CC BY
42
10.21518/2079-701X-2016-05-120-123
И.А. СТАРОДУБЦЕВА, к.м.н., Л.В. ВАСИЛЬЕВА, д.м.н., профессор Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко
ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОГО ОСТЕОАРТРОЗА
У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С УЧЕТОМ КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИИ
В статье анализируются результаты оценки переносимости и безопасности применения ингибитора интерлейкина-1 в комплексном лечении вторичного остеоартроза у больных ревматоидным артритом на фоне коморбидной патологии. Приведены данные о нежелательных явлениях, связанных с приемом препарата, со стороны наиболее часто встречающихся коморбидных заболеваний сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом.
Ключевые слова:
вторичный остеоартроз ревматоидный артрит коморбидная патология диацереин
ингибитор интерлейкина-1
Ревматоидный артрит (РА) поражает около 0,41% населения, из них от 13 до 47%, по данным разных авторов, заболевают после 50 лет, имея к этому времени в 82% случаев, помимо основного заболевания, несколько коморбидных состояний: артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, остеоартроз (ОА), сахарный диабет (СД), остеопо-роз (ОП), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1-4].
В исследовании Н.М. Никитиной и соавт. наличие коморбидных (сочетанных) заболеваний у больных РА выявлено в 67,2 и 86,6% случаев в разные годы наблюдения. Среди заболеваний по результатам анализа преобладала артериальная гипертония, заболевания ЖКТ и др. Установлена достаточно высокая распространенность генерализованного ОА в структуре коморбидных заболеваний у больных РА - в 71,1 и 50,7% случаев по результатам обследования пациентов, находившихся на лечении в 2006-2007 и 2012-2013 гг. соответственно. У 71,5% пациентов ОА развился через 1-5 лет после дебюта РА и в 70,1% случаев носил вторичный характер. При этом частота ОА увеличивалась только в группе больных РА, не достигших эффекта от терапии. Следовательно, РА является независимым фактором риска развития и прогресси-рования ОА [5, 6].
Выбор стратегии лечения вторичного ОА зависит от возраста пациента, степени тяжести и клинических симптомов заболевания. В случае наличия воспалительных
заболеваний и метаболических расстройств консервативная терапия должна быть направлена на лечение основного заболевания: анальгетики, лечебная физкультура, а также местные/внутрисуставные инъекции, инфильтрации с анальгетиками, кортикостероидами [7].
По результатам клинического исследования А.В. Наумова и соавт. одним из наиболее эффективных и безопасных средств в комплексной терапии хронической боли при ОА у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при противопоказаниях к традиционным НПВП является диацереин [8-10].
Вместе с тем Европейское медицинское агентство совсем недавно предупредило об относительно высокой частоте осложнений со стороны ЖКТ и печени, связанное с применением диацереина. Однако преимущества препарата превосходят возможную опасность лекарственных осложнений. В этой связи были введены определенные ограничения на использование диацереина: возраст 65 лет и старше, заболевания печени в настоящее время или в анамнезе и мониторинг для выявления ранних признаков поражения печени в процессе лечения [11, 12].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В открытое контролируемое исследование были включены 248 пациентов РА, имеющих вторичный ОА в возрасте от 38 до 65 лет, средний возраст ± стандартное отклонение (о) 47,04 ± 9,72 года, имеющие I и II степень активности заболевания по DAS 28, последовательно поступившие на стационарное лечение в ревматологическое отделение БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая больница №20».
Диагноз РА устанавливали на основании критериев Американской ревматологической ассоциации (ACR) 1987 г., при выполнении пациентом > 4 критериев, и ACR/ EULAR 2010 г. [13, 14].
120 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ •
№05. 2016
Среди пациентов, включенных в исследование, было 87,5% (n = 217) женщин и 12,5% (n = 31) мужчин.
Необходимым условием включения в исследование было лично подписанное добровольное согласие пациента, способность к адекватному сотрудничеству в процессе лечения. Протокол обследования больных РА был утвержден локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.
Критерии исключения из исследования больных были согласованы с рекомендациями Комитета по фар-маконадзору и оценке рисков Европейского медицинского агентства «Ограничения использования диацере-ин-содержащих лекарственных средств» [12]: возраст старше 65 лет, противопоказания к назначению мето-трексата, диацереина в эффективных терапевтических дозах, тяжелые активные инфекции (туберкулез, активный вирусный гепатит), III степень активности основного заболевания по DAS28,заболевания печени, раздражение нижних отделов кишечника, декомпенсированный сахарный диабет, стойкие гематологические изменения (гемоглобин менее 90 г/л, лейкоциты менее 3 х 109, тромбоциты менее 100 х 109/л), наличие высокой неконтролируемой артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), нарушения мозгового кровообращения (НМК) и других тяжелых сопутствующих заболеваний (онкологических, гематологических, эндокринологических) с неблагоприятным краткосрочным прогнозом, а также отказ от участия в исследовании; хирургическое лечение РА до и на протяжении исследования, злокачественные новообразования, в т. ч. в анамнезе за 5 последних лет, или предраковые состояния, злоупотребление алкоголем, психические заболевания, в т. ч. деменция и нарушение восприятия информации, невозможность наблюдения за больным в течение 2 лет
Среди коморбидных заболеваний, за исключением вторичного ОА, который присутствовал у 100% пациентов, в большинстве случаев наблюдались заболевания сердечно-сосудистой системы: гиперхолестеринемия (48%) и артериальная гипертензия (38,3%), а также ишемическая болезнь сердца (10,1%). Заболевания желудочно-кишечного тракта выявили у 55% больных. Кроме того, в ходе дополнительных исследований КМС в 20% случаев был выявлен вторичный ОП (табл. 1).
Больные вторичным ОА при РА (n = 248) были рандо-мизированы на 4 группы:
■ в 1-ю (основную) группу вошли 62 пациента с вторичным ОА при РА, получавшие на фоне традиционной медикаментозной терапии ингибитор интерлейкина-1 в сочетании с низкоинтенсивным лазерным излучением (НИЛИ);
■ 2-ю группу составили 60 больных РА с вторичным ОА, которые принимали диацереин на фоне медикаментозной базисной терапии;
■ в отношении пациентов 3-й группы (n = 62) лечебная тактика складывалась из традиционной медикаментозной терапии в сочетании с НИЛИ;
■ в 4-ю группу вошли 64 больных вторичным ОА при РА, получавших только медикаментозную базисную терапию.
Терапия основного заболевания проводилась в соответствии с рекомендациями по лечению РА Ассоциации ревматологов России и Европейской антиревматической лиги [15-18] с учетом стратегии «treat to target» (лечение до достижения цели) [19].
Медикаментозная терапия во всех случаях включала базисные противовоспалительные препараты (БПВП): метотрексат 10-20 мг/неделю (100% больных); «по требованию» нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Терапевтический подход заключался в том, что пациенты I и II групп принимали диацереин по 50 мг (1 caps) 2 раза в день утром и вечером после еды в течение 6 месяцев на фоне базисной терапии основного заболевания. Диацереин входит в рекомендации EULAR 2003, 2005 гг. по лечению ОА и в клинические рекомендации консенсуса экспертов Российской Федерации 2015 г. «Ведение больных остеоартритом и коморбидностью в общей врачебной практике [8, 20].
Больные РА с вторичным ОА I и III групп, помимо медикаментозной терапии, получали комбинированную лазерную терапию с использованием метода надвенного лазерного облучения крови (НЛОК) и накожного облучения последовательно по полям коленных суставов по методикам В.А. Буйлина, С.В. Москвина [21, 22].
У всех обследуемых при поступлении в клинику и в некоторых случаях в динамике, помимо общепринятого клинико-лабораторного обследования (ЭКГ, OAK, ОАМ), определяли биохимические показатели (АсАТ, АлАТ, общий белок, липидный профиль, мочевина, креатинин, мочевая кислота, щелочная фосфатаза, глюкоза крови, РФ, АЦЦП), измеряли АД.
Таблица 1. Коморбидные заболевания у больных ревматоидным артритом
Нозологии Больные РА (n = 248) %
Вторичный остеоартроз 248 100
Вторичный остеопороз 50 20
Гиперхолестеринемия 119 48
Артериальная гипертензия 95 38,3
Ишемическая болезнь сердца 25 10,1
Сахарный диабет 21 8,6
Бронхиальная астма 10 4,2
Заболевания пищеварительной системы 136 55
Заболевания щитовидной железы 15 6,1
Боль в нижней части спины 36 14,7
Ожирение 38 15,2
Другие заболевания 56 22,5
Оценивались все побочные реакции, возникшие в период лечения. Изучалась частота и характер нежелательных явлений,развивавшихся в период наблюдения, их связь с исследуемым препаратом.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У больных РА два и более коморбидных заболевания диагностировано у 58,6% пациентов. Из них наибольшее значение имели заболевания пищеварительной системы (гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), сердечно-сосудистой системы и костно-мышечная патология (вторичный ОА, ОП). Исходя из анамнестических данных, практически все пациенты имели продолжительное течение основного заболевания, утреннюю скованность и высокую активность по DAS 28, а также длительную терапию БПВП и НПВП. Во всех случаях с учетом коморбидной патологии была подобрана соответствующая терапия и проведено дополнительное обследование пациентов.
Среди наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных РА диагностированы артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца, а также гиперхолестеринемия.
В III и IV группах больных вторичным ОА при РА отмечена отрицательная динамика значений артериального давления в 16 и 19% случаев через 6 месяцев терапии и только в 5 и 3% случаев в I и II группах соответственно (рис. 1). Известно, что потребность в НПВП в III и IV группах больных превышала их прием в группах пациентов, получавших диацереин в комплексном лечении, что может являться одним из факторов риска прогрессирова-ния заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Анализ липидограммы не выявил достоверной отрицательной динамики в сравниваемых группах больных. Следует учесть, что пациенты по показаниям получали статины.
В свете последних публикаций контролирующего медицинского органа Евросоюза, где отмечены ограничения использования диацереина в связи с относительно высокой частотой осложнений со стороны ЖКТ и печени, особое внимание в настоящем исследовании уделено контролю нежелательных явлений со стороны пищевари-
Рисунок 1. Анализ случаев повышения АД в сравниваемых группах больных на фоне лечения, %
20 1-
15 -
10 -
5 -
0
I группа II группа III группа IV группа
Таблица 2. Частота случаев боли в эпигастральной области в сравниваемых группах на фоне терапии, %
Боль в эпигастральной области (по ВАШ)
I группа II группа III группа IV группа
(n = 62) (n = 60) (n = 62) (n = 64)
8 10 16 20
тельной системы, которые могли быть связаны с приемом препарата.
Согласно полученным данным, прием диацереина сопровождался диареей у 12% больных вторичным ОА. Причем в 9% случаев появление нежелательной симптоматики было отмечено в первые 4 недели после начала приема препарата. Проявления побочных эффектов, связанных с приемом диацереина (диарея), их продолжительность, были незначительными, что позволило продолжить прием препарата. В некоторых случаях диацереин был отменен на несколько дней с последующей пролонгацией курса терапии после исчезновения нежелательных явлений.
Отличную и хорошую переносимость врач и пациент отметили в группах больных, получавших диацереин на фоне базисного лечения (I и II группы) в 89 и 86%, а также в 88 и 87% случаев соответственно. Незначительные отличия установлены в III и IV группах больных врачом и пациентом: 86 и 82%, а также 86 и 84%
На фоне курса терапии в I и II группах жалобы на боль в эпигастральной области, оцененную по ВАШ в мм, отмечены у 8 и 10% больных. В III и IV группах больных частота болевого синдрома составила 16 и 20% соответственно, что может указывать на негативное влияние препаратов, применяемых в комплексной терапии, оказывающих обезболивающее и противовоспалительное действие (табл. 2).
Контроль гепатотоксических реакций, связанных с приемом диацереина, выявил подобные осложнения у 2% больных вторичным ОА при РА, после чего незамедлительно последовала отмена препарата. Полученные данные были практически сопоставимы с результатами исследования РОКАДА (Ретроспективная Оценка Клинических Аспектов примененения Диафлекса при остеоАртрозе): при анализе 3 479 больных выраженная диарея и значительное повышение уровня АЛТ/АСТ отмечены менее чем у 1% больных, принимавших диацереин на протяжении 30 дней [23].
Контроль безопасности терапии диацереином со стороны системы органов мочевыделения показал потемнение цвета мочи в 1,8% случаев, что по инструкции не является клинически значимым. Анализ результатов общего анализа мочи, а также значений креатинина и мочевины сыворотки крови обследованных пациентов не
122 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №05, 2016
выявил отрицательной динамики показателей как на фоне приема диацереина, так и на фоне базисной терапии основного заболевания.
При оценке переносимости терапии учитывалось мнение врача и пациента (табл. 3, 4).
Отличную и хорошую переносимость врач и пациент отметили в группах больных, получавших диацереин на фоне базисного лечения (I и II группы) в 89 и 86%, а также в 88 и 87% случаев соответственно. Незначительные отличия установлены в III и IV группах больных врачом и пациентом: 86 и 82%, а также 86 и 84%.
Таким образом, переносимость терапии, по мнению врача и пациента в группах больных, которые в комплексном лечении принимали диацереин, практически сопоставима с переносимостью пациентами базисной терапии.
Несколько клинических исследований доказывают преимущества применения диацереина по сравнению с плацебо и НПВП в отношении снижения боли и улучшения функционального состояния коленных и тазобедренных суставов [24, 25]. По результатам метаанализа отмечен не выраженный, но статистически достоверный кратковременный эффект применения диацереина в отношении уменьшении болевого синдрома по сравнению с плацебо, несмотря на гетерогенность включенных в обзор исследований. Диацереин рассматривается в каче-
Таблица 3. Оценка переносимости терапии врачом, %
Переносимость I группа (n = 62) II группа (n = 60) III группа (n = 62) IV группа (n = 64)
Отличная и хорошая 89 88 86 86
Удовлетворительная 11 12 14 14
Таблица 4. Оценка переносимости терапии пациентом, %
Переносимость I группа (n = 62) II группа (n = 60) III группа (n = 62) IV группа (n = 64)
Отличная и хорошая 86 87 82 84
Удовлетворительная 14 13 18 16
стве безопасной альтернативы НПВП, которые связаны с наиболее тяжелыми побочными эффектами, что требует дальнейших исследований в этом направлении.
Применение НИЛИ следует рассматривать на короткий срок облегчения боли у больных РА. У больных ОА результаты противоречивы в различных исследованиях и могут зависеть от способа применения и других особенностей НИЛИ [26].
ЛИТЕРАТУРА
1. Лазебник Л.Б. Старение и полиморбидность. Consilium medicum, 2005, 12: 993-996.
2. Сатыбалдыев А.М. Ранняя дифференциальная диагностика ревматоидного артрита и остео-артроза у лиц пожилого возраста. Клиническая гериатрия, 2004, 6: 39-45.
3. Kroot EJ et al. Chronic comorbidity in patients with early rheumatoid arthritis: a descriptive study. J. Rheumatol, 2001, 28(7): 1511-1517.
4. Sany J. Characteristics of patients with rheumatoid arthritis in France: a study of 1109 patients managed by hospital based rheuma-tologists. Annals of the Rheumatic Diseases. 2004, 63: 1235-1240.
5. Никитина Н.М., Афанасьев И.А., Ребров А.П. Особенности коморбидности у больных ревматоидным артритом в разные годы наблюдения. Современная ревматология, 2015, 1: 39-43.
6. Никитина Н.М. Афанасьев И.А., Ребров А.П. Коморбидность у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология, 2015, 2 (53): 149-155.
7. Juergen M. Imaging Strategies for the Knee. Part 3. Degenerative Diseases: Secondary Osteoarthritis. Thieme Verlagsgruppe, Stuttgart, New York, Delhi, Rio, 2006: 72-74.
8. Наумов А.В., Алексеева Л.И., Верткин А.Л. Ведение больных остеоартритом и коморбид-ностью в общей врачебной практике: клинические рекомендации консенсуса экспертов Российской Федерации. М., 2015. 36 c.
9. Мартынов А.И., Наумов А.В. и др. Ведение больных остеоартритом с коморбидностью в общей врачебной практике: мнение экспертов, основанное на доказательной медицине. Лечащий врач, 2015, 4.
10. Наумов А.В. Эффективность и безопасность диацереина в терапии хронической боли при остеоартрите у пациентов с сердечно-сосудистой коморбидностью и противопоказаниями к НПВП. Поликлиника, 2015, 4: 1-6.
11. Каратеев А.Е. Достоинства и недостатки диацереина. Современная ревматология, 2014, 4: 90-95.
12. Restrictions of the use of diacerein-containing medicines. Restrictions intended to limit risks of severe diarrhea and effects on the liver. 4 September 2014 EMA. Available from:http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Referrals_document/Diacerein/ European_Commission_final_decision/ WC500173144.pdf (дата обращения 15.09.2014).
13. Arnett FC et al. American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, 1988, 31: 315-324.
14. Aletaha D et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology. European League against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the Rheumatic Diseases, 2010, 69: 1580-1588.
15. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. академика Е.Л. Насонова. М; 2010. 752 с.
16. Smolen JS et al EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological diseases - modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann. Rheum. Dis, 2014, 73: 492-509.
17. Насонов Е.Л. Каратеев Д.Е. Чичасова Н.В. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR 2013): место мето-трексата. Научно-практическая ревматология. 2014, 1: 8-26.
18. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Каратеев Д.Е. и др. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» - 2014 (часть 1). Научно-практическая ревматология, 2014, 5: 477-494.
19. Smolen J et al. Treating RA to target: recommendation of an international task force. Ann. Rheum. Dis, 2010, 69: 631-637.
20. Jordan KM et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies, including Therapeutic Trials (ESCISIT). Annals of the Rheumatic Diseases, 2003, 62: 1145-1155.
21. Москвин С.В. Эффективность лазерной терапии. М., 2014. 896 с.
22. Буйлин В.А. Магнитолазерная терапия заболеваний суставов и позвоночника. М., 2011. 86 с.
23. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И. Оценка переносимости диацереина в реальной клинической практике. Результаты исследования РОКАДА (Ретроспективная Оценка Клинических Аспектов применения Диацереина при остео-Артрозе). Научно-практическая ревматология, 2015, 53(2): 169-174.
24. Bartels EM et al. Symptomatic efficacy and safety of diacerhein in the treatment of osteo-arthritis: a meta-analysis of randomized placebo- controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2010, 18(3): 289-296.
25. Rintelen BA et al. Systematic meta-analysis trials with Diacerhein in osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage, 2005, 13(A): 68.
26. Brosseau L et al. Low level laser therapy for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a metaanalysis. Rheumatology, 2000, 27: 1961-1969.
