CC BY
7
https://doi.org/10.33647/2074-5982-18-3-14-17
(«0
BY 4.0
ОЦЕНКА ОДИНОЧНЫХ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО СЫВОРОТОЧНОГО АЛЬБУМИНА, АССОЦИИРОВАННЫХ С БОЛЕЗНЬЮ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Е.И. Дерюшева*, Е.А. Литус
ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Пущинский научный центр биологических исследований РАН» 142290, Российская Федерация, Московская обл., Пущино, просп. Науки, 3
Человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) является природным буфером амилоидного Р-пептида (AP), ключевого фактора развития болезни Альцгеймера (БА). Увеличение сродства ЧСА к Ар может достигаться путём насыщения ЧСА низкомолекулярными лигандами, такими как серотонин, отдельные жирные кислоты. Анализ геномных данных экзомов (WES), ассоциированных с БА (база данных ADSP), выявил наличие однонуклеотидного полиморфизма гена ЧСА в центрах связывания ибупрофена, арахидоновой и олеиновой кислот. Исследование свойств найденных генетических вариантов ЧСА позволит определить варианты, восприимчивые к модулирующему воздействию ли-гандов ЧСА, повышающих его сродство к Ар.
Ключевые слова: однонуклеотидный полиморфизм, человеческий сывороточный альбумин, болезнь Альцгеймера
Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование работы: исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда, грант № 20-74-10072.
Для цитирования: Дерюшева Е.И., Литус Е.А. Оценка одиночных нуклеотидных полиморфизмов человеческого сывороточного альбумина, ассоциированных с болезнью Альцгеймера. Биомедицина. 2022;18(3):14-17. https://doi.org/10.33647/2074-5982-18-3-14-17
Поступила 08.04.2022
Принята после доработки 18.04.2022
Опубликована 10.09.2022
EVALUATION OF SINGLE-NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS IN HUMAN SERUM ALBUMIN ASSOCIATED WITH ALZHEIMER'S DISEASE
Evgeniya I. Deryusheva*, Ekaterina A. Litus
Federal Research Center "Pushchino Scientific Center for Biological Research of the Russian Academy of Sciences" 142290, Russian Federation, Moscow Region, Pushchino, Nauki Ave., 3
Human serum albumin (HSA) is a natural buffer for amyloid p peptide (AP), which is a key factor in the development of Alzheimer's disease (AD). An increase in HSA affinity to Ap can be achieved via HSA saturation with low-molecular-weight ligands, such as serotonin or specific fatty acids. The conducted analysis of the genomic data of exomes (WES) associated with AD (ADSP database) revealed the presence of a sin-gle-nucleotide polymorphism of the HSA gene at the binding sites of ibuprofen, arachidonic and oleic acids. Research into the properties of the revealed genetic variants of HSA should be carried out to determine those variants that are susceptible to the modulatory action of HSA ligands, thus increasing its affinity to Ap.
Е.И. Дерюшева, Е.А. Литус «Оценка одиночных нуклеотидных полиморфизмов человеческого сывороточного альбумина, ассоциированных с болезнью Альцгеймера»
I Keywords: single nucleotide polymorphism, human serum albumin, Alzheimer's disease Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
Funding: research was funded by a grant from the Russian Science Foundation, No. 20-74-10072. For citation: Deryusheva E.I., Litus E.A. Evaluation of Single-Nucleotide Polymorphisms in Human Serum Albumin Associated with Alzheimer's Disease. Journal Biomed. 2022;18(3):14-17. https://doi. org/10.33647/2074-5982-18-3-14-17
Submitted 08.04.2022 Revised 18.04.2022 Published 10.09.2022
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространённой причиной де-менции и относится к категории социально значимых заболеваний (постановление Правительства РФ № 715 от 01.12.2004). Общепризнана ключевая роль амилоидного бета-пептида (АР) в развитии БА. Повышение продукции Ар и снижение скорости его выведения приводят к его накоплению в тканях головного мозга и образованию амилоидных бляшек. Одним из перспективных подходов к терапии БА является содействие выведению Ар из центральной нервной системы путём воздействия на человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), который рассматривается в качестве «депо» Ар. Данный подход может быть реализован за счёт увеличения сродства ЧСА к Ар путём воздействия лигандов ЧСА, таких как отдельные жирные кислоты и серотонин [10, 11]. В то же время остаётся невыясненным вклад генетических вариантов ЧСА в транспорт и депонирование Ар в физиологических и патологических условиях.
Однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism, SNP) представляет собой замену одного нуклеотидного основания на другое, что может привести к миссенс- или нонсенс-мутации. Ведутся активные исследования, посвящённые выявлению связей SNP с различными заболеваниями, в т. ч. с БА [8, 14]. Так, SNP rs75152012 (dbSNP https://www.ncbi.nlm.nih. gov/snp/) в гене ALB ЧСА (chr4:74262831-
74287129) ассоциирован с анальбуминеми-ей [2, 13].
Для оценки генетических вариантов ALB, ассоциированных с БА, нами был проведён анализ геномных данных проекта ADSP (Alzheimer's Disease Sequencing Project, https://www.niagads.org/adsp/content/home). Исследуемый набор данных основан на полноэкзомном секвенировании (WES) 10913 несвязанных индивидуумов с БА. Было выявлено 92 случая SNP гена ALB, из которых 63 записи аннотированы в базе данных dbSNP. Оценка влияния неанно-тированных 29 случаев SNP с использованием онлайн-сервиса PredictSNP (https:// loschmidt.chemi.muni.cz/predictsnp/) показала, что 18 SNP приводят к миссенс-мута-циям, а 5 SNP — к синонимичным заменам (остальные случаи соответствуют заменам в интронных участках).
Такие лиганды ЧСА, как серотонин, олеиновая и арахидоновая кислоты [10, 11], ибупрофен (данные не опубликованы), модулируют его взаимодействие с Aß. Анализ сайтов связывания перечисленных лигандов ЧСА выявил пересечение SNP гена ALB с центрами связывания ибупро-фена, олеиновой и арахидоновой кислот. Так, для остатка ЧСА V506, расположенного в центре связывания ибупрофена, найден SNP rs571711778 (4:74283893:T:C; V>A). Остаткам V70, R210, R233 центров связывания арахидоновой кислоты соответствуют аннотированные в dbSNP SNP rs368276725 (4:74272416:G:A; V>I),
ге58624704 (4:74276042^:А; R>Q) и ге756853717 (4:74276Ш:G:C; R>T). В центрах связывания ЧСА с олеиновой кислотой остатки V70, R210, R242 и V600 соответствуют аннотированным SNP rs368276725 (4:74272416:G:A; ^1), ге58624704 (4:74276042:G:A; R>Q), rs75002628 (4:74277724:G:A; R>H) и rs201202407 (4:74285983:G:C; V>L). Кроме того, для остатка V47, расположенного в центре связывания олеиновой кислоты, выявлен неаннотированный SNP 4:74272348:Т:С, V>A.
Воздействие ибупрофена, олеиновой и арахидоновой кислот на взаимодействие ЧСА-Ар и потенциальная роль в этом различных генетических вариантов ЧСА имеют как фундаментальную, так и практическую значимость. Накопленные клинические и эпидемиологические данные, а также данные, полученные на животных моделях, указывают на связь этих лиган-дов с развитием БА. Эпидемиологические исследования показывают, что длительный приём ибупрофена снижает риск развития
БА [9, 15], что согласуется с данными, полученными на животных моделях, по снижению количества отложений Aß в центральной нервной системе под влиянием приёма ибупрофена [3, 6, 12]. Согласно результатам клинических исследований, у пациентов с диагнозом БА уровень линоле-вой кислоты снижен в 6 раз по сравнению с контрольной группой [5]. В то же время диета, содержащая линолевую кислоту, предотвращает накопление Aß в головном мозге мышей [4]. Аналогичные исследования на животных показали облегчение симптомов БА на фоне диеты с арахидоно-вой кислотой, однако накопленные данные неоднозначны и требуют дополнительных исследований [1, 7].
Изучение воздействия обнаруженных нами SNP в гене ALB на эффекты лиган-дов ЧСА, влияющих на его взаимодействие с Aß, позволит выявить генетические варианты ЧСА, наиболее подверженные этому типу регуляции, что позволит разработать новые персонализированные подходы к профилактике и терапии БА.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. ашш1 Z., Uhrig M., Wang L., Rozmahel R.F., Beyreuther K. Detrimental effects of arachidonic acid and its metabolites in cellular and mouse models of Alzheimer's disease: Structural insight. Neurobiol. Aging. 2012;33(4):831.e821-831.e831. DOI: 10.1016/j. neurobiolaging.2011.07.014.
2. Becker-Cohen R., Belostotsky R., Ben-Shalom E., Feinstein S., Rinat C., Frishberg Y. Congenital anal-buminemia with acute glomerulonephritis: А diagnostic challenge. Pediatr. Nephrol. 2009;24(2):403-406. DOI: 10.1007/s00467-008-0993-9.
3. Choi J.K., Jenkins B.G., Carreras I., Kaymakcalan S., Cormier K., Kowall N.W., Dedeoglu А. Алй-inflammatory treatment in AD mice protects against neuronal pathology. Exp. Neurol. 2010;223(2):377-384. DOI: 10.1016/j.expneurol.2009.07.032.
4. Cole G.M., Ma Q.L., Teter B., Jones M., Frautschy SA. Dietary linoleic acid differentially influences brain fads activities increasing an N-6 metabolite that inhibits inflammation and promotes amyloid-B clearance. Alzheimers Dement. 2017;13(7):982. DOI: 10.1016/j. jalz.2017.06.1335.
16
5. Cunnane S.C., Schneider J.A., Tangney C., Tremblay-Mercier J., Fortier M., Bennett D.A., Morris M.C. Plasma and brain fatty acid profiles in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis. 2012;29(3):691-697. DOI: 10.3233/JAD-2012-110629.
6. Heneka M.T., Sastre M., Dumitrescu-Ozimek L., Hanke A., Dewachter I., Kuiperi C., O'Banion K., Klockgether T., Van Leuven F., Landreth G.E. Acute treatment with the PPARgamma agonist pioglita-zone and ibuprofen reduces glial inflammation and Abeta1-42 levels in APPV717I transgenic mice. Brain. 2005;128(Pt 6):1442-1453. DOI: 10.1093/brain/awh452.
7. Hosono T., Mouri A., Nishitsuji K., Jung C.G., Kontani M., Tokuda H., Kawashima H., Shibata H., Suzuki T., Nabehsima T., Michikawa M. Arachidonic or docosahexaenoic acid diet prevents memory impairment in Tg2576 mice. J. Alzheimers Dis. 2015;48(1):149-162. DOI: 10.3233/jad-150341.
8. Huang Y.C., Lin Y.J., Chang J.S., Chen S.Y., Wan L., Sheu J.J., Lai C.H., Lin C.W., Liu S.P., Chen C.P., Tsai F.J. Single nucleotide polymorphism rs2229634
Е.И. Дерюшева, Е.А. Литус «Оценка одиночных нуклеотидных полиморфизмов человеческого сывороточного альбумина, ассоциированных с болезнью Альцгеймера»
in the ITPR3 gene is associated with the risk of developing coronary artery aneurysm in children with Kawasaki disease. Int. J. Immunogenet. 2010;37(6): 439-443. DOI: 10.1111/j.1744-313X.2010.00943.x.
9. in t' Veld B.A., Ruitenberg A., Hofman A., Launer L.J., van Duijn C.M., Stijnen T., Breteler M.M., Stricker B.H. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease. New Eng. J. Med. 2001;345(21):1515-1521. DOI: 10.1056/ NEJMoa010178.
10. Litus E.A., Kazakov A.S., Deryusheva E.I., Nemashkalova E.L., Shevelyova M.P., Nazipova A.A., Permyakova M.E., Raznikova E.V., Uversky V.N., Permyakov S.E. Serotonin promotes serum albumin interaction with the monomeric amyloid p peptide. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(11):5896. DOI: 10.3390/ ijms22115896.
11. Litus E.A., Kazakov A.S., Sokolov A.S., Nemashkalova E.L., Galushko E.I., Dzhus U.F., Marchenkov V.V., Galzitskaya O.V., Permyakov E.A., Permyakov S.E. The binding of monomeric amyloid p peptide to serum albumin is affected by major plasma unsaturated fatty acids. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 2019;510(2):248-253. DOI: 10.1016/j. bbrc.2019.01.081.
12. McKee A.C., Carreras I., Hossain L., Ryu H., Klein W.L., Oddo S., LaFerla F.M., Jenkins B.G., Kowall N.W., Dedeoglu A. Ibuprofen reduces Abeta, hyperphosphorylated tau and memory deficits in Alzheimer mice. Brain Res. 2008;1207:225-236. DOI: 10.1016/j.brainres.2008.01.095.
13. Neuhaus T.J., Stallmach T., Genewein A. A boy with congenital analbuminemia and steroid-sensitive idiopathic nephrotic syndrome: An experiment of nature. Eur. J. Pediatrics. 2008;167(9):1073-1077. DOI: 10.1007/s00431-007-0620-y.
14. Vacher M., Porter T., Villemagne V.L., Milicic L., Peretti M., Fowler C., Martins R., Rainey-Smith S., Ames D., Masters C.L., Rowe C.C., Doecke J.D., Laws S.M. Validation of a priori candidate Alzheimer's disease SNPs with brain amyloid-beta deposition. Sci. Rep. 2019;9(1):17069. DOI: 10.1038/s41598-019-53604-5.
15. Vlad S.C., Miller D.R., Kowall N.W., Felson D.T. Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease. Neurology. 2008;70(19):1672-1677. DOI: 10.1212/01.wnl.0000311269.57716.63.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Дерюшева Евгения Игоревна*, к.ф.-м.н., ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Пущинский научный центр биологических исследований РАН»; e-mail: [email protected]
Литус Екатерина Андреевна, к.м.н., ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Пущинский научный центр биологических исследований РАН»; e-mail: [email protected]
Evgeniya 1 Deryusheva*, Cand. Sci. (Phis.-Math.), Federal Research Center "Pushchino Scientific Center for Biological Research of the Russian Academy of Sciences"; e-mail: [email protected]
Ekaterina A. Litus, Cand. Sci. (Med.), Federal Research Center "Pushchino Scientific Center for Biological Research of the Russian Academy of Sciences";
e-mail: [email protected]
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
