравоохранения, использующий рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU), не обязательно сопровождающийся улучшением результатов лечения.
В нашей классификации использовано наименьшее число факторов прогноза — 5, по сравнению с 6 и 7 факторами в классификациях EORTC [5] и CUETO [6] соответственно, что упрощает ее использование (табл. 6). Кроме того, такие факторы, как категория T и наличие сопутствующей CIS, не играли значимой роли в определении прогноза.
Несмотря на то, что инвазия опухоли в подслизи-стый слой (категория T1) по сравнению с ее отсутст-
0
GS
U
и
<N «t
0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Пороговая вероятность / Threshold probability
-0,05
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4
Пороговая вероятность / Threshold probability
Рис. 3. Решающие графики, демонстрирующие клинические последствия использования тактики проведения лечения (например, адъювантной внутрипузырной терапии) никому (черная сплошная линия), всем пациентам (серая линия), на основании таблиц EORTC (красная пунктирная) или разработанных схем (черная пунктирная) для предсказания риска рецидивирования (а) или прогрессирования (б) в течение 5 лет Fig. 3. Decision curves demonstrating clinical consequences of choosing treatment approach (for example, adjuvant intravesical therapy) for no one (black solid line), for all patients (grey line), in accordance with the EORTC tables (red dashed line) or the developed charts (black dashed line) for prediction of recurrence (a) or progression (b) in 5years
Таблица 6. Сравнение используемых прогностических факторов в различных классификациях рака мочевого пузыря без мышечной инвазии и результатов настоящего исследования
Table 6. Comparison of the existing prognostic factors in different classifications of bladder cancer without muscle invasion and the results of this study
Фактор прогноза Prognostic factor Риск рецидивирования ^Vog^.H,"
EORTC CUETO Настоящее исследование EORTC CUETO Настоящее исследование
Current study Current study
Возраст Age + + +
Пол Sex +
Частота рецидивирования Recurrence rate + + + + + +
Число опухолей Number of tumors + + + + +
Размер опухоли Tumor size + + + + +
Категория T T category + + + +
Степень дифференцировки Differentiation level + + + + + +
Наличие карциномы in situ Carcinoma in situ + + + +
Локализация опухоли Tumor location + +
вием (категория Та) считается одним из значимых факторов, влияющих на риск прогрессирования РМПБМИ [22], данный показатель подвержен субъективной интерпретации и низкой межисследовательской воспроизводимости [23, 24]. Так, в нашей работе в результате пересмотра микропрепаратов опытным уромор-фологом категория рТ1 подтверждена у только 40 % пациентов, у 60 % больных категория рТ1 снизилась до рТа. Каппа Коэна для категории Т составила всего 0,01 (95 % ДИ —0,01—0,03), что означает отсутствие всякого межисследовательского согласия [25]. Это делает данный показатель недостаточно надежным и чрезвычайно зависящим от интерпретации конкретного морфолога. С учетом того, что в нашей работе морфологическое исследование осуществляли 8—10 морфологов, мы не смогли подтвердить прогностическую значимость данного показателя.
Другая особенность нашей когорты пациентов — низкая частота выявления сопутствующей CIS. Так, в нашем исследовании CIS наблюдали всего у 9 (1,0 %) пациентов по сравнению с 4,4 % в исследовании EORTC и 10,3 % в когорте CUETO. Это, по-видимому, послужило причиной того, что мы не обнаружили прогностической значимости данного фактора.
Третьей отличительной чертой нашего исследования является присутствие локализации опухоли в качестве значимых критериев, влияющих на прогноз. Необходимо отметить, что в исследованиях EORTC и CUETO локализация опухоли не рассматривалась в качестве кандидата на включение в мультивариант-ный анализ. В то же время в литературе имеется ряд данных, указывающих на потенциальную прогностическую роль этих факторов. Так, в ряде работ было показано, что локализация опухоли в шейке, простатической части уретры и задней стенке мочевого пузыря связана с более низкой выживаемостью [26—28] и частым рецидивированием [29, 30].
Объяснением данных наблюдений могут быть особенности анатомии нижнего сегмента мочевого пузыря, отличающегося более тонким подслизистым
слоем, богатым кровоснабжением и лимфатическим оттоком, что способствует быстрому развитию мышечной инвазии и метастазов [31]. Локализация опухоли в области треугольника и простатической части уретры может быть маркером поражения предстательной железы [32], кроме того, неудобное расположение опухоли (передняя стенка) может представлять трудности для ее эндоскопического удаления.
Дополнительными преимуществами нашего исследования являются использование БЦЖ у значительной доли (20 %) пациентов, применение однократной инстилляции, повторной ТУР, а также ФДД в комбинации с ТУР. Для применимости нашей модели имеет значение то, что всей когорте пациентов лечение и наблюдение проводили в условиях реальной клинической практики, а не клинических испытаний с контролируемыми условиями и нетипичными методами лечения и наблюдения. Существенное отличие от предыдущих исследований — коррекция на качество выполнения ТУР, которое зависело в нашей работе от оперирующего хирурга. Недостатками нашей работы являются ретроспективный характер исследования, проведение его на базе одного центра, использование ультразвукового исследования для контрольного обследования у ряда пациентов, что сопряжено с риском получения ложноотрицательных результатов, и возможное наличие местных особенностей морфологической интерпретации удаленного материала.
Выводы
Разработана прогностическая классификация для пациентов с РМПБМИ, оценивающая вероятность развития рецидивирования и прогрессирования в течение 1 и 5 лет. Классификация превосходит ранее предложенную классификацию ЕОЯТС по показателям конкордантности, дискриминации групп с благоприятным и неблагоприятным прогнозом и клиническим последствиям ее применения, рассчитанным по методу определения «чистой пользы».
CS
U
et
U
JN êt
ЛИТЕРАТУРА I REFERENCES
1. Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013;63(2):234-41. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.07.033. PMID: 22877502.
2. van Rhijn B.W., Burger M., Lotan Y. et al. Recurrence and progression of disease
in non-muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy. Eur Urol 2009;56(3):430-42. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.06.028. PMID: 19576682.
3. Gontero P., Bohle A., Malmstrom P.U. et al. The role of bacillus Calmette—Guerin in the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2010;57(3):410-29. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.11.023. PMID: 19969411.
4. Babjuk M., Burger M., Zigeuner R. et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol 2013;64(4):639—53.
DOI: 10.1016/j.eururo.2013.06.003. PMID: 23827737.
5. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta, T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials.
Eur Urol 2006;49(3):466-5. DOI: 10.1016/j.eururo.2005.12.031. PMID: 16442208.
6. Fernandez-Gomez J., Madero R., Solsona E. et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients
CS
U
u
JN «t
treated with bacillus Calmette—Guérin: the CUETO scoring model. J Urol 2009;182(5):2195—203. DOI: 10.1016/j.juro.2009.07.016. PMID: 19758621.
7. Xylinas E., Kent M., Kluth L. et al. Accuracy of the EORTC risk tables and of the CUETO scoring model to predict outcomes in non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Br J Cancer 2013;109(6):1460-6.
DOI: 10.1038/bjc.2013.372. PMID: 23982601.
8. Vedder M.M., Márquez M., de Bekker-Grob E.W. et al. Risk prediction scores
for recurrence and progression of non-muscle invasive bladder cancer: an international validation in primary tumours. PLoS One 2014;9(6):e96849.
DOI: 10.1371/journal.pone.0096849. PMID: 24905984.
9. Ролевич А. И. Внешняя валидизация прогностических схем при раке мочевого пузыря без мышечной инвазии. Здравоохранение 2016 (в печати). [Rolevich АЛ. External validization of prognostic schedules at the bladder cancer without muscular invasion. Zdravookhranenie = Healthcare 2016 (being printed). (In Russ.)].
10. Schemper M., Smith T.L. A note
on quantifying follow-up in studies of failure time. Control Clin Trials 1996;17(4): 343-6. PMID: 8889347.
11. Harrell F.E. Jr, Lee K.L., Mark D.B. Multivariable prognostic models: issues
in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors. Stat Med 1996;15(4):361-87. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0258(19960229)15:4<361::AID-SIM168>3.0.CO;2-4. PMID: 8668867.
12. Royston P., Sauerbrei W. A new measure of prognostic separation in survival data. Stat Med 2004;23(5):723-48.
DOI: 10.1002/sim.1621. PMID: 14981672.
13. Vickers A.J., Elkin E.B. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making 2006;26(6):565-74.
DOI: 10.1177/0272989X06295361. PMID: 17099194.
14. Schröder M.S., Culhane A.C., Quackenbush J., Haibe-Kains B. Survcomp: an R/Bioconductor package for performance assessment and comparison of survival models. Bioinformatics 2011;27(22):3206-8.
DOI: 10.1093/bioinformatics/btr511. PMID: 21903630.
15. Vickers A.J., Cronin A.M., Elkin E.B., Gonen M. Extensions to decision curve analysis, a novel method for evaluating diagnostic tests, prediction models
and molecular markers. BMC Med
Inform Decis Mak 2008;8:53. DOI: 10.1186/1472-6947-8-53. PMID: 19036144.
16. Millán-Rodríguez F., Chéchile-Toniolo G., Salvador-Bayarri J. et al. Primary superficial bladder cancer risk groups according
to progression, mortality and recurrence. J Urol 2000;164(3 Pt 1):680-4. PMID: 10954628.
17. Fernandez-Gomez J., Madero R., Solsona E. et al. The EORTC tables overestimate the risk of recurrence and progression in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette—Guérin: external validation of the EORTC risk tables.
Eur Urol 2011;60(3):423—30. DOI: 10.1016/j.eururo.2011.05.033. PMID: 21621906.
18. Xylinas E., Kent M., Kluth L. et al. Accuracy of the EORTC risk tables and of the CUETO scoring model to predict outcomes in non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Br J Cancer 2013;109(6):1460—6.
DOI: 10.1038/bjc.2013.372. PMID: 23982601.
19. Lammers R.J., Palou J., Witjes W.P. et al. Comparison of expected treatment outcomes, obtained using risk models and international guidelines, with observed treatment outcomes in a Dutch cohort of patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with intravesical chemotherapy. BJU Int 2014;114(2):193—201. DOI: 10.1111/bju.12495. PMID: 24304638.
20. Vedder M.M., Márquez M., de Bekker-Grob E.W. et al. Risk prediction scores
for recurrence and progression of non-muscle invasive bladder cancer: an international validation in primary tumours. PLoS One 2014;9(6):e96849. DOI: 10.1371/journal.pone.0096849. PMID: 24905984.
21. Ролевич А. И. Оценка прогностической значимости таблиц EORTC на белоруской популяции пациентов, страдающих раком мочевого пузыря без мышечной инвазии. Онкологический журнал 2016 (в печати). [Rolevich АЛ. Assessment of the prognostic value of EORTC tables on the Belorussian population of patients with bladder cancer without muscular invasion. Onkologicheskiy zhurnal = Опто^ю Journal 2016 (being printed). (In Russ.)].
22. Witjes J.A., Kiemeney L.A., Wheeless L.L., Grossman H.B. The value of histopathological prognostic factors in superficial bladder cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. Vol 5(5). Pp. 185—190.
23. Tosoni I., Wagner U., Sauter G. et al. Clinical significance of interobserver differences in the staging and grading
of superficial bladder cancer.
BJU Int 2000;85:48—53. PMID: 10619945.
24. Mikuz G. The reliability and reproducibil-ity of the different classification of bladder can-
cer. In book: Surgical Pathology Update. Eds. by: S. Hauptmann, M. Dietel, M. Sorbrinho. 2001. Berlin: ABW-Wissenschaftsverlag, 2001. 114 p.
25. Набебина Т.И., Ролевич А.И., Дубровский А.Ч. Межисследовательская воспроизводимость определения морфологических параметров при раке мочевого пузыря без мышечной инвазии с неблагоприятным прогнозом. Онкоурология 2016;(1):21-8. [Nabebina T.I., Rolevich A.I., Dubrovskiy A.Ch. Interobserver reproducibility of pathological variables in patients with high grade non-muscle invasive bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2016;(1): 21-8. (In Russ.)].
26. Stephenson W.T., Holmes F.F., Noble M.J., Gerald K.B. Analysis of bladder carcinoma
by subsite. Cystoscopic location may have prognostic value. Cancer 1990;66(7):1630-5. PMID: 2208014.
27. Segal R., Yafi F.A., Brimo F. et al. Prognostic factors and outcome in patients with T1 high-grade bladder cancer: can we identify patients for early cystectomy? BJU Int 2012;109(7):1026-30.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2011.10462.x. PMID: 21883838.
28. Vukomanovic I., Colovic V., Soldatovic I., Hadzi-Djokic J. Prognostic significance
of tumor location in high-grade non-muscle-invasive bladder cancer. Med Oncol 2012;29(3):1916-20. DOI: 10.1007/s12032-011-9999-4. PMID: 21656270.
29. Mulders P.F., Meyden A.P., Doesburg W.H. et al. Prognostic factors in pTa-pT1 superficial bladder tumours treated with intravesical instillations. The Dutch South-Eastern Urological Collaborative Group. Br J Urol 1994;73(4):403-8. PMID: 8199828.
30. Palou J., Sylvester R.J., Faba O.R. et al. Female gender and carcinoma in situ
in the prostatic urethra are prognostic factors for recurrence, progression, and disease-specific mortality in T1G3 bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol 2012;62(1):118-25. DOI: 10.1016/j.eururo.2011.10.029. PMID: 22101115.
31. Svatek R.S., Clinton T.N., Wilson C.A. et al. Intravesical tumor involvement
of the trigone is associated with nodal metastasis in patients undergoing radical cystectomy. Urology 2014;84(5):1147-51. DOI: 10.1016/j.urology.2014.05.011. PMID: 25174656.
32. Pettus J.A., Al-Ahmadie H., Barocas D.A. Risk assessment of prostatic pathology
in patients undergoing radical cystoprostatectomy. Eur Urol 2008;53(2): 370-5. PMID: 17689003. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.07.031.
