CC BY
25
УДК 616.127-005.8
ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВОСПАЛЕНИЯ, ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ФИБРОЗА МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ ПОРАЖЕНИЯ КОРОНАРНОГО РУСЛА
© 2015 Л.Н. Слатова1, Ю.В. Щукин1, Е.Я. Бойцова2
1 Самарский государственный медицинский университет 2 Клиники Самарского государственного медицинского университета
Поступила в редакцию 15.03.2015
В статье рассмотрены изменения основных воспалительных цитокинов, показателей фиброза миокарда и эндотелиальной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом и различной степенью поражения коронарного русла.
Ключевые слова: атеросклероз, острый коронарный синдром, эндогенное воспаление, БТ2
ВВЕДЕНИЕ
Согласно материалам итоговой Коллегии Минздрава России « Об итогах работы Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2014 году и задачах на 2015 год», в 2014 году болезни органов кровообращения находились на втором месте по общей заболеваемости среди населения Российской Федерации с удельным весом 14,5%, уровень общей заболеваемости населения болезнями системы кровообращения в 2014 году составил 23 275,0 на 100 тыс. населения, что на 1,6 % выше, чем в 2013 году (22 916,1 на 100 тыс. населения). В структуре причин смерти за январь - декабрь 2014 года болезни системы кровообращения занимали первое место - 49,9 %, или 653,7 на 100 тыс. населения, хотя произошло снижение этого показателя на 6,6 % по сравнению с аналогичным периодом 2013 года [16]. Таким образом, сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из основных проблем отечественного здравоохранения.
Одной из главных причин госпитализации при сердечно-сосудистых заболеваниях является развитие острого коронарного синдрома (ОКС) c подъёмом сегмента ST (ОКСпБТ) или без подъёма сегмента ST (ОКСб^Т). Среди них по данным ряда регистров, включая российский регистр РЕКОРД, преобладают пациенты с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST [6; 8]. Использование прогностических шкал, включающих стандартные факторы риска, для определения неблагоприятного прогноза у па-
Слатова Людмила Николаевна, заочный аспирант кафедры пропедевтической терапии. E-mail: [email protected]
Щукин Юрий Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтической терапии. E-mail: [email protected] Бойцова Елена Яковлевна, врач-кардиолог кардиологического отделения № 2 клиники пропедевтической терапии. E-mail: [email protected]
циентов с ОКС не всегда позволяет оценить индивидуальный риск развития неблагоприятных исходов или выявить отдельных пациентов, не отвечающих на терапию [12; 14]. Поэтому поиск новых маркеров прогноза при ОКС продолжает оставаться актуальной задачей.
Развитие ишемии миокарда приводит к изменениям морфофункционального состояния иммунной системы и изменению концентрации цитокинов и других биологически активных соединений [2]. Для комплексной оценки клинического течения и прогноза при ОКС анализируются маркеры эндогенного воспаления - высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1р (ИЛ-1Р), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1), фактор некроза опухоли-а (аФНО), эндотелиальной дисфункции и неоанги-огенеза - фактор роста эндотелия сосудов (УБОБ), эндотелин-1, а также маркеры механического стресса и фиброза миокарда, включая стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (БТ2) [10; 1]. Применение мультимаркерного анализа для оценки прогрессии атеросклероза может помочь скорректировать лечение в соответствии с основными патофизиологическими механизмами [3; 13].
Цель: оценить уровень провоспалительных цитокинов, показателей эндотелиальной дисфункции и механического стресса у пациентов с ОКС в зависимости от степени поражения коронарного русла.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 76 пациентов, которые поступили в клинику пропедевтической терапии Клиник Самарского государственного медицинского университета с 2012 по 2014 годы с ОКС. Критериями включения являлось наличие ОКС на момент поступления, проведение коронарографии, согласие пациента на участие
в исследовании. Критериями исключения пациентов из исследования были верифицированные онкологические и воспалительные заболевания, включая аутоиммунные, терминальные стадии болезней, самостоятельно влияющие на прогноз, а также тромбофилия, коагулопатия, цирроз печени, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В первую группу вошли 45 пациентов с ОКСпST (64±12 лет, 58,6% мужчин), во вторую группу был включен 31 пациент с ОКСбпST (64±11 лет, мужчин 50%). Обследование и лечение пациентов осуществлялось в соответствии с Национальными рекомендациями [4; 5] При поступлении проводилась эхокарди-ография (ЭхоКГ), по показаниям выполнялась экстренная реваскуляризация миокарда (стен-тирование, тромболизис). Группы не имели статистически значимых различий по основным факторам риска и распространению сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы.
У пациентов в первые 24 часа от поступления определялось содержание в сыворотке крови следующих биомаркеров: вч-СРБ («Вектор-Бэст», Россия), ИЛ-1р («Вектор-Бэст», Россия), ИЛ-6 («Вектор-Бэст», Россия), МСР-1 («Вектор-Бэст», Россия), VEGF («Вектор-Бэст», Россия), эндотелин-1 («Biomedica», Австрия), SТ2 («Critical Diagnostics», США) методом иммуноферментного анализа по стандартным методикам, приведённым в указанных наборах. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Stаtistica 6.0. В случае нормального распределения показателей результат представ-Таблица 1. Эхокардиографические показатели
ляли как среднее значение и стандартную ошибку, а достоверность результатов оценивалась с помощью критерия Стъюдента. Распределение биохимических и эхокардиографических показателей при проверке на нормальность отличалось от нормального, поэтому результаты представляли в виде медианы и интервала между 25 и 75 квартилями, достоверность результатов проверяли с помощью критерия Манна-Уитни для независимых групп или с помощью критерия Вилкоксона для зависимых групп. При сравнении качественных признаков использовали критерий X2 или критерий Фишера. Статистически значимым считали результат при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
По основным эхокардиографическим показателям внутрисердечной гемодинамики и морфологии сердца группы не имели статистически значимых различий, за исключением распространения зон гипокинезий, которые чаще обнаруживались в группе пациентов с ОКСпST (р=0,01) (табл. 1).
Меньшую толщину задней стенки левого желудочка у пациентов 1 группы по сравнению с пациентами из 2 группы (р=0,046) можно связать с наиболее частой локализацией зон рубцовых изменений миокарда в этой области.
При оценке распространённости коронарного атеросклероза в исследуемых группах было выявлено, что преобладающим является трёхсосудистое поражение, в то время как одно-у пациентов с острым коронарным синдромом
Группа 1 (N=45) М (25-75 квартили) Группа 2 (N=31) М (25-75 квартили) Р
МЖП д (мм) 12 (10-13) 16 (13-18) 0,51
МЖП с (мм) 16 (13-19) 12 (10-13) 0,53
ЗСЛЖ д (мм) 11 (10-12) 15 (14-16) 0,046
ЗСЛЖ с (мм) 14 (11-15) 12 (11-12) 0,08
ФВЛЖ (%) 51 (45-55) 60 (47-65) 0,07
КСО ЛЖ (мл) 50,5 (43,2-61,7) 57 (36-86) 0,78
КДО ЛЖ (мл) 108,6 (95,7-127,7) 117(97-175) 0,32
КСР (мм) 35 (32-38,5) 35 (32-41) 0,77
КДР (мм) 48,5 (46-53,7) 50 (47-57) 0,24
СрДЛА (мм рт.ст.) 30,5 (26,5-33,0) 28 (24-34) 0,46
Зоны акинезии (набл./%) 39 / 86,7% 21 / 67,7% 0,08
Зоны гипокинезии (набл./%) 43 / 95,6% 23 / 74,2% 0,01
Зоны дискинезии (набл./%) 8 / 17,8% 0 0,02
Индекс нарушения глобальной сократимости левого желудочка 1,7 (1,7-1,9) 1,4(1,2 - 1,8) 0,15
□ Одно сосудистое поражение С Дзухсосудистое поражение ПТрёхсосудистое поражение
Рис. 1. Распределение поражения коронарного русла у исследуемых групп пациентов
сосудистое поражение чаще встречалось у пациентов с ОКСбпБТ, хотя и не имело статистически значимых различий (р=0,6).
По данным коронарографии, у пациентов с ОКС преобладало множественное поражение сосудистого русла без статистически значимых различий между группами пациентов ОКСпБТ и ОКСбпБТ (табл. 2 и 3), что подтверждается данными морфологического исследования коронарного русла у пациентов с ОКС [7].
Наиболее часто поражалась передняя межжелудочковая ветвь (ПМЖВ) как в 1, так и во 2 группе, однако статистически значимой разницы поражений правой и левой коронарных артерий между исследуемыми группами не наблюдалось (р=0,5). Доля гемодинамически значимых поражений была больше среди пациентов с
ОКСбпБТ (р=0,047). Это подтверждает значение нестабильных атеросклеротических бляшек с незначительным сужением просвета сосуда для развития острого атеротромбоза при ОКСпБТ [11].
Результаты определения биомаркеров у пациентов исследуемых групп представлены в табл. 4 и 5. Среди пациентов с ОКСпБТ статистически значимых различий в показателях воспаления и эндотелиальной дисфункции между группами с 1-сосудистым и 2- или 3-сосудистым поражение отмечено не было, что может быть связано с небольшим числом наблюдений в группе односо-судистого поражения. Концентрация аФНО была выше среди пациентов с трёхсосудистым поражением, чем в группе с 2-сосудистым (р=0,008). Уровень БТ2 у пациентов с многососудистым поражением был выше, чем у пациентов с односо-
Таблица 2. Ангиографическая характеристика пациентов с ОКС с п.БТ (N=45)
Процент стеноза Бассейн 30 - 50% 51 - 69% 70 - 89% 90% и более Итого Всего от 70% и более
ПМЖВ ( набл/ %) 22 / 14,4% 12 / 7,8% 16 / 10,5% 17 / 11,1% 67 / 43,8% 33 / 21,5%
ОА (набл / %) 16 / 10,5% 7 / 4,6% 6 / 3,9% 16 /10,5% 45 / 29,4% 22 / 14,4%
ПКА ( набл / %) 11 / 7,1% 6/ 3,9% 2 / 1,3% 22 / 14,4% 41 / 26,8% 24 / 15,7%
Итого ( набл/ %) 49 / 32 % 25 / 16,3% 24 / 15,7% 55/36% 153/100% 79 / 51,6%
Таблица 3. Ангиографическая характеристика пациентов с ОКС без п.БТ (N=31)
Процент стеноза Бассейн 30 - 50% 51 - 69% 70 - 89% 90% и более Итого Всего более 70%
ПМЖВ (число наблюдений / %) 6 / 5,35% 10 / 8,9% 9 / 8,0% 19 / 17,0% 44 / 39,3% 28 / 25%
ОА (число наблюдений / %) 8 / 7,1% 4 / 3,6% 10 / 8,9% 9 / 8,0% 31 / 27,7% 19 / 16,9%
ПКА (число наблюдений / %) 6 / 5,35% 6 / 5,3% 3 / 2,7% 22 / 19,6% 37 / 33,0% 25 / 22,3%
Итого(число наблюдений/ %) 20 / 17,8% 20 / 17,8% 22 / 19,6% 50 / 44,6% 112/100 % 72 / 64,2%
Таблица 4. Концентрация биомаркеров у пациентов с ОКСпST (N=45)
Группы Маркеры 1-сосудистое поражение (N=4) М (25-75) 2-сосудистое поражение (N=16) М (25-75) Р1-2 3-сосудистое поражение (N=25) М (25-75) Р1-3 Р2-3
УБОБ, пг/мл 494,8 (112,5 -843,3) 141,5 (82,2 -340,8) 0,12 318 (57,2 -698,8) 0,096 0,49
аФНО, пг/мл 2,7 (1,5 - 3,9) 0,5 (0,1 - 1,1) 0,068 2,0 (1,6 - 2,5) 0,064 0,008
ИЛ-1, пг/мл 3,9 (1,7 -4,5) 2,5 (1,8 - 6,0) 0,23 4,9 (2,6 - 5,7) 0,65 0,71
ИЛ-6, пг/мл 4,9(11,3 -17,8) 33,5 (20,4 -41,3) 0,089 40,6 (12,2 -97,8) 0,46 0,66
МСР-1, пг/мл 196,3 (68,4 -253,2) 66,2 (61,7 -166,8) 0,072 169,5 (131,9 -223,4) 0,062 0,12
СРБ, мг/л 10,8 (7,7 -11,3) 10,7 (10,6 -10,9) 0,52 10,2 (7,9 -11,4) 0,36 0,31
Эндотелии 1, фмоль/мл 1,0 (0,9 - 1,2) 0,9 (0,81 -0,98) 0,45 1,4 (0,9 - 2,9) 0,086 0,15
БТ2, нг/мл 30,2 (29,7 -30,7) 73,2 (65,6 -181,8) 0,05 45,6 (28,0 -158,2) 0,38 0,22
Таблица 5. Концентрация биомаркеров у пациентов с ОКСбпST (N=31)
Группы Маркеры 1-сосудистое поражение (N=6) М (25-75) 2-сосудистое поражение (N=9) М (25-75) Р1-2 3-сосудистое поражение (N=16) М (25-75) Р1-3 Р2-3
УЕСБ, пг/мл 150,7 (20,8 - 280,6) 558,2 (470,8 -645,7) 0,12 161,2 (142,2 -244,1) 0,64 0,06
аФНО, пг/мл 0,87 (0,50 - 1,24) 1,94 (1,58 -4,81) 0,08 1,73 (1,08 -2,14) 0,16 0,48
ИЛ-1, пг/мл 2,1 (0,01 - 4,2) 4,1 (2,9 -5,8) 0,56 4,5 (3,35 - 5,7) 0,35 0,72
ИЛ-6, пг/мл 20,6 (14,4 - 26,9) 12,6 (3,1 -130,1) 0,56 8,5 (6,0 - 12,7) 0,16 0,72
МСР-1, пг/мл 110,8 (54,2 - 167,5) 215,9 (36,1 -799,4) 0,56 181,9 (167,5 -190,7) 0,16 0,48
СРБ, мг/л 11,1 (10,2 -12,0) 8,8 (8,7 - 10,3) 0,25 7,6 (7,3 - 8,7) 0,06 0,16
Эндотелии 1, фмоль/мл 1,9 (1,1 - 2,0) 2,4(0,9 - 2,5) 0,09 1,1 (0,8 - 1,1) 0,072 0,083
БТ2, нг/мл 104,1 (37,4 - 170,7) 186,0 (147,1 -224,9) 0,44 26,5 (22,3 -30,8) 0,12 0,12
судистым поражением, а в случае с поражением 2 артерий повышение было статистически значимо (р=0,05). ST2 традиционно рассматривается как маркер фиброза миокарда и показатель неблагоприятного отдалённого прогноза у пациентов с ОКСпST [9; 15].
Учитывая, что при наличии многососудистого поражения коронарных артерий возрастает количество нестабильных бляшек, можно предположить участие ST2 в патогенезе множественного поражения коронарного русла и его участие в формировании нестабильности атеросклероти-ческих бляшек.
При оценке изучаемых биомаркеров у пациентов с ОКСб^^ зависимости концентрации
маркеров в крови от распространённости коронарного атеросклероза обнаружено не было (табл. 5).
ВЫВОДЫ
В коронарном русле у пациентов с ОКС в большинстве случаев наблюдается множественное атеросклеротическое поражение. При этом возникновение острой тромботической окклюзии на месте повреждения атеросклеротической бляшки при ОКСпST не всегда совпадает с местом наибольшего стеноза. В связи с этим приобретает особое значение анализ системных маркеров, характеризующих нестабильность коронарного
атеросклероза у пациентов с ИБС в дополнение к традиционным факторам риска и методам клинического обследования. Использование мульти-маркерного подхода, включающего определение показателей эндогенного воспаления, механического стресса и эндотелиальной дисфункции, позволяет комплексно оценить системную нестабильность атеросклероза у пациентов с ОКС.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Использование современных биомаркеров в стратификации риска пациентов с сердечной недостаточностью / В.Н. Протасов, А.А. Скворцов, Д.Е. Кошкина и др. // Кардиологический вестник. 2014. № 4. С. 100-107.
2. Лимарева Л.В. Системный подход к оценке состояния иммунного гомеостаза при остром инфаркте миокарда: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Уфа, 2009. 46 с.
3. Медведева Е.А., Щукин Ю.В., Селезнёв Е.И. Профилактика кардиальных осложнений при выполнении аортоподвзодшных реконструкций посредством коррекции воспаления и эндодтоксемии // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2013. № 2. С. 24-28.
4. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. №6 (8). Приложение 1.
5. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема БТ на ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. №8 (5). Приложение 1.
6. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей [под общей редакцией Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова]. 2-е издание, исправленное и дополненное. М.: Литтерра, 2014. 1056 с.
7. Слатова Л.Н. Морфологические факторы системной нестабильности атеросклероза у больных с
острым коронарным синдромом // Медицинский вестник Башкортостана. 2014. Т. 9. № 5. С. 44-46.
8. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Опыт организации независимого российского регистра острых коронарных синдромов // Вопр. статистики. 2011. № 4. С. 37-42.
9. Combined use of the novel biomarkers high-sensitivity troponin T and ST2 for heart failure risk stratification vs conventional assessment / J. Lupon, de Antonio M., Galan A. et al. // Mayo Clin Proc. 2013. Vol. 88(3). P. 234-243.
10. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study // P. Zamani, G. Schwartz, A. G. Olsson et al. // J. Am. Heart. Assoc. 2013. Vol. 2(1). doi: 10.1161/JAHA.112.003103.
11. Libby Р. Mechanisms of Acute Coronary Syndromes and Their Implications for Therapy // N Engl J Med. 2013. № 368. 2004-13.
12. Number of coronary heart disease risk factors and mortality in patients with first myocardial infarction // J.G. Canto, C.I. Kiefe, W.J. Rogers et al. // JAMA. 2011. Vol. 306. P. 2120-2127.
13. Perspectives on the Value of Biomarkers in Acute Cardiac Care and Implications for Strategic Management / A. Kossaify, A. Garcia et al. // Biomarker Insights. 2013. №8. С. 115-126.
14. Risk Scores for Patients with Chest Pain: Evaluation in the Emergency Department / B. E. Backus, A. J. Six, J. H. Kelder et al.// Curr Cardiol Rev. 2011. Vol. 7(1). P. 2-8.
15. Soluble ST2 and Interleukin-33 Levels in Coronary Artery Disease: Relation to Disease Activity and Adverse Outcome / S. Demyanets, W. S. Speidl, I. Tentzeris et al. // PLoS One. 2014. Vol. 9(4). doi: 10.1371/journal.pone.0095055.
16. Доклад "Об итогах работы Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2014 году и задачах на 2015 год. МЗ PФ. Москва, апрель 2015 г. URL: http://static-2.rosminzdrav.ru/system/ attachments/attaches/000/025/245/original/Доклад_ итоговой_коллегии_для_размещения_на_сайте. pdf?1428914449 (дата обращения 25.04.2015).
ANALYSIS OF MARKERS OF INFLAMMATION, ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AND MYOCARDIAL FIBROSIS IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME AND VARIOUS DEGREES OF CORONARY ATHEROSCLEROSIS
© 2015 L.N. Slatova1, Y.V. Shchukin1, E.I. Boitsova2
1 Samara State Medical University 2 Hospital of Samara State Medical University
The article describes the main changes of inflammatory cytokines, markers of myocardial fibrosis and endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndrome and various degrees of coronary atherosclerosos.
Keywords: atherosclerosis, acute coronary syndrome, endogenous inflammation, ST2.
Liudmila Slatova, Post Graduate Student at the Propaedeutic Therapy Department. E-mail: [email protected] Yuri Shchukin, Doctor of Medicine, Professor, Head at the Propaedeutic Therapy Department. E-mail: [email protected]
Elena Boitsova, Cardiologist in Cardiology Department №2 of Hospital of Samara State Medical University. E-mail: [email protected]
