CC BY
25
УДК 617.736-08
Е.В. БОБЫКИН, О.В. МОРОЗОВА, Р.В. БУСЛАЕВ
Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
Оценка продолжительности антиангиогенной терапии заболеваний макулы в условиях реальной клинической практики
Бобыкин Евгений Валерьевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры офтальмологии, тел. (343) 214-80-00, e-mail: oculist.ev@gmail.com
Морозова Ольга Викторовна — врач-офтальмолог, соискатель кафедры офтальмологии, тел. (343) 214-80-00, e-mail: oculist.ev@gmail.com Буслаев Руслан Вячеславович — клинический ординатор кафедры офтальмологии, тел. (343) 214-80-00, e-mail: r.buslaev@bk.ru
Представлены данные ретроспективного анализа антиангиогенной терапии препаратами Ранибизумаб и Аф-либерцепт (247 пациентов в возрасте от 24 до 92 лет за период с 2010 по 2017 год) по зарегистрированным показаниям. Средняя продолжительность наблюдения составила 19,5±1,2 месяца при среднем количестве интравитре-альных введений ингибиторов ангиогенеза 5,0±0,3. Прекратили мониторинг (преимущественно в первые два года лечения) 136 (55,1%) человек. Наибольшая продолжительность наблюдения (30,5±3,1 месяца) и лучший процент продолжающих мониторинг пациентов (76,7%) зафиксированы при миопической хориоидальной неоваскуляризации. Худшие показатели отмечены при диабетическом макулярном отеке — 14,0±4,5 месяца и 33,3% больных соответственно. Другими факторами, предрасполагающими к длительной антиангиогенной терапии, явились женский пол, относительно молодой возраст пациента и высокая исходная острота зрения.
Полученные данные в целом соотносятся с результатами проведенного метаанализа применения ранибизумаба в клинических исследованиях (34 испытания продолжительностью от 3 до 24 месяцев, 7006 человек): удельный вес досрочно прекративших участие в них пациентов составил 12,7%; наибольший процент выбывших отмечен при «влажной» возрастной макулярной дегенерации (14,9%), наименьший — при миопической хориоидальной неоваскуляризации (4,6%).
Ключевые слова: продолжительность лечения, неоваскуляризация, анти-VEGF терапия, ранибизумаб, реальная клиническая практика.
E.V. BOBYKIN, O.V. MOROZOVA, R.V. BUSLAEV
Ural State Medical University, 3 Repina Str., Yekaterinburg, Russian Federation, 620028
Duration of anti-VEGF therapy of neovascular macular diseases in real clinical practice
Bobykin E.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Ophthalmology Department, tel. (343) 214-80-00, e-mail: oculist.ev@gmail.com Morozova O.V. — ophthalmologist, applicant of the Ophthalmology Department, tel. (343) 214-80-00, e-mail: oculist.ev@gmail.com Buslaev R.V. — clinical resident of the Ophthalmology Department, tel. (343) 214-80-00, e-mail: r.buslaev@bk.ru
The data are presented of a retrospective analysis of antiangiogenic therapy with ranibizumab and aflibercept (247 patients aged from 24 to 92 years for the period from 2010 to 2017) based on the recorded indications. The mean follow-up was 19.5±1.2 months with the average number of intravitreal injections of angiogenesis inhibitors 5.0±0.3. Monitoring was ceased (mainly in the first two years of treatment) by 136 (55.1%) people. The longest follow-up (30.5±3.1 months) and the best percentage of patients for whom the monitoring was continued (76.7%) were recorded in myopic choroidal neovascularization. The worst results were noted with diabetic macular edema — 14.0±4.5 months and 33.3% of patients, respectively. Other factors predisposing to long-term anti-angiogenic therapy were female gender, relatively young age of the patient and high initial visual acuity. The obtained results generally correlate with the results of a meta-analysis of ranibizumab in clinical trials (34 trials lasting from 3 to 24 months, 7006 people): the proportion of patients who prematurely terminated participation was 12.7%, the highest percentage of departed patients was observed at «wet» age-related macular degeneration (14.9%), the lowest — with myopic choroidal neovascularization (4.6%).
Key words: duration of treatment, neovascularization, anti-VEGF therapy, ranibizumab, real clinical practice.
Неоваскуляризация — это типовой патологический процесс, характеризующийся избыточной пролиферацией сосудов с последующим развитием фиброваскулярных тяжей и мембран. Неоваскуляр-ные поражения макулярной области являются актуальной проблемой современной офтальмологии по причине своей широкой распространенности и существенного, зачастую необратимого влияния на зрительные функции.
В течение последнего десятилетия в клинической практике роль терапии первой линии заболеваний, сопровождающихся развитием хориоидальной (неоваскулярная/«влажная» форма возрастной макулярной дегенерации — вВМД, мипическая хори-оидальная неоваскуляризация — мХНВ) или рети-нальной (диабетический макулярный отек — ДМО, макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки — МООВС) неоваскуляризации отводится антиан-гиогенным средствам. Анти-VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов) терапия позволяет в большинстве случаев стабилизировать патологический процесс и добиваться более или менее продолжительной ремиссии заболевания, но не полного излечения пациента.
Исходя из этого, очевидно, что лица, получающие антиангиогенную терапию, нуждаются в длительном (в большинстве случаев пожизненном) динамическом наблюдении, целью которого является своевременная диагностика рецидивов неоваску-лярной активности и осложнений патологического процесса. При этом известно, что значительная часть пациентов по различным причинам нарушает комплаенс (от англ. compliance — согласие, соответствие; то есть действие в соответствии с запросом или указанием; повиновение), т.е. не выполняет врачебные рекомендации. Вариантом грубого нарушения приверженности лечению является прекращение пациентом наблюдения в лечебном учреждении (вне зависимости от вызвавших его причин).
Несмотря на значительный международный и отечественный опыт применения, анти-VEGF препаратов (в первую очередь ранибизумаба, зарегистрированного в России в 2008 году [1-5]), данные об удельном весе пациентов, остающихся под наблюдением и получающих лечение в течение длительного времени, ограниченны.
В когортном исследовании SEVEN-UP было опрошено 65 человек с вВМД, которые вернулись для одной повторной оценки через 7-8 лет после первоначальной регистрации в исследованиях ANCHOR (233 исследуемых) и MARINA (415). Известно, что 526 пациентов после исследований ANCHOR и MARINA (ранибизумаб в фиксированном ежемесячном режиме, 173 и 353 соответственно) были назначены на дополнительное лечение ранибизу-мабом в 24-месячном исследовании HORIZON, при этом завершили его лишь 357 (67,9%) человек [2].
По данным отсроченного наблюдения пациентов с вВМД из исследования CATT (ранибизумаб или бевацизумаб в различных режимах дозирования на протяжении двух лет), через пять лет удалось обследовать 647 из 914 (71%) живых пациентов. При этом сообщается о 203 подтвержденных случаях смерти пациентов за период после окончания исследования CATT (18,6% от 1090 участников в течение трех лет) [6].
Не менее важными для понимания глубины проблемы являются данные, полученные в реальной клинической практике. С одной стороны, доказано, что увеличение частоты наблюдения и количества интравитреальных инъекций повышают функциональные результаты лечения [3, 7]. С другой стороны, есть данные о том, что в рутинной практике уже на втором году наблюдения происходит существенное сокращение количества осмотров и интравитреальных инъекций, следствием чего является существенный регресс остроты зрения [8]. По нашим данным, из 76 человек с вВМД со средней продолжительностью наблюдения 13,9 месяца
Таблица 1.
Характеристика исследуемой группы
^^^^-^^^Нозология Всего (n=247) вВМД (n = 164) мХНВ (n=30) ДМО (n = 18) МООВС (n = 35)
Средний возраст, лет 66,8±0,9 72,2±0,8 52,1±2,4 54,0±4,0 61,0±1,9
Мужчин 94 (38,1%) 58 (35,4%) 7 (23,3%) 11 (61,1%) 18 (51,4%)
Женщин 153 (61,9%) 106 (64,6%) 23 (76,7%) 7 (38,9%) 17 (48,6%)
Средняя продолжительность наблюдения, мес. 19,5±1,2 17,5±1,3 30,5±3,1 14,0±4,5 22,7±3,6
Продолжают наблюдение 111 (44,9%) 60 (36,6%) 23 (76,7%) 6 (33,3%) 22 (62,9%)
Завершили наблюдение 136 (55,1%) 104 (63,4%) 7 (23,3%) 12 (66,7%) 13 (37,1%)
Среднее количество процедур ИВВИА 5,0±0,3 5,2±0,4 4,4±0,6 4,3±1,3 5,2±1,0
МКОЗ на момент начала лечения 0,33±0,06 0,34±0,02 0,23±0,03 0,34±0,05 0,35±0,04
МКОЗ на момент окончания исследования 0,49±0,02 0,43±0,02 0,49±0,05 0,53±0,08 0,68±0,06
Таблица 2.
Удельный вес пациентов, выбывших из клинических исследований, оценивавших эффективность применения ранибизумаба
Продолжительность (мес.) Количество пациентов, получавших ранибизумаб
Название исследования Фаза Включенные (100%) Не завершившие исследование
Абс. %
вВМД
CRFB002A-MAX-IL-01 IV 3 104 4 3,8
CRFB002A1201 I/II 12 88 29 33,0
CRFB002A2203 (EXTEND II) III 12 122 8 6,6
CRFB002A2302 III 12 353 86 24,4
CRFB002A2304 III 12 95 6 6,3
CRFB002A2402 (SECURE) IV 24 234 24 10,3
CRFB002A2407 IV 4 160 13 8,1
CRFB002A2411 IIIb 12 650 65 10,0
CRFB002A2413 IV 24 334 51 15,3
CRFB002AIT02 IV 12 941 167 17,7
CRFB002ATR01 IV 12 99 22 22,2
CRFB002B2201 II 24 32 10 31,3
CRFB002D2303 III 12 396 51 12,9
Всего (вВМД) 3-24 3608 536 14,9
ДМО
CRFB002D2201 II 12 92 10 10,9
CRFB002D2301 (RESTORE) and CRFB002D2301E1 IIIb 24 234 29 12,4
CRFB002D2304 (RETAIN) IIIb 24 372 40 10,8
CRFB002DCA05(RESPOND) IIIb 12 158 31 19,6
CRFB002DES01 II 12 40 9 22,5
RFB002DFR08 (LUDIC) IV 6 350 43 12,3
CRFB002DFR11 IIIb 24 31 0 -
CRFB002DGB14 (RELIGHT) IIIb 18 109 10 9,2
CRFB002DNO02 IIIb 12 8 0 -
CRFB002E2401 IIIb 24 357 50 14,0
CRFB002EDE20 (COMRADE B and C extension) IV 6 113 5 4,4
CRFB002G2301 III 12 119 7 5,9
CRFB002G2302 III 12 118 12 10,2
Всего (ДМО) 6-24 2101 246 11,7
мХНВ
CRFB002AGB10 (REPAIR) II 12 65 3 4,6
CRFB002F2301 III 12 219 10 4,6
Всего (мХНВ) 12 284 13 4,6
МООВС
CRFB002E2301 III 3 31 0 -
CRFB002E2302 (Camellia) III 12 190 17 8,9
CRFB002E2303 (Blossom) III 12 190 13 6,8
CRFB002E2402 IIIb 24 363 48 13,2
CRFB002EDE17 IIIb 6 126 11 8,7
CRFB002EDE20 (COMRADE B and C extension) IV 6 113 5 4,4
Всего (МООВС) 3-24 1013 94 9,3
ИТОГО (вВМД, ДМО, мХНВ, МООВС) 3-24 7006 889 12,7
Таблица 3.
Продолжительность наблюдения и интенсивность антиангиогенной терапии у различных категорий пациентов
Показатель Категория пациентов Продолжают наблюдение (n=111) Завершили наблюдение (n=136) Средняя продолжительность наблюдения, мес. Среднее количество процедур ИВВИА
Пол
Мужчины (n=94) 34 (36,2%) 60 (63,8%) 16,6±1,8 4,4±0,5
Женщины (n = 153) 77 (50,3%) 76 (49,7%) 21,4±1,5 5,4±0,4
Возраст
До 50 лет (n=22) 14 (63,6%) 8 (36,4%) 21,7±3,5 3,4±0,5
51-60 лет (n=55) 29 (52,7%) 26 (47,3%) 21,2±2,6 5,0±0,7
61-70 лет (n=52) 26 (50,0%) 26 (50,0%) 20,1±2,9 5,5±0,7
71-80 лет (n=83) 33 (39,8%) 50 (60,2%) 19,2±1,7 5,2±0,4
81 год и более (n=35) 9 (25,7%) 26 (74,3%) 15,6±3,1 5,1±0,9
Исходная МКОЗ
0,1 и ниже (п=68) 14 (20,6%) 54 (79,4%) 13,3±1,7 3,3±0,2
0,15-0,3 (п=70) 36 (51,4%) 34 (48,6%) 24,5±2,4 6,2±0,7
0,35-0,5 (п = 67) 33 (49,3%) 34 (50,7%) 20,1±2,2 4,8±0,5
0,55 и выше (п=42) 28 (66,6%) 14 (33,3%) 20,6±2,7 6,1±0,9
к моменту окончания исследования под наблюдением оставались 43 (57,9% от первоначального количества) пациента [9].
Цель исследования — провести анализ удельного веса пациентов, досрочно прекративших терапию ранибизумабом в рамках клинических исследований и изучить продолжительность антиангиогенной терапии неоваскулярных заболеваний макулы в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы исследования
Проведен метаанализ результатов применения ранибизумаба, опубликованных в Базе данных клинических исследований препарата [10]. Всего изучены итоги 34 испытаний (табл. 2) продолжительностью от 3 до 24 месяцев, охватившие 7006 пациентов.
Проведен ретроспективный анализ медицинской документации пациентов, получавших амбулаторную антиангиогенную терапию препаратами Рани-бизумаб и Афлиберцепт по зарегистрированным показаниям за период с 2010 по 2017 год. Моментом начала исследования считали дату выполнения первого интравитреального введения/инъекции ингибитора ангиогенеза (ИВВИА). Окончание исследования — дата последнего осмотра на момент
ОФ
обработки документации. Пациенты, пропустившие очередной осмотр и не явившиеся в клинику в течение следующих двух месяцев, считались прекратившими наблюдение. Причины прекращения наблюдения не изучались. В исследование не включали пациентов с продолжительность непрерывного мониторинга в клинике менее шести месяцев, продолжавших наблюдаться на момент обработки данных.
До начала лечения все больные были подробно проинформированы о хроническом характере заболевания, сущности и имеющихся режимах анти-ангиогенной терапии, необходимости длительного (зачастую пожизненного) регулярного динамического наблюдения.
Исследуемую группу составили 247 пациентов (153 женщины, 94 мужчины в возрасте от 24 до 92 лет, средний возраст 66,8±0,87 года) (табл. 1). Лишь восемь человек (3,2%) получали антиангио-генное лечение на обоих глазах, в остальных случаях терапия проводилась на одном глазу. В дальнейших расчетах у данной категории пациентов оценивался глаз, который получал лечение на протяжении более длительного времени.
Распределение пациентов по нозологиям было следующим: вВМД — 164 (66,4%); ДМО — 18 (7,3%); мХНВ — 30 (12,1%); МООВС — 35 (14,2%).
Все пациенты получали интравитреальные введения препаратов ранибизумаб (0,5 мг/0,05 мл) и афлиберцепт (2,0 мг/0,05 мл), выполнявшиеся ам-булаторно в условиях стерильной операционной с интервалом между процедурами не менее одного месяца в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств.
Оценивалась продолжительность наблюдения пациентов исследуемой группы, а также ее взаимосвязь с различными факторами — полом и возрастом обследуемых, нозологией, а также исходной остротой зрения. Анализ результатов исследования проводился при помощи персонального компьютера с использованием программного пакета Microsoft Office Excel 2003.
Результаты и обсуждение
На момент окончания исследования средняя продолжительность наблюдения составила 19,5±1,2 мес. (в т.ч. 1-2 месяца — 25 случаев; 3-5 месяцев — 34; 6-11 месяцев — 49; 1-2 года — 60; 2-3 года — 36; 3-4 года — 16; 4-5 лет — 15;
5-6 лет — 8; более 6 лет — 4) (рис. 1). При этом под наблюдением остаются 111 (44,9%) пациентов, завершили наблюдение в клинике по различным причинам (изучение которых не являлось целью работы) — 136 (55,1%) человек.
Обращает на себя внимание тот факт, что во втором полугодии наблюдения преобладали пациенты, прекратившие мониторинг, второй год исследования характеризуется равномерным распределением, а начиная с третьего года доминируют пациенты, остающиеся под наблюдением. Таким образом, значительная часть (113, 47,3%) больных завершили регулярный мониторинг в течение первых двух лет терапии. Из 77 пациентов, остававшихся под наблюдением свыше двух лет, большая часть (58; 75,3%) продолжала мониторинг до окончания исследования.
Всего пациентам исследуемой группы выполнены 1243 процедуры интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза (ранибизумаб — 1161, афлиберцепт — 82). Распределение по количеству полученных процедур представлено на рис. 2: 1 —
Рисунок 1. Продолжительность наблюдения за пациентами исследуемой группы
более
Продолжительность наблюдения (мес.)
■ Завершили наблюдение (п=136) I Остаются под наблюдением {п=111)
Примечание: * — пациенты, регулярно наблюдающиеся менее шести месяцев, из исследования исключались
Рисунок 2. Количество процедур интравитреального введения антиангиогенных препаратов
4® ^tl практИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'9 (110) сентябрь 2017 г. / том 2
17 (6,9%); 2 - 36 (14,6%); 3 - 76 (30,8%); 4 - 28 (11,3%); 5 - 25 (10,1%); 6-10 - 43 (17,4%); 1120 - 17 (6,9%); 21-30 - 4 (1,6%); 32 - 1 (0,4%) (в среднем - 5,0±0,3).
Из табл. 1 следует, что приверженность пациентов долгосрочному наблюдению зависит от нозологии. Так, наибольшая продолжительность наблюдения (30,5±3,1 месяца) и лучший процент продолжающих мониторинг пациентов (76,7%) зафиксированы при мХНВ, худшие показатели отмечены при ДМО - 14,0±4,5 месяца и 33,3% больных соответственно.
Эти данные соотносятся с результатами проведенного нами метаанализа результатов клинических исследований применения ранибизумаба (табл. 2). Наибольший удельный вес выбывших пациентов отмечен при вВМД - 14,9% из 3608 включенных по данным 13 испытаний, при этом отдельные исследования не завершили более чем 30% больных. Наилучшие показатели при относительно небольшой выборке - 4,6% из 284 человек - зафиксированы при мХНВ. В среднем, несмотря на относительно небольшие сроки исследований (не более 24 месяцев), досрочно прекратили участие в них 12,7% пациентов [10].
Оценивали также зависимость продолжительности наблюдения от таких факторов, как пол и возраст исследуемых, а также максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) на момент начала наблюдения (табл. 3). Женщины оставались под наблюдением существенно дольше (21,4±1,5 месяца) и прекращали наблюдение значительно реже (49,7%), чем мужчины (16,6±1,8 месяца и 63,8% соответственно). Установлена прямая зависимость приверженности длительному мониторингу от возраста пациентов: более молодые испытуемые дольше находились под наблюдением и реже прекращали его (наилучшие показатели в возрастной группе до 50 лет, наихудшие у больных старше 80 лет). Низкая МКОЗ до начала лечения соотносится с наименьшей продолжительностью наблюдения и прекращением мониторинга, при этом лучшие показатели продолжительности исследования (24,5 ±2,4 месяца) зафиксированы при исходной МКОЗ от 0,15 до 0,3, а наилучшую приверженность лечению демонстрировали пациенты с остротой зрения 0,55 и выше (прекратили наблюдение лишь 33,3%).
Таким образом, полученные результаты позволяют расценивать в качестве факторов, предрасполагающих к длительной антиангиогенной терапии и наблюдению, следующие: наличие мХНВ или МО-ОВС, женский пол, относительно молодой возраст пациента и высокая исходная острота зрения. Напротив, вВМД или ДМО, мужской пол, пожилой возраст и низкая (0,1 и ниже) МКОЗ могут быть ассоциированы с большой вероятностью прекращения терапии в короткие сроки. При этом большинство пациентов прекращают наблюдение в течение первых двух лет с момента начала лечения.
Выводы
1. По результатам метаанализа применения ра-нибизумаба в клинических исследованиях (34 испытания продолжительностью от 3 до 24 месяцев, 7006 человек) выявлен удельный вес досрочно прекративших участие в них пациентов — 12,7%. Наибольший процент выбывших пациентов отмечен при вВМД (14,9%), наименьший — при мХНВ (4,6%).
2. В условиях реальной клинической практики (247 пациентов в возрасте от 24 до 92 лет за период с 2010 по 2017 год) средняя продолжительность наблюдения составила 19,5±1,2 месяца при среднем количестве интравитреальных введений ингибиторов ангиогенеза 5,0±0,3. Прекратили мониторинг (преимущественно в первые два года лечения) 136 (55,1%) человек.
3. Наибольшая продолжительность наблюдения (30,5±3,1 месяца) и лучший процент продолжающих мониторинг пациентов (76,7%) зафиксированы при мХНВ. Другими факторами, предрасполагающими к длительной антиангиогенной терапии, явились женский пол, относительно молодой возраст пациента и высокая исходная острота зрения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jacob J., Brie H., Leys A. et al. Six-year outcomes in neovascular age-related macular degeneration with ranibizumab // Int J Ophthalmol. - 2017. — Vol. 10, №1. — P. 81-90. DOI: 10.18240/ ijo.2017.01.14.
2. Rofagha S., Bhisitkul R.B., Boyer D.S. et al. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP) // Ophthalmology. — 2013. — №120. — P. 2292-2299.
3. Calvo P., Abadia B., Ferreras A. et al. Long-Term Visual Outcome in Wet Age-Related Macular Degeneration Patients Depending on the Number of Ranibizumab Injections // Journal of Ophthalmology. — Vol. 2015. — Article ID 820605. — 5 pages. http:// dx.doi.org/10.1155/2015/820605.
4. Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Ярмухаметова А.Л. Возрастная макулярная дегенерация. — М.: Апрель, 2013. — 196 с.
5. Коротких С.А., Бобыкин Е.В., Назарова Н.С., Мелехина Е.Е. Антиангиогенная терапия неоваскулярных заболеваний маку-лярной области (отдаленные результаты) // Вестник офтальмологии. — 2016. — Т. 132, №1. — С. 76-84. DOI: 10.17116/ oftalma2016132176-84.
6. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group, Maguire M.G., Martin D.F. et al. Five-Year Outcomes with Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials // Ophthalmology. — 2016. — Vol. 123, №8. — P. 1751-1761. doi: 10.1016/j.ophtha.2016.03.045.
7. Tschuor P., Pilly B., Venugopal D. et al. Optimising assessment intervals improves visual outcomes in ranibizumab-treated age-related neovascular degeneration: using the stability phase as a benchmark // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. — 2013. — Vol. 251, №10. — P. 2327-2330. doi: 10.1007/s00417-013-2332-5.
8. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S. et al. Multi-Country Real-Life Experience of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Wet Age-Related Macular Degeneration // Br J Ophthalmol. — 2014. — Vol. 99, №2. — P. 220-226. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305327.
9. Бобыкин Е.В. Влияние уровня комплаенса на эффективность антиангиогенной терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации // Вестник офтальмологии. — 2014. — Т. 130, №4. — С. 88-96.
10. База данных результатов клинических исследований препарата RFB002/ranibizumab. URL: https://www.novctrd.com/CtrdWeb/ searchbyproduct.nov#R+0 + (дата обращения: 08.07.2017).
