CC BY
187
УДК 615.012 DOI: 10.26347/1607-2499201711-12053-073
ОЦЕНКА МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С НООТРОПНЫМ И ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ: КОРТЕКСИН, ПИРАЦЕТАМ, ЦИТИКОЛИН, ЦЕРЕБРОЛИЗИН
П.А. Воробьев1'2, Л.С. Краснова1'3, Д.Н. Дугин1, А.П. Воробьев1'2
1 Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва, Россия
ФГАОУ ВО Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова, Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)
ФГБУ ГНЦ Федеральный медико-биологический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва, Россия
Цель исследования. Актуализация проведенной в 2013 г. оценки медицинских технологий применения лекарственных препаратов с ноотропным и психостимулирующим действием: кортексин, пирацетам, цитиколин, церебролизин» в связи с появлением новых данных по эффективности и безопасности оцениваемых технологий.
Материал и методы. Проведена оценка медицинских технологий применения препаратов группы ATX NO6BX (другие психостимуляторы и ноотропные препараты): пирацетам и цитиколин, а также препаратов, содержащих комплекс пептидов из мозга свиньи (церебролизин) и крупного рогатого скота (кортексин), при ишемическом инсульте, деменции, болезни Альцгеймера и черепно-мозговой травме.
Результаты. Представлены систематизированные результаты оценки медицинских технологий применения препаратов: пирацетам и цитиколин, церебролизин, кортексин при ишемическом инсульте, деменции, болезни Альцгеймера и черепно-мозговой травме с оценкой уровня убедительности доказательств. Выводы. Не существует веских доказательств для рекомендации кортексина при лечении больных с ишемическим инсультом. Существуют веские доказательства для рекомендации применения пирацетама при лечении постинсультной афазии и пожилых больных с когнитивными нарушениями или дегенеративной деменци-ей. Имеются веские доказательства для отказа от применения пирацетама при лечении остальных деменций и болезни Альцгеймера. Существуют противоречия в оценке эффективности цитиколина при лечении острого ишемического инсульта, деменции и черепно-мозговых травм. Существуют веские доказательства для рекомендации применения церебролизина для лечения больных с ишемическим инсультом, сосудистой деменцией, болезнью Альцгеймера и черепно-мозговыми травмами.
Ключевые слова: оценка медицинской технологии, кортексин, пирацетам, цитиколин, церебролизин, ишемический инсульт, деменция, болезнь Альцгеймера, черепно-мозговая травма
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
ASSESSMENT OF MEDICAL TECHNOLOGY OF USING PHARMACEUTICAL DRUGS WITH NOOTROPIC AND PSYCHOSTIMULANT ACTION: CORTEXIN, PIRACETAM, CITICOLINE, CEREBROLYSIN
I*. Vorobyev1'2, L. Krasnova1'3, D. Dugin1, A. Vorobyev1'2
1 Interregional Social Organization «Society for Pharmacoeconomic Research», Moscow, Russia
2
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
A.I. Burnazyan Federal Medical and Biological Center of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow
Objective. Update of the assessment of medical technologies of using drugs with nootropic and psychostimulant action conducted in 2013: cortexin, piracetam, citicoline, cerebro-lysin with a view to the appearance of new data on the effectiveness and safety of the technologies being evaluated.
Material and methods. An assessment of medical technologies of using medications of ATX NO6BX group (other psychostimulants and nootropic drugs): piracetam and citicoline, as well as medications containing a complex of peptides from the brain of a pig (cerebrolysin) and cattle (cortexin) in ischemic stroke, dementia, Alzheimer's disease and craniocerebral trauma has been conducted.
Results. Systematized results of the evaluation of medical technologies for the use of drugs are presented: piracetam and citicoline, cerebrolysin, cortexin in ischemic stroke, dementia, Alzheimer's disease and craniocerebral trauma with an assessment of the level of evidence.
Conclusion. There is no strong evidence for recommendation of cortexin for treatment of patients with ischemic stroke. There is strong evidence to recommend the use of pyracetam in the treatment of post-stroke aphasia and elderly patients with cognitive impairment or degenerative dementia. There is strong evidence for not using piracetam in the treatment of other dementias and Alzheimer's disease. There are contradictions in the evaluation of the efficacy of citicoline in the treatment of acute ischemic stroke, dementia and craniocerebral traumas. There is strong evidence for recommending the use of cerebrolysin in the treatment of patients with ischemic stroke with vascular dementia, Alzheimer's disease and craniocerebral trauma.
Key words: health technology assessment, cortexin, piracetam, citicoline, cerebrolysin, ischemic stroke, dementia, Alzheimer's disease, craniocerebral trauma
В 2013 г. П.А. Воробьевым и соавт. была проведена оценка технологии применения кортекси-на, пирацетама, цитиколина и церебролизина для лечения ишемического инсульта (ИИ), деменции различного генеза и болезни Альцгеймера (БАл), черепно-мозговых травм (ЧМТ) [1]. Необходимость оценки была обусловлена существовавшими разногласиями относительно эффективности этих препаратов и появлением исследований с высокой степенью доказательности.
Поскольку с течением времени появляются новые доступные данные, Кохрейновское сотрудничество рекомендует регулярно обновлять систематические обзоры для поддержания их ак-
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
туальности [2]. Руководствуясь этой рекомендацией и учитывая прошедшее с момента публикации оценки время, был подготовлен настоящий пересмотр оценки медицинской технологии применения кортексина, пирацетама, цитиколина и церебролизина для лечения ИИ, деменции различного генеза, болезни Альцгеймера и ЧМТ.
Цель: оценить медицинские технологии применения препаратов группы ATX N06BX06 (другие психостимуляторы и ноотропные препараты -пирацетам и цитиколин), комплекса пептидов из мозга свиньи (церебролизин) и крупного рогатого скота (кортексин) при ИИ, ЧМТ, различных видах деменции и БАл.
Задачи исследования:
1. Провести поиск исследований указанных препаратов.
2. Оценить медицинские технологии (ОМТ) с применением данных препаратов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Оценка выполнялась в соответствии с требованиями национального стандарта Российской Федерации «Оценка медицинских технологий. Общие положения» (ГОСТ Р 56044-2014).
На предыдущем этапе для оценки отбирались результаты исследований, опубликованные на русском и английском языке в 1992-2012 гг. В оценку включались исследования применения кортексина, пирацетама, церебролизина и цитиколина при ишемичес-ком инсульте, черепно-мозговой травме, различных видах деменции и болезни Альцгеймера. Для анализа отбирались исследования с высоким уровнем доказательности: систематический обзор, мета-анализ и проспективные рандомизированные клинические исследования (РКИ). В базах данных MEDLINE и PUBMED поиск проводился по наименованию препарата в сочетании с типом исследования, указанными на английском языке. В поисковой системе Yandex названия препаратов и тип исследования вносились на русском языке, а в Google, Scholar - на английском и русском языках.
Для анализа отбирались опубликованные релевантные цели и задачи анализа исследования [3,4]. Уровень доказательности определялся согласно модифицированной шкале по оценке уровня доказательств эффективности, приводимых в клинических исследованиях [5]. В первую очередь выбирались исследования с уровнем доказательности А или В. Рассматривались и исследования с меньшим уровнем доказательности.
Таблица 1
Характеристика исследования
Результаты сводились в специальную таблицу для анализа и подвергались экспертной оценке. Таблица 1 содержит использовавшуюся кодировку и характеристики различных типов исследований.
На втором этапе осуществлялся поиск результатов исследований, опубликованных в 2013-2016 гг. Отобранные работы добавлялись в соответствующие таблицы анализа публикаций по препаратам. Затем заново проводилась экспертная оценка всех отобранных публикаций.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Табл. 2 содержит отобранные для анализа публикации исследования.
Кортексин
Не удалось обнаружить работ с высшим уровнем доказательности при всех нозологиях. Отсутствуют работы по применению кортексина при деменции и болезни Альцгеймера. Использованные в предыдущей оценке работы по лечению кортексином дисциркуляторной энцефалопатии были исключены как несоответствующие по нозологии. Было найдено только 1 исследование применения кортексина при ЧМТ. Данное исследование было низкого методического качества, его результаты обладают слабым уровнем доказательности. Эффективность кортексина при ИИ изучалась в 11 работах (3 публикации содержат результаты одного и того же исследования). Из них только 4 являются РКИ, но низкого методического качества. В них позиционируется безопасность и эффективность кортексина (особенно повторных курсов) для лечения больных с ИИ. Одно из этих 4 исследований сравнивало эффективность кортексина и церебролизина. В результате было показано, что кортексин лучше влияет на восстановление функций черепно-мозговой иннервации, силы в конечностях и мышечного тонуса [6], однако низкий методический уровень исследования позволяет усомниться в однозначности выводов.
Пирацетам
Нами обнаружено и включено в анализ 2 систематических обзора и 3 РКИ, касающихся применения пирацетама при ИИ. Проведенное в 1994 г. РКИ предполагает [23], а опубликованный в 2012 г. систематический обзор подтверждает эффективность пирацетама в лечении
Тип исследования Характеристика
I Систематический обзор
II Мета-анализ
III Рандомизированное плацебо-контроли-руемое исследование с ослеплением
IV Нерандомизированное исследование с плацебо-контролем
V Нерандомизированное сравнительное исследование без плацебо-контроля
VI Открытое обсервационное исследование
Таблица 2
Таблицы анализа публикаций по препаратам
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
КОРТЕКСИН
Ишемический инсульт
[7] III 272 человека от 30 до 80 лет в первые 24 ч от развития ИИ в каротид-ной системе:
1) кортексин 10 мг 2 р/сут 10 дней, повторный курс через 10 дней (136);
2) кортексин 10 мг 2 р/сут в течение 10 дней, через 10 дней - плацебо (72);
3) 2 курса плацебо (64)
Безопасность и эффективность повторного курса кортекси-на. Модифицированная шкала Рэнкина, индекс Бартел и индекс мобильности Ривермид
Подтверждена безопасность кортек-сина - уровень летальности достоверно не различался. Показана высокая эффективность повторных курсов кортексина
С
Низкий уровень: группа кортексина 136 чел, другая группа 72 и третья -64 - явно использована псевдорандомизация
[8] III 62 человека:
1) кортексин 20 мг/сут 10 дней (32);
2) плацебо (30)
Шкала инсульта Национального института здоровья (NIHSS),модифици-рованная шкала Рэн-кина, индекс Бартел
Снижение смертности, достоверный регресс очаговой неврологической симптоматики и улучшение клинического состояния. В меньшей степени улучшается функциональная активность. Эффект кортексина зависит от времени начала терапии
С
Исследования на малых выборках нельзя признать исследованием высокого уровня, тем более, что оценка основана на суррогатной точке
[9] III 272 человека:
1) кортексин 10 мг
2 р/сут 2 курса (136),
2) кортексин 10 мг
2 р/сут 1 курс и 1 курс плацебо (72),
3) 2 курса плацебо (64)
Неврологические функции оценивались по шкале Рэнки-на, индексу Бартел и индексу Ривермид
Подтверждена высокая эффективность и безопасность применения кортексина у больных ИИ. Наиболее выраженное действие при использовании 2 курсов по 10 дней Включение кортексина в терапию сопровождается более высоким значением показателя «чистой денежной выгоды» на пациента по сравнению со стандартной терапией
Повтор работы 7
[6] III 102 пациента:
1) кортексин 10 мг
1 р/сут (35);
2) кортексин 10 мг
2 р/сут (34);
3) церебролизин 10 мл 1 р/сут (33)
Шкалы NIHSS,
Гусева-Скворцовой,
Бартел
1. Церебролизин 10 мл/сут оказывает положительное действие на нарушенные функции в остром периоде средней тяжести инсульта
2. Применение кортексина 10 мг/сут уменьшает выраженность нарушений
3. Использование кортексина 20 мг/сут приводит к более выраженному регрессу всех симптомов, чем при использовании церебролизина
С - малые выборки, суррогатные точки по шкалам
[10] III 80 пациентов:
1) базовая терапия + кор-тексин 10 мг/сут (40);
2) базовая терапия (40)
Краткая шкала оценки психического статуса MMSE, тест запоминания 10 слов, Монреальская шкала когнитивной оценки (МоСА-тест)
Показана эффективность кортексина в остром, раннем и позднем восстановительном периодах ишемического инсульта
С: не описан механизм ослепления
[11] V 90 пациентов:
1) кортексин 20 мг/сут (10+10) внутримышечно (30);
2) кортексин 20 мг/сут (10+10) двумя курсами в течение 10 дней каждый с перерывом между ними в 10 дней (30);
3) базисная терапия (30)
Когнитивные нарушения в остром и раннем восстановительном периодах полушарно-го ИИ. Шкалы и тесты: MMSE, 5 слов, батарея лобной дисфункции, рисования часов, МоСА
Отмечался более быстрый и полный регресс когнитивных нарушений у пациентов 1-й и 2-й групп, получавших кортексин. Наилучший эффект от проведенной терапии наблюдался во 2-й группе
С: отсутствует ослепление, не ясно наличие рандомизации
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[12], V 90 пациентов:
[13] 1) кортексин 10 мг/сут (n = 45);
2) базисная терапия (n = 45)
Нейропсихологичес-кие тесты, анкетирование родственников пациентов
Применение кортексина 10 мг/сут в сочетании с базисной терапией дает положительный клинический результат в виде регрессии и стабилизации когнитивных нарушений
С: отсутствует ослепление, плацбо-контроль, не указана рандомизация.
[14] V 47 пациентов:
1)базисная терапия + кортексин 10 мг/сут (n = 26);
2) базисная терапия (n = 21)
Методика А.Р. Лурия, шкалы MMSE, OMCT, Orgogozo, Бартел
Кортексин положительно влияет на когнитивные функции и нейродина-мические церебральные процессы
С: отсутствует ослепление, плацбо-контроль и рандомизация
[15] IV 272 пациента:
1) кортексин 20 мг/сут 2 курса по 10 дней (n= 136);
2) курс кортексина
20 мг/сут + курс плацебо (n = 72);
3) плацебо (n = 64)
Вероятность развии-тия синдрома полиорганной недостаточности, который диагностировали по наличию дисфункции 2-х и более систем
В 1-й группе синдром полиорганной недостаточности развивался реже
С: отсутствует ослепление, рандомизация. По схеме лечения похож на дубль [7] и [9]
[16] V 115 пациентов с ИИ
1) кортексин (35)
2) ноотропил (35)
3) церебролизин (45)
Клинические и психометрические шкалы Оценка побочных эффектов Оценка показателя «затраты-эффектив-ность»
Выделены 2 преимущества кортексина: отсутствие побочных эффектов терапии и невысокая цена препарата
Е: отсутствие рандомизации, статистической обработки данных, небольшое число пациентов в исследовании
[17] IV 62 человека с ИИ
1) кортексин (32)
2) плацебо (30)
Шкалы: NIHSS, Отмечено улучшение параметров,
Rankin, индекс оцененных по шкалам, используе-
Barther мым в исследовании. Данные о ста-
тистически значимых различиях отсутствуют
Е: небольшое число пациентов в исследовании, отсутствие рандомизации и статистической обработки данных
Деменция
публикаций исследований не найдено
Болезнь Альцгеймера
публикаций исследований не найдено
ЧМТ
[18] VI 187 пациентов: все получали кортексин
Результаты клинического осмотра Психофизиологический и электрофизиологический методы обследования; результаты ЭЭГ, КТ и МРТ
Отмечено улучшение работоспособности, психологического статуса пациентов, отмечена положительная динамика когнитивных функций
Е: исследование характеризуется низкой степенью доказательности: отсутствует рандомизация, контроль с применением плацебо, не описаны статистические методы -обработки данных. Число пациентов в исследовании удовлетворительное
ПИРАЦЕТАМ
Ишемический инсульт
[19]
I 21РКИ
Эффективность терапии афазии, начатой через 6 месяцев после инсульта
Пирацетам, донепезил, мемантин и галантамин эффективны в лечении постинсультной афазии
А
Ценность исследования сомнительна
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[20] I 1002 пациента, принявших участие в РКИ
Частота ранней смерти Частота развития осложнений
Предположительно (статистических А
различий нет) неблагоприятное влия- Ценность исслед-
ние пирацетама на раннюю смерть, воания сомнитель-
что, возможно, обусловлено исходны- на (нет статисти-
ми различиями в тяжести пациентов с ческих различий) ИИ, включенных в исследования
[21] III 927 пациентов:
1. Пирацетам 12 г/сут (n = 464);
2. Плацебо (n = 463)
Шкалы Orgogozo, Бартел
Эффективность пирацетама и плацебо существенно не отличаются у пациентов, получавших препарат в течение 12 ч от начала ИИ. Ретроспективный анализ показал, что пирацетам может быть полезен при приеме в течение 7 ч от начала заболевания, особенно у пациентов с ИИ средней или тяжелой степени
В
[22] III 927 пациентов с ИМ
1) пирацетам 12 г
2) плацебо
Распределение пациентов между группами не указано
Оценка ранней летальности Оценка побочных эффектов
Показано, что применение пирацета-ма в высоких дозах у пациентов с ИИ не приводит к существенным побочным эффектам
[23] III 158 пациентов с ИИ Пирацетам Плацебо
Распределение пациентов между группами не указано
Тесты функциональной активности (индекс Barthel, тест Kuriansky),TecT оценки афазии (Aachen Aphasia Test) и тест восприятия (River-mead Perception Assessment Battery)
Показано статистически значимое улучшение в отношении афазии в подгруппе пирацетама на 12-й неделе реабилитации, что требует подтвер-жения в дальнейших исследованиях
Деменция
[24] II 19 двойных слепых пла-цебо-контролируемых исследований у пациентов с когнитивными нарушениями и деменцией
Оценка когнитивных функций;
Шкала общего клинического впечатления (GCI)
Получены убедительные доказательства эффективности пирацетама у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями
А
[25] I и II 44 КИ
Эффективность фармацевтического лечения деменции
Есть некоторые свидетельства эффективности галантамина, модафинила, леводопы, ротиготина, клозапина, ду-локсетина, клоназепама, рамелтеона, габапентина, зонисамида и юокукан-сана. Пирацетам, амантадин, селеги-лин, оланзапин, кветиапин, риспери-дон и циталопрам не показали эффективности
А
[26]
I 24 КИ, 11959 пациентов
Клиническая эффективность при различных деменциях (сосудистых, болезни Альц-геймера, смешанной или неклассифицированной) и когнитивных нарушениях, не удовлетворяющих диагностическим критериям деменции, оцениваемая по шкале общего клинического впечатления (GCI)
Опубликованные доказательства не поддерживают использование пира-цетама для лечения деменции или когнитивных расстройств. Хотя эффекты и были обнаружены по шкале общего клинического впечатления, специфичные шкалы не показывают пользы
А
В
Е
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[27] III 130 пациентов, не менее 2 лет страдающих психоорганическим синдромом в рамках демен-ции различного типа
1. Пирацетам
2. Плацебо
Шкала общего клинического впечатления ^СТ),заполняе-мая врачами, шкала оценки состояния пожилых пациентов Sandoz (SCAG),tc-пользуемая клиническими психологами, и шкала оценки состояния гериатрических пациентов BGP, краткий синд-ромный тест STK и тест Бентона
Пирацетам не был эффективен у пациентов с сенильной деменцией и деменцией Альцгеймеровского типа, эффективность варьировала у пациентов с мультифакторной деменци-ей. Малая выборка и гетерогенность группы не позволяет сделать однозначный вывод
В
[28] III 109 пациентов с цереб- 19 психологических роваскулярной недоста- тестов точностью легкой или средней степени
1) пирацетам
2) плацебо
Достоверное улучшение в группе пациентов, получавших пирацетам, получено только по одному из 19 тестов, что, по мнению авторов, не является подтверждением эффективности терапии пирацетамом
Болезнь Альцгеймера
[26] I 24 КИ,
11 959 пациентами
Клиническая эффективность при различных деменциях (сосудистых, болезни Альцгеймера, смешанной или неклассифицированной) и когнитивных нарушениях, не удовлетворяющих диагностическим критериям деменции, оцениваемая по шкале общего клинического впечатления ^СТ)
Опубликованные доказательства не поддерживают использование пира-цетама для лечения деменции или когнитивных расстройств. Хотя эффекты и были обнаружены по шкале общего клинического впечатления, специфичные шкалы не показывают никакой пользы
А
[29] III 60 человек:
1) бушенхуатаньюжи (китайская традиционная терапия) 6 г 2 р/сут (30);
2) пирацетам 0, 8 г 3 р/сут (30)
Шкала MMSE и шкала активности ADL
В группе китайской традиционной медицины общий индекс эффективности составил 86,67%, а в группе пирацетама 57,69%.
С: отсутствует ослепление, малое количество участников
ЧМТ
[30]
19 исследований
Эффективность вмешательств при посттравматической утомляемости после ЧМТ
Пирацетам может уменьшить посттравматическую утомляемость при ЧМТ
А
В
I
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[31]
II 13 РКИ
Шкала исходов Пациенты с ЧМТ, получавшие цереб-
Глазго ролизин (112 человек),имели в 3 раза
более благоприятную оценку по шкале Глазго, чем группа контроля (OR 3.019; 95% а 1.76 го 5.16; р = 0,003). Шансы на улучшение когнитивной функции были выше в 3.4 раза по сравнению с контрольной группой (OR 3.4; 95% И 1.82 го 5.21; р < 0,001). Выживаемость в группе церебролизина не отличалась от контроля (103 пациента; OR = 2,81; 95 % а 0.905 го 8.76). Цитиколин не улучшает оценку по шкале Глазго (1355 пациентов; OR 0.96; 95% а 0.830 го 1.129; р = 0,676), ког-нитинвые функции (4 исследования; 1291 пациентов; OR 1.35; 95% а 0.58 го 3.16; р = 0,478) и выживаемость (1037 пациента; OR = 1.38; 95% а 0.855 го 2.239).
Недостаточно доступных исследований для подтверждения вывода об эффективности пирацетама
А
[32] V 62 пациента:
Акатинол мемантин (41), Пирацетам (21)
Клиническое обследование, нейропсихо-логическое обследование, КТ и МРТ
Отмечен выраженный положительный эффект при терапии препаратом акатинол мемантин, положительное действие пирацетама отмечено только по отдельным показателям когнитивных функций и было кратковременным (около 1 мес)
Е: отсутствует рандомизация, плацебо-контроль и ослепление
ЦИТИКОЛИН
[33]
I 14 РКИ
Шкалы MMSE, АБЬ, ЛБЛЗ, Бартел
Обнаружен положительный эффект цитиколина по шкале ММЗЕ в остром периоде ишемического инсульта, но не доказан при болезни Альцгей-мера или сосудистой деменции. Ци-тиколин не оказывает положительного влияния на повседневную активность пациентов в остром периоде ишемического инсульта или при когнитивных расстройствах
А
Ишемический инсульт
[34] I с II 10 РКИ
Модифицированная шкала Рэнкина
Поддержаны некоторые преимущества цитиколина в лечении острого ишемического инсульта. Введение цитиколина связано со значимо более высоким уровнем самостоятельности независимо от метода оценки. Но по сравнению с наилучшим доступным лечением (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена) цитиколин предлагает ограниченную пользу
А
[35]
II 7 КИ, 4039 пациентов
Модифицированная шкала Рэнкина, шкала ШЖЗ, индекс Бартел
Показано, что лечение острого инсульта цитиколином не снижает позднюю летальность, уровень зависимости, эффективность цитиколина не выше, чем в контрольной группе
А
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[36] II 7 контролируемых клинических испытаний: 1963 пациента с ИИ или ГИ, включенных не позднее 14 сут после инсульта
Уменьшение показателей инвалидности и смертности
Показатель летальности и инвалидности при применении цитиколина составил 54,6 против 66,4% при применении плацебо
А
[37] II 4 контролируемых клинических испытания, 1652 человека с ИИ
Доля пациентов, у которых произошло полное восстановление утраченных функций, оцениваемое по шкале NIHSS; модифицированной шкале RS; индексуВшЛе!
Улучшения состояния по изучаемым критериям достигли 25,2% пациентов из группы цитиколина и 20,2% больных из группы плацебо в течение 3 мес наблюдения
А
[38] II 2 рандомизированных контролируемых исследования, 214 пациентов с ИИ или ГИ
1) цитиколин, 500 мг
2) цитиколин, 2000 мг
3) плацебо
Оценка объема пораженных тканей с помощью нейровизуа-лизации, которая была проведена в течение первых 24 часов после инсульта и на 12-й неделе лечения
Увеличение объема пораженных тканей на 12-й неделе лечения в группе плацебо составило 84,7%, в группе цитиколина в дозе 500 мг в сутки -34,0%, в группе цитиколина 2000 мг в сутки - 1,8%.
А
[39] III 2298 пациентов: 1148 - цитиколин, 1150 - плацебо
Доля пациентов, у которых произошло полное восстановление утраченных функций, оцениваемое по шкале NIHSS; модифицированной шкале RS;индексуBarthel
Исследование прекращено при обработке данных 2078 пациентов, т.к. не было статистически значимых различий по критерию «восстановление утраченных функций». В отношении показателей безопасности различий между сравниваемыми группами также не установлено
[40] III 33 клинических центра, двойное слепое, плаце-бо-контролируемое исследование
1) цитиколин 500 мг
2) плацебо
Шкала NIHSS; модифицированная Шкала RS; Индекс Barthel; частота смерти
Безопасность выше у цитиколина, В
уровень эффективности цитиколина Распределение паи плацебо сопоставим циентов в подгруппах не указано
[41] III 2298 человек:
1) цитиколин 2 г/сут.;
2) плацебо
Модифицированная шкала Рэнкина, шкала NIHSS и индекс Бартел
Исследование не подтвердило какие-либо выгоды лечения цитиколином
[42] III 347 человек:
1) цитиколин 1 г/сут (172);
2) плацебо (175)
Модифицированная шкала Рэнкина
Лечение цитиколином является безопасным и, возможно, эффективным в отношении постинсультного ухудшения когнитивных функций. Необходимы большие клинические исследования
отсутствует ослепление
[43] V 90 пациентов:
1) церетон 1 г/сут, мекси-дол 250 мг/сут (30);
2) актовегин 1 г/сут, мек-сидол 250 мг/сут (30);
3) цераксон(цитиколин) 1 г/сут, мексидол 250 мг/ сут (30)
Шкалы NIHSS, Бар-тел и Гусева-Скворцовой
Во 2-й группе отмечалось статисти- С
чески значимое улучшение по срав- не описан меха-
нению с 1 и 3 группой. Различий меж- низм рандомиза-
ду 1 и 3 группами не выявлено ции и ослепления
[44] III 163 пациента:
1) цитиколин (86);
2) отсутствие лечения (77)
Нейропсихологичес-кое обследование; оценка качества жизни по EuroQoL-5D
Долговременный прием цитиколина С
связан с лучшим качеством жизни и отсутствует ослеп-значимо улучшает когнитивный статус ление, небольшое
количество пациентов
В
В
С
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[45] III 108 пациентов:
1) нейроцитин 100 мл 2 р/сут. (54);
2) цитиколин 1 г 2 р/сут. (54)
Шкалы NIHSS, Бартел, комы Глазго
Нейроцитин терапевтически эквивалентен Цераксону. Значимых различий между группами не выявлено
С
отсутствует ослепление, не ясен механизм рандомизации
[46] III 60 пациентов:
1)стандартная терапия + нейроксон 1 г/сут. (30);
2) стандартная терапия (30)
МРТ, шкалы МНЗЗ, Динамика в 1-й группе значимо луч-
Бартел, модифициро- ше, чем во 2-й ванная шкала Рэнки-на
С
отсутствует ослепление мало пациентов
[47] III 80 пациентов:
1) нейроксон (цитико-лин) 500 мг 3 р/д (40);
2) цераксон (цитиколин) 500 мг 3 р/д (40)
Шкалы МНЗЗ, комы Подтверждена эффективность цити-Глазго, модифициро- колина. Показана терапевтическая эк-ванная шкала Рэнкина вивалентность Нейроксона и Церак-
С
[48] V 81 пациент: Шкалы NIHSS, Бар-
1) цераксон 1-2 г/сут. + тел, модифицирован-актовегин 1 г/сут. (60); ная шкала Рэнкина,
2) актовегин 1 г/сут. (21) опросник SF-36v2
В группе Цераксона отмечены значимо С
более выраженный регресс неврологи- отсутствует ослеп-
ческих нарушений, достоверно лучшее ление, неясен ме-
восстаноление, достоверно более вы- ханизм рандомиза-
сокие показатели качества жизни ции
[49] V 186 пациентов: основная шкала NIHSS (75) и контрольная (111) группы.
Каждая группа разделена на подгруппы:
1) цераксон + актовегин;
2) цераксон
Комбинация цераксона и актовегина С
более эффективна по сравнению с мо- не описаны механотерапией цераксоном низмы рандомизации. Отсутствует ослепление. Не указаны показатели статистической значимости различий
Деменция
[50] I 14 двойных слепых, пла-цебо-контролируемых рандомизированных исследований. Распределение пациентов в подгруппах не указано
Оценка памяти и внимания
Поведенческие шкалы Шкала общего клинического впечатления (ОС!)
Отмечается некоторое положительное влияние на показатели памяти и внимания.Более убедительны доказательства эффективности по результатам шкалы общего клинического впечатления, но они получены в течение непродолжительного периода наблюдения. Рекомендованы более продолжительные наблюдения
А
Ценность сомнительна
[51] IV 349 человек:
1) цитиколин 500 мг 2 р/сут (265);
2) плацебо (84)
Шкалы ММЗЕ, АБЬ, Отмечена достоверная разница между С
^БЬ группами по шкале ММЗЕ, по осталь- отсутствует ослеп-
ным шкалам различий не выявлено ление, рандомизация
Болезнь Альцгеймера
[52] III 30 пациентов с болезнью Когнитивные функ- Улучшение когнитивных функций С
Альцгеймера (средняя и ции Улучшение мозгового кровообраще- небольшое число
тяжелая степень) Данные допплерогра- ния и биоэлектрической активности участников
1) цитиколин 1000 мг (13) фии; головного мозга
2) плацебо (17) Результаты ЭЭГ
ЧМТ
[53] I с II 12 РКИ, включающие 2706 пациентов
Шкала исходов Существует достаточно значимых до-
Глазго казательств пользы цитиколина при
лечении ЧМТ
А
сона
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[31]
II 13 РКИ
Шкала исходов Пациенты с ЧМТ, получавшие цереб-
Глазго ролизин (112 человек),имели в 3 раза
более благоприятную оценку по шкале Глазго, чем группа контроля (OR 3.019; 95% а 1.76 Ш 5.16; р = 0,003). Шансы на улучшение когнитивной функции были выше в 3.4 раза по сравнению с контрольной группой (OR 3.4; 95% И 1.82 Ш 5.21; р < 0,001). Выживаемость в группе церебролизина не отличалась от контроля (103 пациента; OR = 2.81; 95% а 0.905 Ш 8.76). Цитиколин не улучшает оценку по шкале Глазго (1355 пациентов; OR 0.96; 95% а 0.830 Ш 1.129; р = 0,676), ког-нитинвые функции (4 исследования; 1291 пациентов; OR 1.35; 95% а 0.58 to 3.16; р = 0,478) и выживаемость (1037 пациента; OR = 1,38; 95% а 0.855 Ш 2.239).
Недостаточно доступных исследований для подтверждения вывода о эффективности пирацетама
А
[54] III 1213 человек:
1) цитиколин 2000 мг/сут. (607);
2) плацебо (606)
Функциональный и когнитивный статус пациентов
Использование цитиколина в сравнении с плацебо не дает улучшения функционального или когнитивного статуса
многоцентровое РКИ со значительным числом участников
ЦЕРЕБРОЛИЗИН
Ишемический инсульт
[55], [81]
I 1 РКИ, 146 участников
Выживаемость и инвалидность; серьезные неблагоприятные события и реакции
Единственное включенное исследование не обеспечило достаточного числа доказательств эффективности церебролизина. Отсутствуют различия между церебролизином и плацебо по предотвращению смертельных исходов и общего количества неблагоприятных эффектов. При этом це-ребролизин снижал количество фатальных нежелательных явлений
[56] II Церебролизин: болезнь Альцгеймера - 6 исследований, 748 пациентов деменция - 6 РКИ, 597 человек инсульт - 12 РКИ, 2421 чел. Кортексин: инсульт - 3 РКИ Целлекс: инсульт - 1 РКИ
Оценка когнитивных
функций
летальность
Получены убедительные доказательства эффективности церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. Использование при ишемическом инсульте требует дальнейшего изучения. Опубликованные данные по кортекси-ну и целлексу неоднородны и не позволяют использовать их для оценки
А
[57] III 208 пациентов: Двигательная функ-
1) церебролизин 30 мл - ция верхних конеч-104 пациента; ностей - тест оценки
2) плацебо - 104 пациента функции руки
(ARAT) на 90-й день
Церебролизин оказывает благоприятное влияние на функциональное и общее состояние пациентов в ранней реабилитации после инсульта. Безопасность сопоставима с плацебо
В
В
В
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[58] III 47 человек в возрасте 45-85 лет:
1) церебролизин 50 мл (34);
2) плацебо (23)
Шкала инсульта Национального института здоровья США (ЫШ),модифициро-ванная шкала Рэнки-на, индекс Бартел и шкала общего клинического впечатления (CGI), МРТ, ЭЭГ
Отсутствовали достоверные различия по летальности к 28 суткам. Не выявлено достоверных различий при анализе динамики по шкалам NIH и CGI. Изучение динамики морфомет-рической картины по данным МРТ выявило более быстрый регресс объема инфаркта в 1 группе по сравнению со 2-ой (на 45, 4 и 43,6% соответственно, р < 0,05). Анализ результатов ЭЭГ-мониторирования показал, что введение церебролизина не вызывало признаков пароксизмальной активности мозга. Подтверждена безопасность церебролизина, но у 1 пациента отмечалась аллергическая реакция. Отмечено 19 нежелательных реакций, не связанных с проводимой терапией: 5 в 1-й группе и 14 - во 2-й
С
больных в подгруппах мало, группы разнородны
[59] III 119 пациентов:
1) церебролизин 30 мл + алтеплаза (60);
2) плацебо (59)
Модифицированная шкала Рэнкина
Отсутствовала разница между группами по побочным эффектам. Отсутствуют выгоды от лечения комбинацией це-ребролизина с алтеплазой. Лечение це-ребролизином с алтеплазой в течение 10 дней значимо эффективнее плацебо
[60] III 46 пациентов:
1) церебролизин 30 мл (23);
2) физраствор (23)
Шкала NIHSS Оценка NIHSS была значимо ниже в С
группе церебролизина. 1 пациент мало больных в
умер в группе церебролизина и 2 - подгруппах в контрольной группе
[61] III 146 пациентов с ИИ
средней и тяжелой степенью в остром и восстановительном периоде
1)церебролизин 50 мл/сут (78)
2) плацебо (68)
Индекс ВаЛе1 (В!) Шкала общего клинического впечатления (СО)
Канадская неврологическая шкала
Церебролизин безопасен и хорошо переносится. Отсутствуют значимые различия между группами церебро-лизина и плацебо
[62] III 60 пациентов с ИИ:
1) церебролизин (28)
2) плацебо (32)
Адаптированная неврологическая шкала (GNS); Шкала общего клинического впечатления (GCI);
Модифицированная шкала Rankin (mRS) и др.
Оценка проводилась на 28-й день и в конце первого года после инсульта
На 28-й день различий между группами получено не было. К концу 1 года - показаны статистически значимые различия по шкале общего клинического впечатления в группе пациентов, получавших це-ребролизин
[63] III 60 пациентов с ИИ:
1) церебролизин 10 мл (20)
2) церебролизин 50 мл (20)
3) плацебо (20)
Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI); Модифицированная шкала Rankin (mRS); Шкала общего клинического впечатления (GCI)
Оценочная шкала (KOS)
Отмечалось более быстрое восстановление неврологических функций по шкале NIHSS и повседневной активности по индексу (В^статисти-чески значимых различий не было
С
в подгруппах мало больных
В
В
В
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[64] III 47 пациентов с ИИ
1) церебролизин 50 мл (24)
2) плацебо (23)
Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) на 3- и 28-е сутки
Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала общего клинического впечатления (CGI)
Статистически значимых различий по параметру объем ишемического поражения головного мозга по данным МРТ не получено. Выявлена тенденция к более быстрому восстановлению по данным шкалы общего клинического впечатления в группе пациентов, получавших це-ребролизин
С
в подгруппах мало больных
[65] III 1070 пациентов
1) Церебролизин 30 мл (529)
2) Плацебо (541) Курс терапии - 10 дней
Совокупная летальность у пациентов с тяжелым ИИ на 90-й день
Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI)
Статистически значимые различия между группами в пользу цереброли-зина по показателю «снижение частоты совокупной смертности», невыраженные преимущества в группе це-ребролизина по шкале МНЗЗ и индексу BI
[66] V 110 человек:
1) кинезитерапия (33);
2) кинезитерапия, цереб-ролизин 20 мл (32);
3) кинезитерапия, ТКМС (25);
4) кинезитерапия, цереб-ролизин 20 мл/сут, ТКМС (20)
Компьютерная томография, электроэнцефалография, шкала NIHSS и упрощенная шкала эффективности восстановления двигательного дефицита при инсульте (STREAMS)
Наиболее эффективным оказалось комбинирование нескольких реабилитационных подходов: прирост по шкале STREAMS 17, 19, 23 и 29 баллов, индекса Бартел 75, 75, 80 и 90 в 1-4 группах соответственно
С
не описано применение процедур рандомизации и ослепления
[6] III 102 пациента:
1) кортексин 10 мг
1 р/сут. (35);
2) кортексин 10 мг
2 р/сут (34);
3) церебролизин 10 мл 1 р/сут (33)
Шкалы NIHSS,
Гусева-Скворцовой,
Бартел
1. Церебролизин 10 мл/сут оказывает положительное действие на нарушенные функции в остром периоде средней тяжести инсульта.
2. Применение кортексина 10 мг/сут уменьшает выраженность нарушений, сопровождается более высокой социальной адаптацией.
3. Использование кортексина 20 мг/сут приводит к выраженному регрессу всех симптомов, наблюдается более высокий уровень социальной адаптации и более быстрое восстановление, чем при использовании цереб-ролизина
С
отсутствует ослепление, малые выборки
[67] III 60 пациентов:
1А. с углеводными нарушениями (n = 15) и 1Б без углеводных нарушений (n = 15) - цереброли-зин 20 мл;
2А с углеводными нарушениями (n = 15) и 2Б без углеводных нарушений (n = 15) - контроль
Исследование концентрации нейротро-фического фактора головного мозга, ней-ропсихологическое обследование высших психических функций с выделением форм афазий и проведением количественной оценки речи-по методу А.Р. Лурия, методика количественной оценки речи при афазии
Показана клиническая эффективность церебролизина, особенно у больных с очень грубыми и грубыми речевыми нарушениями, особенно при отсутствии углеводных нарушений
С
отсутствует ослепление, малые выборки
В
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[68] IV 30 пациентов в остром периоде ИИ:
1) базисная терапия + це-ребролизин 10 мл (15);
2) базисная терапия (15)
Шкала NIHSS, степень инвалидизации и функциональной независимости пациента (шкалы Рэнкина и Бартел),психологи-ческое тестирование (шкалы Гамильтона для оценки выраженности депрессии, Спилберга-Ханина для оценки реактивной и личностной тревожно сти),мето-да исследования вариабельности ритма сердца (ЭКГ и пнев-мограмма)
В группе церебролизина выявлены достоверно более быстрый регресс неврологического дефицита и благоприятные тенденции в динамике показателей вегетативного гомеостаза.
С
не описана процедура рандомизации, отсутствует ослепление, малые выборки
[69] IV 60 пациентов:
1)группа сравнения (n = 19);
2) актовегин 200 мл/сут (n = 23);
3) церебролизин 20 мл/сут (n = 28);
4) актовегин 200 мл/сут или церебролизин
20 мл/сут + когнитивный тренинг (n = 10).
NIHSS, КШОПС, шкала лобной дисфункции, опросники Lawton&Brody
Подтверждена эффективность препаратов с доказанным стимулирующим влиянием и нелекарственного когнитивного тренинга. Установлена наибольшая эффективность комбинированного лекарственного и нелекарственного метода лечения постинсультных когнитивных нарушений
С
отсутствует рандомизация, малые выборки
Деменция
[70] I с II 6 РКИ с 597 участниками Эффективность
(MMSE, ADAS-cog+ шкалы) и безопасность
Церебролизин может оказывать положительное воздействие на когнитивные и общие функции у пожилых пациентов с сосудистой деменцией легкой и средней степени тяжести, но все еще недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать его в качестве рутинного лечения в связи с ограниченным количеством включенных исследований, широким разбросом продолжительности лечения и короткими сроками наблюдения в большинстве исследований
А
[56] II Церебролизин: болезнь Альцгеймера - 6 исследований, 748 пациентов деменция - 6 РКИ, 597 человек инсульт - 12 РКИ, 2421 чел. Кортексин: инсульт - 3 РКИ Целлекс: инсульт - 1 РКИ
Оценка когнитивных
функций,
летальность
Получены убедительные доказательства эффективности церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. Использование при ишемическом инсульте требует дальнейшего изучения. Опубликованные данные по кортек-сину и целлексу неоднородны и не позволяют использовать их для оценки
А
Продолжение табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
[71] III 157 пациентов:
1) церебролизин 30 мл (74)
2) плацебо (83)
Краткая шкала психического статуса (MMSE)
Шкала общего клинического впечатления (CGI)
Шкала оценки депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Scale (HamD) и др. шкалы (SCAG, NAI и др.)
Значительное улучшение как общих функций, так и когнитивного дефицита
С
Большие различия в числе больных в группах
Болезнь Альцгеймера
[72]
II 6 РКИ
Эффективность и безопасность
Церебролизин имеет общий положительный эффект и благоприятный индекс риск-выгода при лечении пациентов с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера
А
[73] II Церебролизин: болезнь Альцгеймера - 6 исследований, 748 пациентов деменция - 6 РКИ, 597 чел.
инсульт - 12 РКИ, 2421 чел. Кортексин: инсульт - 3 РКИ Целлекс: инсульт - 1 РКИ
Оценка когнитивных
функций
летальность
Получены убедительные доказательства эффективности церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. Использование при ишемическом инсульте требует дальнейшего изучения. Опубликованные данные по кортекси-ну и целлексу неоднородны и не позволяют использовать их для оценки
А
[73]
I 3 РКИ
шкалы ADAS-cog, CIBIC+ или CGI
Церебролизин 30 мл оказывает значимое влияние на когнитивные и общие функции пациентов с болезнью Альц-геймера
А
[74] II 6 двойных слепых рандомизированных плацебо контролируемых исследований
Шкала общего клинического впечатления (CGI)
Оценка когнитивных функций
Оценка повседневной активности
Получены достоверные различия в пользу группы церебролизина по шкале СО^ рекомендовано более детальное изучение влияния препарата на когнитивные функции и повседневную активность
А
[75] III 217 пациентов:
1) церебролизин (70)
2) допенизил (75)
3) церебролизин + доне-пизил (72)
Шкалы для оценки общих клинических изменений (CIBIC+) и специализированные шкалы для оценки клинических проявлений болезни Альцгей-мера и когнитивных функций (ADAS-cog+, ADCS-ADL)
Предположение о наибольшей эффективности комбинированного лечения (церебролизин+донепизил) не подтвердилось. Отмечено, что цереб-ролизин имеет преимущества по сравнению с донепизилом как по общим, так и по специализированным шкалам
[76] III 279 пациентов:
1) церебролизин 10 мл
(69)
2) церебролизин 30 мл
(70)
3) церебролизин 60 мл
(71)
4) плацебо (69)
Шкалы для оценки общих клинических изменений (CIBIC+) и специализированные шкалы для оценки клинических проявлений болезни Альцгеймера и когнитивных функций (ADAS-cog+)
Церебролизин в дозе 10 и 30 мл показал большую клиническую эффективность по сравнению с плацебо. Эффективность дозы 60 мл была менее выражена
В
В
Окончание табл. 2
№ источника
Тип
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
ЧМТ
[31]
II 13 РКИ
Шкала исходов Глазго
Пациенты с ЧМТ, получавшие це-ребролизин (112 человек),имели в 3 раза более благоприятную оценку по шкале Глазго, чем группа контроля (OR 3.019; 95% CI 1.76 to 5.16; p = 0,003). Шансы на улучшение когнитивной функции были выше в 3.4 раза по сравнению с контрольной группой (OR 3.4; 95% CI 1.82 to 5.21; p < 0,001). Выжваемость в группе це-ребролизина не отличалась от контроля (103 пациента; OR = 2,81; 95% CI 0.905 to 8.76).
Цитиколин не улучшает оценку по шкале Глазго (1355 пациентов; OR 0.96; 95% CI 0.830 to 1.129; p = 0,676), когнитинвые функции (4 исследования; 1291 пациентов; OR 1.35; 95% CI 0.58 to 3.16; p = 0,478) и выживаемость (1037 пациента; OR = 1,38; 95% CI 0.855 to 2.239).
Недостаточно доступных исследований для подтверждения вывода о эффективности пирацетама
А
[77] I 25 КИ, исследующих Функциональные
15 возможных фармако- клинические исходы логических агентов
Восемь из этих терапий продемонстрировали возможные нейропротек-торные свойства и улучшение функциональных исходов, из которых пять были исследованы в РКИ: статины, N-ацетилцистеин, энзогенол, цереб-ролизин и ингибитор синтазы окиси азота (VAS203)
А
[78] III 62 пациента:
1)стандартное лечение + церебролизин 20 мл/сут. 2 р/д 7 дней,
1 р/д - с 8 по 14 день (30);
2) стандартное лечение (32)
КТ, тест на ориентацию и амнезию Галвестона, шкала комы Глазго, выраженность головной боли - по визуальной аналоговой шкале боли
Применение церебролизина в комплексной терапии пациентов с ЧМТ средней степени тяжести способствует ранней компенсации нарушенных функций, улучшает функциональные исходы заболевания
В
малые выборки
[79] III 32 пациента:
1) церебролизин 30 мл/сут. (16);
2) плацебо (16)
Улучшение восста- Церебролизин достоверно улучшает
новления когнитив- когнитивную функцию у пациентов
ных функций (MMSE на 3 мес. после травмы, особенно
и CASI шкалы) долгосрочную память и рисование
В
малые выборки
[80] III 44 пациента:
1) церебролизин (22);
2) плацебо (22) Возраст пациентов
в группе плацебо был достоверно выше
Шкала общего клинического впечатления (CGI)
Шкала Глазго (GCS); короткий синдром-ный тест (SST)
Восстановление по всем оценочным шкалам в подгруппе пациентов, получавших церебролизин, происходило быстрее, достоверные различия не получены.
В
малые выборки
Примечания: ИИ - ишемический инсульт, КИ - клиническое исследование, РКИ - рандомизированное контролируемое исследование, ТКМС - транскраниальная магнитная стимуляция, ЧМТ - черепно-мозговая травма.
постинсультной афазии [19]. Авторы второго систематического обзора предполагают неблагоприятное влияние препарата на показатель «частота ранней смерти» при ИИ, что может быть обусловлено исходным различием тяжести пациентов [20]. Еще в одном РКИ было показано отсутствие существенных различий между приемом пирацетама и плацебо у пациентов, получавших препарат в течение 12 ч от начала ИИ. Хотя и предполагается полезность пирацетама при приеме в течение 7 ч от начала заболевания, особенно у пациентов с ИИ средней или тяжелой степени.
Результаты применения пирацетама при де-менции противоречивы. Проведенный мета-анализ демонстрирует убедительные доказательства эффективности пирацетама у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями или дегенеративной деменцией [24]. В то же время два систематических обзора (один из них с мета-анализом) не подтвердил эффективность пирацетама при деменции с тельцами Леви, паркинсонизме, сосудистых деменциях, деменциях при болезни Альцгеймера, смешанных или неклассифицированных деменциях или когнитивных расстройствах [25,26].
Полученные в систематическом обзоре результаты не поддерживают использование пира-цетама для лечения болезни Альцгеймера [26].
Проведенные в 2014 и 2016 гг. систематические обзоры показали, что пирацетам может уменьшить посттравматическую утомляемость при ЧМТ, однако для подтверждения вывода недостаточно доступных исследований [30,31].
Цитиколин
Эффективность цитиколина при ИИ была предметом 2 систематических обзоров (в т.ч. одного с мета-анализом) и 4 мета-анализов. В систематических обзорах подтвержден положительный эффект цитиколина в остром периоде ИИ [33,34], 3 мета-анализа подтверждают снижение летальности и инвалидности [36] и улучшение состояния при приеме цитиколина [37], замедление роста объема пораженных тканей [38]. Однако выполненный в 2016 г. китайскими учеными мета-анализ не выявил преимуществ цитиколина перед плацебо при лечении острого инсульта по снижению поздней летальности, уровня зависимости. Авторы пришли к выводу, что эффективность цитиколина может быть не выше, чем в
контрольной группе при хорошей безопасности [35]. Настораживают результаты исследования ICTUS - прекращено при обработке данных 90% пациентов, т.к. не было статистически значимых различий по критерию «восстановление утраченных функций» [39]. Два других найденных нами РКИ также не подтвердили эффективность цитиколина при лечении ИИ [40,41].
В одном систематическом обзоре исследований цитиколина при деменции отмечено некоторое положительное влияние препарата на показатели памяти и внимания, а также на общее состояние пациентов, оцененное по шкале общего клинического впечатления, но однозначного заключения об эффективности авторы не формулируют [50]. Авторы другого обзора пришли к выводу о недоказанности эффекта цитиколина при сосудистой деменции [33]. Единственный найденный систематический обзор не подтвердил эффективности цитиколина при болезни Альц-геймера [33], хотя найденное нами РКИ, посвященное применению цитиколина при болезни Альцгеймера, демонстрирует улучшение когнитивных функций, однако отличается малой мощностью (всего 30 участников) [52].
Два мета-анализа дают противоположные оценки эффективности цитиколина при ЧМТ: в одном (12 РКИ, 2706 участников) авторы приходят к выводу о наличии значимых доказательств пользы цитиколина [53], а в другом (5 исследований, 1355 участников) - об отсутствии эффекта [31].
Церебролизин
Применение церебролизина при ишемичес-ком инсульте оценивается в систематическом обзоре, проведенном российскими авторами. Включив в анализ из 23 идентифицированных только 1 исследование, авторы пришли к выводу, что единственное включенное исследование не обеспечивает достаточного числа доказательств эффективности церебролизина [55,81]. Авторы опубликованного в 2016 г. мета-анализа пришли к выводу, что использование церебролизина при ишемическом инсульте требует дальнейшего изучения [56]. Продолжив поиск, мы смогли включить в наш анализ 9 РКИ с уровнем доказательности В. Безопасность церебролизина подтверждается в 4 РКИ. Результаты 6 РКИ подтверждают эффективность церебролизина при лечении ише-
мического инсульта [57,59-62,65]. Результаты еще 3 РКИ свидетельствуют о позитивном влиянии церебролизина, однако различия с плацебо не достигают статистической значимости [58,63,64]. Причиной этого может быть влияние неучтенных факторов, в том числе различия в индивидуальных программах реабилитации пациентов. В связи с этим особого внимания заслуживает выполненное Muresanu и соавт. уникальное исследование CARS - в нескольких центрах пациентов через 24-72 ч после инсульта начинали лечить 30 мл церебролизина или плацебо. Особенностью исследования было проведение пациентам стандартизированной программы реабилитации. На 90-й день оценивалась эффективность по тесту оценки функции руки (ARAT). Данное исследование показало значительное превосходство церебролизина по сравнению с плацебо - статистическая разница в 24 балла по ARAT к 90-му дню в пользу комбинированной терапии (церебролизин + программа реабилитации) против только реабилитационной программы [57].
Были найдены 2 публикации с уровнем доказательности А, содержащие анализ исследований церебролизина при деменции: 1 систематический обзор и 1 мета-анализ. Авторами систематического обзора высказано предположение о возможном положительном влиянии препарата на когнитивные функции и общее состояние пожилых пациентов [70]. Мета-анализ представил убедительные доказательства эффективности церебролизина при сосудистой деменции. Был выявлен положительный эффект церебролизина в отношении когнитивной функции в целом, которую оценивали при помощи MMSE (WMD: 1,10; 95% CI: 0,37-1,82) или ADAS-cog + (WMD: -4,01; 95% CI: от -5,36 до -2,66). Препарат также улучшал общее клиническое функционирование, которое оценивали по проценту пациентов, ответивших на терапию (OR: 2,71, 95% CI: 1,83-4,00) [56].
3 мета-анализа и 1 систематический обзор подтверждают эффективность церебролизина при болезни Альцгеймера [56,72-74].Стоит отметить выявленное благоприятное соотношение польза/риск для препарата: NNT = 3 («number needed to treat», число больных, которых нужно пролечить (ЧБНЛ), чтобы получить пользу от лечения), для улучшения клинического впечат-
ления, и NNT = 7 для общего положительного влияния от лечения (объединенная оценка когнитивной сферы и клинического впечатления) к 6-му месяцу, при этом NNH = 501 (ЧБНЛ вред от лечения) для отказа пациента от лечения в связи с нежелательным явлением [72].
Эффективность церебролизина при лечении ЧМТ подтверждена в 1 систематическом обзоре и 1 мета-анализе [31,77]. По данным E. Sayed и соавт., пациенты с ЧМТ, получавшие церебро-лизин, имели в 3 раза более благоприятную оценку по шкале Глазго, чем группа контроля (OR 3.019; 95% CI 1,76 to 5,16; p = 0,003). Шансы на улучшение когнитивной функции были выше в 3,4 раза по сравнению с контрольной группой (OR 3,4; 95% CI 1,82 to 5,21; p < 0,001) [31].
ВЫВОДЫ
Не существует веских доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать применение кортек-сина для лечения больных с ишемическим инсультом.
Существуют веские доказательства в пользу того, чтобы рекомендовать применение пираце-тама при лечении постинсультной афазии у пожилых больных с когнитивными нарушениями или дегенеративной деменцией. Имеются веские доказательства для того, чтобы рекомендовать отказаться от применения пирацетама при лечении остальных деменций и болезни Альцгеймера.
Существуют противоречия в оценке эффективности цитиколина при лечении острого ише-мического инсульта, деменции и черепно-мозговых травм.
Существуют веские доказательства в пользу того, чтобы рекомендовать применение церебро-лизина для лечения больных с ишемическим инсультом, сосудистой деменцией, болезнью Альц-геймера и черепно-мозговыми травмами.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Vorobyev P., et al., Assessment of medical technology of using pharmaceutical drugs with nootropic and psychostimulant action: cortexin, piracetam, citicoline, cerebro-lysin. Clinical gerontology, 2013. 19 (11-12): p. 14-25.
2. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.1.0 ed. 2011: The Cochrane Collaboration.
3. Vorobyev P. and M. Sura, Decision-making - on the path from theory to practice. Problems of Standardization in Healthcare, 2004. 6: p. 3-11.
4. Vorobyev P., Clinical and economic analysis in a medical organization. Problems of Standardization in Healthcare, 2004. 7: p. 82-114.
5. Vorobyev P.A., Avksentyeva M.V., Borisenko O.V., et al., Clinical and economic analysis. 2008, M.: Newdiamed.
6. Skorokhodov A., Dudina A., and Kolesnikova E., Neuroprotection and recovery of disordered functions in ischemic stroke. Consilium medicum, 2014. 16: p. 2.
7. Stakhovskaya L.V., Meshkova K.S., Dadasheva M.N., Chefranova Zh.Yu., Titova L.P., Lokshtanova T.M., Ze-lenkina N.Yu., Alifirova V.M., Pugachenko N.V., Antukho-va O.M., A multicenter, randomized, prospective, doubleblind, placebo-controlled trial on the safety and efficacy of cortexin in the acute and early recovery period of hemispherical ischemic stroke. Bulletinn of the Russian Military and Medial Academy, 2012. 1 (37): p. 238-244.
8. Skoromets A.A., Stakhovskaya L.V., Belkin A.A., Shekhov-tsova K.V., Kerbikov O.B., Burenchev D.V., Gavrilova O.V., Skvortsova V.I., New possibilities of neuroprotection in the treatment of ischemic stroke. Stroke. Supplement to the Journal of Neurology and Psychiatry, 2008 (22): p. 32-38.
9. Aliferova V.M., Dadasheva M.N., Doronin B.M., Ko-valenko A.V., Lokshtanova T.M., Martynov M.Yu., Meshkova K.S., Salimov K.A., Stakhovskaya L.V., Che-franova Zh.Yu., Shamalov N.A., Clinical effectiveness and pharmacoeconomic characteristics of neuroprotection with low doses of cortexin in the treatment of acute ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2014. 114 (4): p. 41-46.
10. Yevzelman M.A., Aleksandrova N.A., Cognitive impairment in patients with ischemic stroke and their correction. Journal of Neurology and Psychiatry, 2013. 10: p. 36-39.
11. Belova L.A., Mashin V.V., Abramova V.V., Proshin A.N., Ovsyannikova A.N., Cognitive impairment in patients affected with ischemic stroke in the acute and early recovery periods in the process of neuroprotection low-dose drug cortexin. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2016. 116 (8 Vyp. 2. Insult): p. 40.
12. Aliyeva A.M., Omarova Sh.K., Yusupova M.M., Efficacy of Cortexin use in cognitive disorders in patients with ischemic stroke. Bulletin of the Kazakh National Medical University, 2014 (2-1): p. 5.
13. Abdarakhmanova M.G., Omarova Sh.K., Aliyeva A.M., Efficacy of Cortexin use in cognitive disorders in patients with ischemic stroke. Bulletin of the Kazakh National Medical University, 2015 (2): p. 5.
14. Mitrokhin D.A., Tsoy R.T., Shaimanova M.S., Mukhazh-anova B.S., Mukasheva T.Zh., Use of cortexin in the early recovery period of ischemic stroke. Bulletin of the Kazakh National Medical University, 2014 (2-1): p. 5.
15. Mashin, V., et al., Effect of Cortexin® therapy on the probability of development of MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome) in ischemic stroke. Pharmateca, 2015 (7).
16. Skorokhodov A., Dudina A., and Kolesnikov E., Comparative analysis of efficacy of particular neuroprotectors in ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2006: p. 52-56.
17. Skoromets A.A., Stakhovskaya L.V., Belkin A.A., New possibilities of neuroprotectors in the treatment of ischem-ic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2008. Suppl. (22): p. 32-38.
18. Yemelyanov, A., Cortexin as the basis of cerebroprotec-tive therapy of the consequences of brain injuries. Medicine Bulletin, 2007. 2.
19. Allen L., Mehta S., McClure J.A., Teasell R., Therapeutic Interventions for Aphasia Initiated More than Six Months
Post Stroke: A Review of the Evidence. Topics in Stroke Rehabilitation, 2012. 19 (6): p. 523-535.
20. Ricci, S., et al., Piracetam for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012 (9).
21. De Deyn, P.P., et al., Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Stroke, 1997. 28 (12): p. 2347-2352.
22. De Reuck, J. and B. Van Vleymen, The clinical safety of high-dose piracetam-its use in the treatment of acute stroke. Pharmacopsychiatry, 1999. 32 (S 1): p. 33-37.
23. Enderby, P., et al., Effect of piracetam on recovery and rehabilitation after stroke: a double-blind, placebo-controlled study. Clinical neuropharmacology, 1994. 17 (4): p. 320-331.
24. Waegemans, T., et al., Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. Dementia and geriatric cognitive disorders, 2002. 13 (4): p. 217-224.
25. Stinton Ch., McKeith I., Taylor J.-P., Lafortune L., Mioshi E., Mak E., Cambridge V., Mason J., Thomas A., O'Brien J.T., Pharmacological Management of Lewy Body Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal of Psychiatry, 2015. 172 (8): p. 731-742.
26. Flicker, L. and J. Grimley Evans, Piracetam for dementia or cognitive impairment. The Cochrane Library, 2004.
27. Herrmann W.M., Stephan K., Moving from the question of efficacy to the question of therapeutic relevance: an exploratory reanalysis of a controlled clinical study of 130 inpa-tients with dementia syndrome taking piracetam. J. Int. Psyhogeriatr., 1992. 4 (1): p. 25-44.
28. Lloyd-Evans, S., J. Brocklehurst, and M. Palmer, Piracetam in chronic brain failure. Current medical research and opinion, 1979. 6 (5): p. 351-357.
29. Liu P., Kong M, Liu S, Chen G, Wang P, Effect of reinforcing kidney-essence, removing phlegm, and promoting mental therapy on treating Alzheime's disease. Journal of Traditional Chinese Medicine, 2013. 33 (4): p. 449-454.
30. Cantor J.B., Ashman T., Bushnik T., Cai X., Farrell-Carna-han L., Gumber Sh., Hart T., Rosenthal J., Dijkers M.P., Systematic Review of Interventions for Fatigue After Traumatic Brain Injury: A NIDRR Traumatic Brain Injury Model Systems Study. The Journal of Head Trauma Rehabilitation, 2014. 29 (6): p. 490-497.
31. El Sayed, I., et al., A meta-analysis of the effect of different neuroprotective drugs in management of patients with traumatic brain injury. Neurosurgical. Review, 2016: p. 1-12.
32. Litvinenko, I., et al., Clinical features of formation and possibility of treatment of posttraumatic cognitive disorders. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2010. 110 (12): p. 60-6.
33. Cano-Cuenca, N., J.S.-G. del Pozo, and J. Jordán, CITI-COLINE EFFICIENCY ON COGNITIVE FUNCTION: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of Aging Research & Clinical Practice, 2015. 4 (4).
34. Secades, J.J., et al., Citicoline for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Formal Meta-analysis of Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Trials. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2016. 25 (8): p. 1984-1996.
35. Shi, P.-y., et al., Early application of citicoline in the treatment of acute stroke: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences], 2016. 36 (2): p. 270-277.
36. Saver J., Wilterdink J, Choline precursors in acute and sub-acute human stroke: a meta-analysis. Stroke, 2002. 33: p. 353.
37. Dávalos, A., et al., Oral citicoline in acute ischemic stroke. Stroke, 2002. 33 (12): p. 2850-2857.
38. Warach S., Harnett K., Dose dependent reduction in infarct growth with citicoline treatment: Evidence of neuroprotection in human stroke? Stroke, 2002. 33: p. 354.
39. Dávalos, A., et al., Citicoline in the treatment of acute is-chaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). The Lancet, 2012. 380 (9839): p. 349-357.
40. Clark, W.M., et al., A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke, 1999. 30 (12): p. 2592-2597.
41. Nomani F., Kamal A.K., Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomized, mult-icentre, placebo-controlled study (ICTUS trial) is the use of Citicoline is beneficial for acute ischaemic stroke? Journal of Pakistan Medical Association, 2013. 63 (11): p. 1145.
42. Alvarez-Sabín J., Ortega G., Jacas C., Santamarina E., Ma-isterra O., Ribo M., Molina C., Quintana M., Román G.C., Long-Term Treatment with Citicoline May Improve Post-stroke Vascular Cognitive Impairment. Cerebrovascular Diseases, 2013. 35 (2): p. 146-154.
43. Razumeenko Yu.A., Povetkin S.V., Laskov V.B., Korni-lov A.A., Maslennikova M.I., Effectiveness of neuropro-tective pharmacotherapy in patients with hemispheric ischemic stroke: a case study of the Regional Vascular Center of the city of Kursk. Scientific Bulletins of the Belgorod State University. Series: Medicine. Pharmacy, 2014. 26-1 (11 (182)): p. 4.
44. Alvarez-Sabín J., Santamarina E., Maisterra O., Jacas C., Molina C., Quintana M., Long-Term Treatment with Citi-coline Prevents Cognitive Decline and Predicts a Better Quality of Life after a First Ischemic Stroke. International Journal of Molecular Sciences, 2016. 17 (3): p. 390.
45. Kobets, S.F., Results of an open, controlled, randomized, parallel clinical trial of the efficacy and tolerability of Neu-rocitin in patients with acute ischemic stroke. International Neurological Journal, 2016. 5 (83): p. 6.
46. Nikonov V.V., Savitskaya I.B., Neuroxon in the Treatment of Acute Ischemic Cerebral Insufficiency. 2013, 2013 (3.57): p. 4.
47. Nikonov V.V., Mishchenko V.N., Zdesenko I.V., Kolesni-kov A.N., Neuroxone® in the treatment of patients with ischemic stroke. International Neurological Journal, 2013 (7 (61)): p. 8.
48. Medvedkova, S., Features of the course of the early recovery period of cerebral ischemic hemispheric stroke in presence of complex rehabilitation measures. Zaporozhye Medical Journal, 2014. 87 (6).
49. Kozelkin, A. and L. Novikova, Influence of combined neu-roprotective therapy on the course and outcome of an acute period of cerebral ischemic hemispheric stroke. International Neurological Journal, 2015 (4 (74)): p. 1.
50. Fioravanti, M. and M. Yanagi, Cytidinediphosphocholine (CDP?choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. The Cochrane Library, 2005.
51. Cotroneo, A.M., et al., Effectiveness and safety of citico-line in mild vascular cognitive impairment: the IDEALE study. Clinical Interventions in Aging, 2013. 8: p. 131-137.
52. Alvarez, X., et al., Double-blind placebo-controlled study with citicoline in APOE genotyped Alzheimer's disease patients. Effects on cognitive performance, brain bioelec-trical activity and cerebral perfusion. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1999. 21 (9): p. 633-44.
53. Secades, J., Citicoline for the treatment of head injury: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. J Trauma Treat, 2014. 4 (227): p. 2167-1222. 1000.
54. Zafonte, R.D., et al., Effect of citicoline on functional and cognitive status among patients with traumatic brain injury: Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT). JAMA, 2012. 308 (19): p. 1993-2000.
55. Ziganshina L.E., Abakumova T.R., Cerebrolysin in the treatment of acute ischemic stroke. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences, 2013. 68 (1): p. 9.
56. Plavinsky S.L., Shabalkin P.I., Meta-analysis. Cerebrolysin, Cortexin, Cellex: efficacy in vascular dementia, Alzheimer's disease and ischemic stroke. Journal «Medicine» No., 2016. 2: p. 1.
57. Muresanu, D.F., et al., Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS). A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Multicenter Trial, 2015.
58. Shamalov N.A., Stakhovskaya L.V., Burenchev D.V., Ki-chuk I.V., Tvorogova T.V., Botina A.Yu., Smychkov A..S, Kerbikov O.B., Messler G., Novak F., Skvortsova V.I., Influence of cerebrolysin in a dose of 50 ml on the morpho-metric pattern of the brain lesion in ischemic stroke. JOURNAL OF NEUROLOGY AND PSYCHIATRY, 2010. 12 (2): p. 34-37.
59. Lang, W., et al., A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase (rt-PA) and Cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke. International Journal of Stroke, 2013. 8 (2): p. 95-104.
60. Amiri-Nikpour, M.R., et al., Cerebrolysin effects on neurological outcomes and cerebral blood flow in acute ischem-ic stroke. Neuropsychiatric disease and treatment, 2014. 10: p. 2299.
61. Ladurner, G., P. Kalvach, and H. Moessler, Neuroprotec-tive treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. Journal of neural transmission, 2005. 112 (3): p. 415-428.
62. Wege, W., Study to test the efficacy of Cerebrolysin in early rehabilitation patients after acute stroke. Final report, 2000.
63. Skvortsova V.I., Stakhovskaya L.V., Gubsky L.V., et al., A double-blind, randomized, placebo-controlled study to investigate the efficacy and safety of cerebrolysin in acute ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2001 (11): p. 51-55.
64. Skvortsova, V., Evaluation of the efficacy of cerebrolysin in a dose of 50 ml in patients with ischemic stroke according to MRI. The Final Report, 2008.
65. Hong, Z., et al., A double-blind, placebo-controlled, randomized trial to evaluate the safety and efficacy of Cerebro-lysin in patients with Acute ischaemic Stroke in Asia-CASTA. International Journal of Stroke, 2009. 4 (5): p. 406-412.
66. Khabirov F.A., Khaibullin T.I., Grigorieva O.V., Comprehensive approach to the rehabilitation of post-stroke patients with impaired motor function in the early recovery period. Human, 2011. 2: p. 3.
67. Shishkova, V., et al., Evaluation of the effect of cerebro-lysin therapy in patients with post-stroke aphasia on the level of BDNF, depending on the presence or absence of carbohydrate metabolism disorders. JOURNAL OF NEUROLOGY AND PSYCHIATRY, 2015. 115 (5): p. 57-63.
68. Yakupov E.Z., Ovsyannikova K.S., Influence of cerebro-lysin on the syndrome of maladaptation in patients with ischemic stroke. Journal of Neurology and Psychiatry, 2014. 114 (8 Vyp. 2): p. 34-38.
69. Khasanova, D., Yu.V. Zhitkova, and L. Yausheva, Drug therapy and cognitive stimulation in patients with post-stroke cognitive impairment. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics, 2014 (S2).
70. Chen, N., et al., Cerebrolysin for vascular dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2013 (1).
tients with mild to moderate Alzheimer's disease. European Journal of Neurology, 2006. 13 (1): p. 43-54.
71. Xiao, S., H. Yan, and P. Yao, The efficacy of cerebrolysin in patients with vascular dementia: results of a Chinese multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Cerebrolysin Study Group. Hong Kong J Psychiatry, 1999. 9 (2): p. 13-9.
77. Gruenbaum, S.E., et al., Pharmacologic Neuroprotection for Functional Outcomes After Traumatic Brain Injury: A Systematic Review of the Clinical Literature. CNS Drugs, 2016. 30 (9): p. 791-806.
78. Talypov A.E., Myachin M.Yu., Kuksova N.S., Kordon-sky A.Yu., Use of cerebrolysin in patients with a moderate brain injury. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2014. 114 (11): p. 98-106.
72. Gauthier, S., et al., Cerebrolysin in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2015. 39 (5-6): p. 332-347.
79. Chen, C.-C., et al., Cerebrolysin enhances cognitive recovery of mild traumatic brain injury patients: double-blind, placebo-controlled, randomized study. British Journal of Neurosurgery, 2013. 27 (6): p. 803-807.
73. Champion, A., Is 30 mL Cerebrolysin a Safe and Effective Drug for Improving Global and Cognitive Function in Patients with Alzheimer's Disease Aged 50 Years and Older with No Significant Comorbidities? 2014.
80. König, P., et al., Cerebrolysin in traumatic brain injury - a pilot study of a neurotrophic and neurogenic agent in the treatment of acute traumatic brain injury. J. Neurol. Neuro-chir. Psychiatr, 2006. 7 (3): p. 12-20.
74. Wei, Z.-H., et al., Meta-analysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer's disease. Journal of neural transmission, 2007. 114 (5): p. 629-634.
75. Alvarez, X. and R. Cacabelos, Integrated clinical study report (protocol EBE031010). A randomized, double-blind, clinical trial to compare the safety and efficacy of a Cere-brolysin and Aricept (donepezil) and a combination therapy in patients with probable Alzheimer's disease. Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008 Nov 27. (Data on file), 2008.
81. Ziganshina L, Abakumova T, Vernay L., Cerebrolysin for acute ischaemic stroke (Review). http://www.cochrane.org/ CD007026/STR0KE_cerebrolysin-acute-ischaemic-stroke
Поступила 20.12.2017 Принята к опубликованию 23.12.2017
76. Alvarez, X.A., et al., A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in pa-
Received 20.12.2017 Accepted 23.12.2017
Сведения об авторах
Воробьев Павел Андреевич - д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой гематологии и гериатрии ИПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Президент МОО Общество фарма-коэкономических исследований. Тел.: 8 (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@dol.ru.
Краснова Любовь Сергеевна - канд. мед. наук, заведующий учебной частью кафедры гематологии и гериатрии ИПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: 8 (495) 225-83-74, научный сотрудник Лаборатории оценки и стандартизации медицинских технологий ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. 123098, Москва, Живописная, 46. Тел. (499) 190-94-78. E-mail: mtpndm@dol.ru.
Дугин Данила Николаевич - канд. мед. наук, Исследователь МОО Общество фармакоэкономических исследований Тел. (499) 190-94-78. E-mail: d.dugin@rspor.ru.
Воробьев Андрей Павлович - аспирант кафедры гематологии и гериатрии ИПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: 8 (495) 225-83-74. Директор МОО Общество фармакоэкономических исследований E-mail: mtpndm@dol.ru.
About the authors
Vorobyev Pavel - D. Sc. (Medicine), professor, Head of the Department of Hematology and Geriatrics of the Institute of Postgraduate Education of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Moscow, 8/2 Trubetskaya St. President of the Interregional Social Organization «Society for Pharmacoeconomic Research». Tel.: 8 (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@dol.ru.
Krasnova Lubov - Cand. Sc. (Medicine), Head of education at the Department of Hematology and Geriatrics of the Institute of Postgraduate Education of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Moscow, 8/2 Trubetskaya St. Tel.: 8 (495) 225-83-74. Research assistant of the Laboratory of Assessment and Standardization of Medical Technologies of A.I. Burnazyan Federal Medical and Biological Center of the Federal Medical and Biological Agency of Russia. 123098, Moscow, 4b Zhyvopisnaya St. Tel. (499) 190-94-78. E-mail: mtpndm@dol.ru.
Dugin Danila - Cand. Sc. (Medicine), Researcher at the Interregional Social Organization «Society for Pharmacoeconomic Research». Tel. (499) 190-94-78. E-mail: d.dugin@rspor.ru.
Vorobyev Andrey - postgraduate student of the Department of Hematology and Geriatrics of the Institute of Postgraduate Education of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Moscow, 8/2 Trubetskaya St. Tel.: 8 (495) 225-83-74. Director of the Interregional Social Organization «Society for Pharmacoeconomic Research». E-mail: mtpndm@dol.ru.
