CC BY
234
УДК 615.214.31
ОЦЕНКА МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С НООТРОПНЫМ И ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ: КОРТЕКСИН, ПИРАЦЕТАМ, ЦИТИКОЛИН, ЦЕРЕБРОЛИЗИН
П.А. Воробьев, Л.Ю. Безмельницына1, Л.С. Краснова, М.А. Холовня, И.В. Тюрина
Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва
Представлены результаты оценки медицинских технологий применения препаратов группы ATX NO6BX (другие психостимуляторы и ноотропные препараты): пирацетам и цитиколин, а также препаратов, содержащих комплекс пептидов из мозга свиньи (цереброли-зин) и крупного рогатого скота (кортексин) при ишемическом инсульте, деменции, болезни Альцгеймера и черепно-мозговой травме с глубиной поиска 20 лет.
Ключевые слова: уровень доказательности, кортексин, пирацетам, цитиколин, церебролизин, ишемический инсульт, деменция, болезнь Альцгеймера, черепно-мозговая травма, оценка медицинских технологий
Key words: level of evidence, cortexin, piracetam, citicoline, cerebrolysin, ischemic stroce, dementia, Alzheimer disease, craniocerebral injury, health technology assesment
К группе ATX NO6BX (другие психостимуляторы и ноотропные препараты) относятся средства, которые оказывают влияние на высшие ин-тегративные функции головного мозга, а также повышают устойчивость мозга к повреждающему действию гипоксии (пирацетам и цитиколин) [38]. Препараты, полученные из гидролизата мозга животных, такие как церебролизин (комплекс пептидов из мозга свиньи) и крупного рогатого скота (кортексин) также относятся рядом авторов к группе ATX N06BX06, хотя непосредственно в анатомо-терапевтической (АТХ) клас-
1 Безмельницына Людмила Юрьевна, ведущий исследователь МОООФИ, Тел.: 8-499-782-31-09. E-mail: [email protected].
сификации [41] они не упоминаются. По классификации М.Д. Машковского, все эти препараты относятся к группе средств, действующих преимущественно на центральную нервную систему (ЦНС) [42].
Препараты группы ATX N06BX06 существуют более 40 лет: первым в 1972 г. был зарегистрирован пирацетам под торговым названием «ноотропил». Эти препараты широко применяются в России в терапии ишемического инсульта (ИИ), деменции различного генеза и болезни Альцгеймера, черепно-мозговых травм (ЧМТ).
До сих пор существуют разногласия относительно эффективности этих препаратов из-за малого числа методически правильных клинических исследований [46]. Лишь в последние
годы появились исследования с высокой степенью доказательности, что обусловило необходимость оценки технологии применения данных препаратов.
Цель: оценить медицинские технологии применения препаратов группы ATX N06BX06 (другие психостимуляторы и ноотропные препараты — пирацетам и цитиколин), комплекса пептидов из мозга свиньи (церебролизин) и крупного рогатого скота (кортексин) при ИИ, ЧМТ, различных видах деменции и болезни Альцгеймера.
Задачи исследования:
1. Провести поиск исследований указанных препаратов.
2. Оценить медицинские технологии (ОМТ) с применением данных препаратов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Оценка технологии выполнялась согласно стандарту «Оценка медицинских технологий» Формулярного Комитета Российской академии медицинских наук от 20 декабря 2010 г. [45,49,50].
Поиск результатов исследований проводился в базах данных Medline, Pubmed и поисковых системах: Yandex.ru, Rambler.ru и Google.com. В базах данных Medline и Pubmed поиск осуществлялся с внесением наименований препаратов и типа исследования на английском языке. В публикациях также встречаются обозначения лекарств в латинской транскрипции с окончанием —«um», в поисковых системах Medline и Pubmed наименование препарата корректировалось автоматически. В поисковых системах Yandex.ru, Rambler.ru названия препаратов и тип исследования вносились на русском языке.
Для анализа отбирались опубликованные релевантные цели и задачи анализа исследования [47,48]. Уровень доказательности определялся согласно моди-
фицированной шкале по оценке уровня доказательств эффективности, приводимых в клинических исследованиях [2]. В первую очередь выбирались исследования с уровнем доказательности А или В: доказательства, обобщенные в систематическом обзоре, в мета-анализе, и доказательства, полученные в проспективных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) соответственно. В случае отсутствия таковых рассматривались исследования с меньшим уровнем доказательности.
Результаты сводились в специальную таблицу для анализа и подвергались экспертной оценке. В табл. 1 использована нумерация для условного обозначения типа исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
По каждому из изучаемых препаратов опубликованы исследования за исключением данных о применении кортексина при болезни Альцгеймера (табл. 2).
Кортексин. Систематические обзоры и мета-анализы по препарату кортексин не проводились. Найдено 6 РКИ, из которых релевантными были 2: изучалось применение препарата при деменции [6,7]. Отмечены положительный эффект в отношении когнитивных функций (улучшение внимания, памяти и т.д.) и улучшение в двигательной сфере (постуральная устойчивость, зрительно-пространственное ориентирование).В работах нет данных о статистических различиях полученных результатов с контролем, в одной из 2 работ отсутствовало ослепление.
Найдено 6 исследований с V уровнем доказательности (отсутствие рандомизации и описания методов статистической обработки), из них 2 с участием пациентов с ИИ, 1 — с деменцией и 1 — с ЧМТ. Во всех исследованиях получена положительная динамика изучаемых параметров: результаты клинического обследования и инструментальных исследований, оценочные шкалы. Ввиду отсутствия данных о статистически значимых различиях, вероятно, не обоснованы выводы авторов о выраженной положительной динамике по изучаемым параметрам.
Пирацетам. При поиске с ограничением «систематический обзор» найдено 8 работ, 2 из которых соответствовали изучаемым нозологическим формам: кохрановский систематический обзор исследований пациентов с ишемическим инсультом [8] и болезнью Альцгеймера [13].
Таблица 1
Характеристика исследований
Вид исследования Характеристика
I Систематический обзор
II Мета-анализ
III Рандомизированное плацебо-контролируе-мое исследование (РКИ) с ослеплением
IV Нерандомизированное исследование с плацебо-контролем
V Нерандомизированное сравнительное исследование без плацебо-контроля
VI Открытое обсервационное исследование
Таблица 2
Анализ публикаций по препаратам
№ публикации
Характеристика исследования
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
Кортексин
Ишемический инсульт
V 115 пациентов с ИИ
1) Кортексин (35)
2) Ноотропил(35)
3) Церебролизин (45)
Клинические и психометрические шкалы Оценка побочных эффектов
Оценка показателя «затраты—эффективность»
Выделены 2 преимущества кортексина: отсутствие побочных эффектов терапии и невысокая цена препарата
Е: отсутствие рандомизации, статистической обработки данных, небольшое число пациентов в исследовании
IV 62 человека с ИИ
1) Кортексин (32)
2) Плацебо (30)
Шкалы: NIHSS, Rankin, индекс Barther
Отмечено улучшение параметров, оцененных по шкалам, используемым в исследовании. Данные о статистически значимых различиях отсутствуют
Е: небольшое число пациентов в исследовании, отсутствие рандомизации и статистической обработки данных
Дисциркуляторная энцефалопатия
III 76 пациентов с дис-циркуляторной энцефалопатией (ДЭ) I—II стадии
1) Кортексин(45)
2) Плацебо(31)
Клинические симптомы Психофизические тесты ЭЭГ
У пациентов в подгруппе кор-тексина отмечалось улучшение внимания, восприятия, памяти, мышления, корковых нейродинамических процессов
В: наличие рандомизации, слепого исследования, проведена статистическая обработка данных с определением достоверности
III 60 пациентов с ДЭ
1—11 стадии, что соответствует критериям умеренного когнитивного расстройства и деменции легкой степени
1) Кортексин(30)
2) Плацебо(30)
Шкала общего клинического впечатления (ОС1) Висконсинский тест Векслеровская шкала интеллекта для взрослых Качество жизни по опроснику Euro-Qol5D
Получены достоверные различия в двигательной сфере: улучшение постуральной устойчивости, улучшение по шкале общего клинического впечатления, когнитивных и зрительно-пространственных функций
В: наличие рандомизации, слепого исследования, проведена статистическая обработка данных с определением достоверности. Недостаток исследования — небольшая выборка пациентов, а также отсутствие описания статистической обработки данных
VI 273 пациента с ДЭ:
все получали кортексин
1) стандартная шкала когнитивных функций Mini Mental Scale
2) гериатрическая шкала Sandoz, состоящая из 19 рубрик с оценкой 7-балльной рейтинговой системы
3) шкала депрессии Бека
4) Векслеровская шкала памяти [13] (на логическую и зрительную память)
5) кинетические пробы
6) опросник для оценки КЖ Euro-Qol5D
На фоне лечения кортексином статистически достоверно улучшились двигательные функции, повысилась устойчивость при поворотах, вставании со стула, при ходьбе, увеличилась способность изменять скорость при ходьбе по сравнению с исходными В группе пациентов, получавших кортексин, отмечено достоверное улучшение качества жизни
Е: Несмотря на большую выборку пациентов исследование характеризуется низкой степенью доказательности, т.к. отсутствуют рандомизация, контроль с применением плацебо, не описаны статистические методы обработки данных
3
5
6
7
Продолжение табл. 2
№ публикации
Характеристика исследования
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
ЧМТ
35 VI 187 пациентов: все
получали кортексин
Результаты клинического осмотра
Психофизиологический и электрофизиологический методы обследования; результаты ЭЭГ, КТ и МРТ
Отмечено улучшение работоспособности, психологического статуса пациентов, отмечена положительная динамика когнитивных функций
Е: исследование характеризуется низкой степенью доказательности: отсутствуют рандо-мизация,контроль с применением плацебо, не описаны статистические методы обработки данных. Число пациентов в исследовании удовлетворительное
Пирацетам
1002 пациента, принявших участие в рандомизированных, плацебо-конт-ролируемых исследованиях
1) Частота ранней смерти Предположительно (статис-
2) Частота развития тических различий нет) неосложнений благоприятное влияние пира-
цетама на раннюю смерть, что, возможно, обусловлено исходными различиями в тяжести пациентов с ИИ, включенных в исследования
А: систематический обзор, в который включены только рандомизированные контролируемые исследования
III 158 пациентов с ИМ
1) Пирацетам
2) Плацебо Распределение пациентов между группами не указано
Тесты функциональной активности (индекс Bar-thel, тест Kuriansky), тест оценки афазии (Aachen Aphasia Test) и тест восприятия (Rivermead Perception Assessment Battery)
По результатам Aachen Aphasia Test получено статистически значимое улучшение показателей в подгруппе пирацета-ма на 12-й неделе реабилитации
С:рандомизация применялась, но не указано распределение пациентов между группами
PASS [44]
III
927 пациентов с ИМ Оценка ранней смертности Показано, что применение В: проспективное
1) Пирацетам
2) Плацебо Распределение пациентов между группами не указано
Оценка побочных эффек- пирацетама в высоких дозах у пациентов с ИИ не приводит к существенным побочным эффектам
радомизирован-ное исследование, большое число участников исследования
Деменция
10
19 двойных слепых плацебо-контролируе-мых исследований у пациентов с когнитивными нарушениями и деменцией
Оценка когнитивных функций
Шкала общего клинического впечатления (GCI)
Получены убедительные дока- А: мета-анализ с
зательства эффективности описанием статис-
пирацетама у пожилых паци- тических методов
ентов с когнитивными нару- обработки шениями
11
130 пациентов, не менее 2 лет страдающих психоорганическим синдромом в рамках деменции различного типа
1) Пирацетам
2) Плацебо
Шкала общего клинического впечатления (GCI), заполняемая врачами, шкала оценки состояния пожилых пациентов Sandoz (SCAG), используемая клиническими психологами, и шкала оценки состояния гериатрических пациентов BGP, краткий синдромный тест STK и тест Бентона
Пирацетам не был эффективен у пациентов с сенильной деменцией и деменцией типа болезни Альцгеймера, эффективность варьировала у пациентов с мультифакторной деменцией. Малая выборка и гетерогенность группы не позволяет сделать вывод
В:проспективное радомизирован-ное исследование, малая выборка пациентов
8
I
9
II
II
Продолжение табл. 2
№ публикации
Харак-теристи-ка исследования
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
12 II 109 пациентов с це-
реброваскулярной недостаточностью легкой или средней степени
1) Пирацетам
2) Плацебо
19 психологических тестов
Достоверное улучшение в груп- В: проспективное
пе пациентов, получавших пирацетам, получено только по одному из 19 тестов, что, по мнению авторов, не является подтверждением эффективности терапии пирацетамом
радомизирован-ное исследование, малая выборка
Болезнь Альцгеймера
13
Все рандомизированные плацебо-контро-лируемые исследования по применению пирацетама у пациентов с болезнью Альцгеймера и другими видами деменции, доступные до 2000 г. (Общее число исследований и пациентов не конкретизировано в публикации)
Шкала общего клинического впечатления (GCI)
Получены достоверные различия между группами пациентов, получавших пирацетам и плацебо в пользу пирацетама по шкале GCI. Однако, по мнению исследователей, — это недостаточный аргумент ввиду неспецифичности изучаемого критерия. В связи с чем рекомендовано выбирать более специализированные шкалы
А: систематический обзор, в который включены только рандомизированные контролируемые исследования
ЧМТ
14
62 пациента: Акатинол мемантин
(41),
Пирацетам (21)
Клиническое обследова- Отмечен выраженный положи- Е: ввиду отсутст-
ние, нейропсихологиче-ское обследование, КТ и МРТ
тельный эффект при терапии препаратом акатинол меман-тин, положительное действие пирацетама отмечено только по отдельным показателям когнитивных функций и было кратковременным (около 1 мес)
вия рандомизации
Цитиколин
Ишемический инсульт (острый и восстановительный период)
16 II 7 контролируемых
клинических испытаний: 1963 пациента с ИИ или ГИ, включенных не позднее 14 сут после инсульта
Уменьшение показателей инвалидности и смертности
Показатель летальности и инвалидности при применении цитиколина составил 54,6% против 66,4% при применении плацебо
А: мета-анализ с описанием статистических методов обработки
17
II 4 контролируемых
клинических испытания, 1652 человека с ИИ
Доля пациентов, у которых Улучшения состояния по изу-
произошло полное восста- чаемым критериям достигли
новление утраченных функ- 25,2% пациентов из группы
ций, которое оценивалось цитиколина и 20,2% больных
по: шкале NIHSS; модифи- из группы плацебо в течение
цированной шкале RS; 3 мес наблюдения индексу Ват1Ье1
А: мета-анализ с описанием статистических методов обработки
18 II 2 рандомизирован-
ных контролируемых исследования, 214 пациентов с ише-мическим или геморрагическим инсультом
1) Цитиколин 500 мг
2) Цитиколин 2000 мг
3) Плацебо
Оценка объема пораженных тканей с помощью методов нейровизуализа-ции, которая была проведена в течение первых 24 ч после инсульта и на 12-й неделе лечения
Увеличение объема пораженных тканей на 12-й неделе лечения в группе плацебо составило 84,7%, в группе цитико-лина в дозе 500 мг в сутки — 34,0%, в группе цитиколина 2000 мг в сутки - 1,8%
Определение уровня доказательности затруднено тем, что в мета-анализ включены только 2 исследования. Для оценки эффективности выбраны также «мягкие» конечные точки
I
I
Продолжение табл. 2
№ публикации
Харак-теристи-ка исследования
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
ICTUS III 2298 пациентов: [37] 1148 — цитиколин,
1150 — плацебо
Доля пациентов, у которых произошло полное восстановление утраченных функций, которое оценивалось по: шкале NIHSS; модифицированной шкале RS; индексу ВатШе!
Исследование прекращено при обработке данных 2078 пациентов, т.к. не было статистически значимых различий по критерию «восстановление утраченных функций». В отношении показателей безопасности различий между сравниваемыми группами также не установлено
В: проспективное многоцентровое радомизирован-ное исследование с большим числом пациентов
19 III 33 клинических цент-
ра, двойное слепое, плацебо-контроли-руемое исследование
1) Цитиколин 500 мг
2) Плацебо Распределение пациентов в подгруппах не указано
Шкала NIHSS; модифицированная Шкала RS; Индекс Barthel; частота смерти
Безопасность выше у цитико-лина, уровень эффективности цитиколина и плацебо сопос-
С:проспективное многоцентровое радомизирован-ное исследование. Не указано распределение пациентов
Деменция
20
14 двойных слепых, плацебо-контроли-руемых рандомизированных исследования. Распределение пациентов в подгруппах не указано
Оценка памяти и внимания Отмечается некоторое поло-
Поведенческие шкалы Шкала общего клинического впечатления (GCI)
жительное влияние на показатели памяти и внимания. Более убедительны доказательства эффективности по результатам шкалы общего клинического впечатления, но они получены в течение непродолжительного периода наблюдения. Рекомендованы наблюдения более продолжительные
В: систематический обзор, в который включены только рандомизированные контролируемые исследования. Не указано распределение пациентов, что снижает качественные характеристики работы
Болезнь Альцгеймера
21 III 30 пациентов с бо-
лезнью Альцгеймера (средняя и тяжелая степень)
1)Цитиколин 1000 мг (13)
2)Плацебо (17)
Когнитивные функции Данные допплерографии; Результаты ЭЭГ
Улучшение когнитивных функций
Улучшение мозгового кровообращения и биоэлектрической активности головного мозга
В: проспективное радомизирован-ное исследование. Недостаток исследования — небольшое число участ-
ЧМТ
CORBIT III 1213 пациентов с лег-[22] кой, средней и тяже-
лой степенью ЧМТ
1) Цитиколин
2) Плацебо Распределение пациентов в подгруппах не указано
Шкала оценки отдаленных Достоверных различий по изу-
последствий ЧМТ Глазго чаемым параметрам между
Шкалы для оценки функ- группами цитиколин и плаце-
ционального и когнитив- бо не было, ввиду чего иссле-
ного статуса дование было прекращено
С: проспективное радомизирован-ное исследование с большим числом пациентов. Недостаток — не указано распределение пациентов в подгруппах
Церебролизин
Ишемический инсульт (острый и восстановительный период)
23 III 146 пациентов с ИИ
средней и тяжелой степенью в остром и восстановительном периоде
1) Церебролизин (78)
2) Плацебо (68)
Индекс ВатШе1 (В1) Шкала общего клинического впечатления (ОС1) Канадская неврологическая шкала
Статистически значимых различий между группами по указанным параметрам получено не было
В: проспективное радомизирован-ное исследование, число пациентов удовлетворительное
тавим
I
ников
Продолжение табл. 2
№ публикации
Характеристика исследования
Число включенных больных
Оцениваемые параметры
Результаты исследования
Уровень методического качества исследования, комментарии
24 III 60 пациентов с ИИ:
1) Церебролизин (28)
2) Плацебо (32)
Адаптированная неврологическая шкала (GNS); Шкала общего клинического впечатления (GCI); Модифицированная шкала Rankin (mRS) и др. Оценка проводилась на 28-й день и в конце первого года после инсульта
На 28-й день различий между группами получено не было. К концу 1 года - показаны статистически значимые различия по шкале общего клинического впечатления в группе пациентов, получавших це-ребролизин
В: проспективное радомизирован-ное исследование. Недостаток - небольшая выборка пациентов
25 III 60 пациентов с ИИ:
1) Церебролизин 10мл (20)
2) Церебролизин 50 мл (20)
3) Плацебо (20)
Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала общего клинического впечатления (GCI) Оценочная шкала (KOS)
Отмечалось более быстрое восстановление неврологических функций по шкале NIHSS и повседневной активности по индексу(В!), статистически значимых различий не было
В: проспективное радомизирован-ное исследование. Недостаток -небольшая выборка пациентов
26 III 47 пациентов с ИИ
1)Церебролизин 50 мл (24)
2) Плацебо (23)
Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) на 3-и и 28-е сутки Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала общего клинического впечатления (CGI)
Статистически значимых различий по параметру объем ишемического поражения головного мозга по данным МРТ не получено
Выявлена тенденция к более быстрому восстановлению, по данным шкалы общего клинического впечатления, в группе пациентов, получавших це-ребролизин
В: проспективное радомизирован-ное исследование. Недостаток - небольшая выборка пациентов
CEREL- III 119 пациентов с ИИ, YSE-1 получивших препа-
[27] рат альтеплаза
1) Церебролизин 30 мл (60)
2) Плацебо (59)
Модифицированная шка- На 30-й день в группе
ла Rankin (mRS) Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) Шкала Глазго (GOS)
церебролизина восстановление функций, по данным
В:проспективное радомизирован-ное исследование,
оценочных шкал, происходи- число пациентов
удовлетворительное
ло быстрее.
На 90-е сутки различий между группами не было
CASTA III 1070 пациентов [28] 1)Церебролизин
30 мл (529) 2) Плацебо (541) Курс терапии — 10 дней
Совокупная летальность у пациентов с тяжелым ИИ на 90-й день Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI)
Статистически значимые различия между группами в пользу церебролизина по показателю «снижение частоты совокупной смертности», невыраженные преимущества в группе церебро-лизина по шкале NIHSS и индексу В!
В: проспективное радомизирован-ное исследование на большой выборке пациентов
29 III 208 пациентов
1) Церебролизин 10 мл (104)
2) Плацебо (104)
Тест ARAT на 90-й день после инсульта Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) и др.оценоч-ные шкалы и тесты Опросник для оценки качества жизни SF-36®
Терапия церебролизином, начатая в первые 72 ч после ИИ, обеспечивает лучший прогноз продолжительности и степени восстановления двигательных функций в случае пареза, динамику афазии, постинсультной депрессии и качество жизни
В: проспективное радомизирован-ное исследование, число пациентов удовлетворительное
Окончание табл. 2
Харак- Уровень методиче-
№ пуб- теристи- Число включенных Оцениваемые Результаты ского качества
ликации ка иссле- больных параметры исследования исследования,
дования комментарии
Деменция
36 I 6 рандомизирован- Краткая шкала психиче- Сделано предположение о воз- А: систематиче-
ных контролируе- ского статуса (MMSE) можном положительном влия- ский обзор, в кото-
мых исследований, Шкала общего клиниче- нии препарата на когнитивные рый включены
597 пациентов с вас- ского впечатления (CGI) функции и общее состояние по- только рандомизи-
кулярной деменцией Шкала ADAS cog+ жилых пациентов, однако полу- рованные, контро-
чение более точных результатов лируемые исследо-
ограничено особенностями ис- вания
следований: небольшая выбор-
ка пациентов, короткий период
наблюдения и другие факторы
34 III 157 пациентов: Краткая шкала психиче- Значительное улучшение как В: проспективное
1)Церебролизин ского статуса (MMSE) общих функций, так и когни- радомизирован-
30 мл (74) Шкала общего клиниче- тивного дефицита ное исследование,
2) Плацебо (83) ского впечатления (CGI) число пациентов
Шкала оценки депрессии удовлетворитель-
Гамильтона(НашШоп De- ное
pression Scale (HamD) и др.
шкалы (SCAG, NAI и др.)
Болезнь Альцгеймера
30 II 6 двойных слепых Шкала общего клиниче- Получены достоверные разли- А: систематиче-
рандомизированных ского впечатления (CGI) чия в пользу группы церебро- ский обзор, в кото-
плацебо-контроли- Оценка когнитивных лизина по шкале СGI, реко- рый включены
руемых исследований функций мендовано более детальное только рандомизи-
Оценка повседневной изучение влияния препарата рованные контро-
активности на когнитивные функции и лируемые исследо-
повседневную активность вания
31 III 217 пациентов: Шкалы для оценки общих Предположение о наибольшей В: проспективное
1) Церебролизин (70) клинических изменений эффективности комбиниро- радомизирован-
2) Донепезил (75) (CIBIC+) и специализи- ванного лечения (цереброли- ное исследование,
3) Церебролизин + рованные шкалы для зин+донепезил) не подтвер- число пациентов
Донепезил (72) оценки клинических про- дилось. Отмечено, что цереб- удовлетворитель-
явлений болезни Альцгей- ролизин имеет преимущества ное
мера и когнитивных по сравнению с донепезилом
функций (ADAS-cog+, как по общим, так и по специ-
ADCS-ADL) ализированным шкалам
32 III 279 пациентов: Шкалы для оценки общих Церебролизин в дозе В: проспективное
1) Церебролизин клинических изменений 10 и 30 мл показал большую радомизирован-
10 мл ( 69) (CIBIC+) и специализи- клиническую эффективность ное исследование,
2) Церебролизин рованные шкалы для по сравнению с плацебо. число пациентов
30 мл (70) оценки клинических про- Эффективность дозы 60 мл удовлетворитель-
3) Церебролизин явлений болезни Альцгей- была менее выражена ное
60 мл(71) мера и когнитивных
4) Плацебо ( 69) функций (ADAS-cog+)
ЧМТ
33 III 44 пациента: Шкала общего клиниче- Восстановление по всем оце- В: проспективное
1) Церебролизин (22) ского впечатления (CGI) ночным шкалам в подгруппе радомизирован-
2) Плацебо (22)* Шкала Глазго (GCS); пациентов, получавших це- ное исследование.
* возраст пациентов в короткий синдромный ребролизин, происходило Недостаток — не-
группе плацебо был тест (SST) быстрее, достоверные разли- большая выборка
достоверно выше чия не получены пациентов
При оценке влияния препарата на показатель «частота ранней смерти» при ИИ предположено возможное неблагоприятное влияние препарата на этот показатель, но, возможно, это обусловлено исходным различием тяжести пациентов.
В систематическом обзоре исследований пациентов с болезнью Альцгеймера [13] получены достоверные различия в пользу пирацетама по шкале общего клинического впечатления.
В результате поиска с ограничением «мета-анализ» найдено 38 публикаций, из которых 1 релевантный мета-анализ [10], в который вошли 19 исследований пациентов с деменцией. Получены убедительные доказательства эффективности пирацетама у пожилых пациентов с когнитивным нарушением при деменции.
Поиск с ограничением «РКИ» определил более 200 публикаций. Отобраны 4 РКИ: 2 — пациенты с ИИ [10,39], 2 - с деменцией [11,12]. При применении пирацетама при ИИ доказано (уровень II) преимущество препарата в период ранней реабилитации [9] и безопасность применения его высоких доз при ИИ (PASS, 1999 г.) [39].
В РКИ при деменции [10-12] не обнаружено доказательств эффективности препарата.
Не найдено ни одного систематического обзора, мета-анализа или РКИ по изучению эффективности пирацетама при ЧМТ. Исследования по применению пирацетама при ЧМТ в основном проведены в России, характеризовались отсутствием рандомизации и статистической обработки, а также небольшой выборкой (62 пациента). В исследовании И.В. Литвиненко и соавт. [14] проводилось сравнение пирацетама и акатинола мемантина, в результатах отмечены преимущества акатинола мемантина, но статистически значимые различия отсутствовали.
Цитиколин. С ограничением «систематический обзор» найдено одно релевантное исследование [20], объединяющее 14 РКИ по применению препарата при деменции. С ограничением «мета-анализ» — 3 работы [16-18] по применению ци-тиколина при ИИ. При ИИ, по данным нейро-визуализации, при назначении препарата был существенно снижен объем пораженных тканей головного мозга, также отмечено некоторое влияние на восстановление утраченных функций и показатель ранней смерти. У пациентов с демен-
цией отмечено не очень убедительное положительное влияние на показатели внимания и памяти.
При поиске с ограничением «РКИ» найдено 60 публикаций, из них было выбрано 6 релевантных исследований: 2 - с участием пациентов с ИИ [19,37], 1 — при болезни Альцгеймера [21] и 1 — при ЧМТ [22]. Большая часть РКИ объединены в систематический обзор и мета-анализы, которые описаны выше. В 2012 г. опубликованы результаты исследования А. Dava1os и соавт. [37], в которых не было различий между группами пациентов, получавших цитиколин и плацебо, по критерию «общее восстановление» и безопасности. Исследование было прекращено.
В РКИ с участием пациентов с болезнью Альцгеймера [21] продемонстрировано улучшение когнитивных функций у пациентов со средней и тяжелой степенью заболевания, улучшение по данным ЭЭГ и допплерографии. Следует отметить малую выборку в исследовании (30 пациентов), что существенно снижает уровень его доказательности.
Для ЧМТ найдено 1 плацебо-контролируемое РКИ [22] (1213 человек); в результате установить преимущества препарата не удалось, в связи с чем исследование было прекращено.
Церебролизин. В 1 систематический обзор были объединены исследования с участием пациентов с сосудистой деменцией [36]. Авторы предположили возможное положительное влияние препарата на когнитивные функции и общее состояние пациентов с сосудистой деменцией легкой и средней степени тяжести. Однако получение однозначных выводов ограничивается особенностями дизайна существующих на данный момент исследований: небольшая выборка пациентов, короткий период наблюдения и др.
В 1 мета-анализе, объединяющем 6 РКИ, анализировалось применение церебролизина при болезни Альцгеймера [30]: препарат оказывает положительное влияние по шкале общего клинического впечатления.
Найдено 73 РКИ, из них — 11 релевантных работ с уровнем доказательности II, из них 7 — с участием пациентов с ИИ. Наибольший интерес представляет исследование с участием 1070 пациентов с ИИ [28], в котором отмечено положительное влияние препарата как на краткосрочный, так и на долгосрочный прогноз, а также
статистически значимое снижение показателя общей смертности на 90-й день среди пациентов, получавших церебролизин.
В одном релевантном РКИ пациентов с демен-цией [34] установлено положительное влияние церебролизина на когнитивные функции. 2 релевантных РКИ — при болезни Альцгеймера: R. СасаЬе^ (2008) [31] отметил положительные эффекты по сравнению с донепезилом как по общим, так и по специализированным шкалам. Этим же автором в 2003 г. опубликована работа, где был изучен дозозависимый эффект препарата: наибольшая эффективность отмечена при применении 10 и 30 мг [32]. В РКИ при ЧМТ отмечены положительные изменения у пациентов, получавших церебролизин, по данным шкалы общего клинического впечатления, шкалы Глазго и краткого синдромного теста. Однако ввиду небольшой выборки (44 пациента) и отсутствия статистически значимых различий эффективность препарата при данной нозологии сомнительна.
ВЫВОДЫ
Исследования по изучению препарата кор-тексин характеризуются достаточно категоричными заключениями авторов об его эффективности, однако эти исследования очень низкого уровня доказательности (отсутствие рандомизации и ослепления в большинстве работ), они ставят под сомнение выводы авторов. Кортексин практически не изучен у пациентов с болезнью Альцгеймера.
По препарату пирацетам найдены работы с I уровнем доказательности (мета-анализ при де-менции). Получены достоверные различия при оценке когнитивных функций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. По результатам кохрановских систематических обзоров исследований при болезни Альцгеймера отмечены достоверные различия в группах, получавших пирацетам, по данным шкалы, оценивающей общее клиническое впечатление. При изучении эффективности пирацетама при ИИ найдены кохрановский систематический обзор и исследования с уровнем доказательности II (рандомизация, участие достаточно большого числа пациентов). Тем не менее исследователи не сообщают об однозначной эффективности препарата, зачас-
тую используются довольно мягкие формулировки типа предположения о положительном воздействии; как правило, рекомендуется дальнейшее изучение препарата. Практически всегда в работах указывались данные статистической обработки и достоверности полученных результатов, чего нельзя сказать об исследованиях кор-тексина.
Препарат цитиколин достаточно подробно изучен при ИИ: 3 мета-анализа (уровень доказательности I). Во всех работах представлены результаты (показатели смертности и инвалидиза-ции, восстановление утраченных функций при ИИ и данные КТ и МРТ) как в абсолютных, так и в относительных величинах, указано наличие или отсутствие достоверных различий. В одном систематическом обзоре исследований цитиколи-на при деменции отмечено некоторое положительное влияние препарата на показатели памяти и внимания, а также на общее состояние пациентов, оцененное по шкале общего клинического впечатления, но однозначного заключения об эффективности авторы не формулируют. Исследование по оценке эффективности цитико-лина при ЧМТ характеризуется уровнем доказательности II (рандомизация, ослепление и большая — более 1000 человек — выборка пациентов), но статистически достоверные различия, позволяющие утверждать факт эффективности цити-колина при ЧМТ, не получены.
В 2 работах по препарату церебролизин с уровнем доказательности I (мета-анализ исследований при болезни Альцгеймера) показано достоверное положительное влияние препарата на параметры, оцениваемые с помощью шкалы общего клинического впечатления. В кохрановс-ком систематическом обзоре (2013) проводился анализ исследований при деменции. Авторами высказано предположение о возможном положительном влиянии препарата на когнитивные функции пациентов и общее состояние пожилых пациентов. Изучение эффективности препарата у пациентов с ИИ проводилось в рамках рандомизированных исследований, часть из которых с достаточно небольшой выборкой пациентов. Не во всех исследованиях удалось доказать статистически значимые преимущества препарата, однако доказано положительное влияние на прогноз при применении препарата в первые 72 ч
после инсульта. В группе пациентов, получавших церебролизин, имелось достоверное различие по показателю «снижение частоты совокупной смертности». При изучении эффективности церебро-лизина при ЧМТ было найдено только 1 РКИ (уровень доказательности II, 44 пациента), в рамках которого отмечено положительное влияние на восстановление функций, оцениваемое по шкале общего клинического впечатления, шкале Глазго и короткому синдромному тесту. Ввиду небольшой выборки пациентов и отсутствия достоверных различий затруднительно делать выводы об эффективности препарата при ЧМТ.
Таким образом, установлено, что доказательная база (цитиколин, пирацетам и цереброли-зин) из 4 изучаемых препаратов содержит исследования с высокой степенью доказательности (уровень I и II). По препарату кортексин опубликованы работы с V уровнем доказательности с отсутствием рандомизации, ослепления, с небольшой выборкой пациентов.
Что касается критериев оценки, то ввиду особенностей таких заболеваний, как ИИ и его последствия, деменция, болезнь Альцгеймера и черепно-мозговая травма, оценка клинического и психологического статуса проводится с применением оценочных шкал, в частности шкалы общего клинического впечатления. Эти шкалы не являются специфическими критериями оценки эффективности проводимой терапии, что может повлиять на интерпретацию выводов в исследовании. Поэтому в выводах экспертов обычно говорится о предположении и определенной вероятности эффективности препарата. Напротив, однозначные выводы об эффективности и безопасности препарата при отсутствии убедительной доказательной базы заставляют усомниться в обоснованности применения препарата при ИИ, деменции, болезни Альцгеймера и ЧМТ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Скромец А.А., Ковальчук В.В. Лекарственная реабилитация у пациентов с инсультом // Журн. Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2007. Т. 107. № 2. С. 21-24.
2. Воробьев П.А., Авксеньтьева М.В., Борисенко О.В. и др. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиамед, 2008. С. 98.
3. Скороходов А.П., Дудина А.А., Колесников Е.А. и др. Сравнительный анализ эффективности отдельных ней-
ропротекторов при ишемическом инсульте// Журн. Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2006. Suppl. 17. С. 52-56.
4. Скоромец А.А., Стакховская Л.В., Белкин А.А. Новые возможности нейропротекторов при лечении ишеми-ческого инсульта // Журн. Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2008. Suppl. 22. С. 32-38.
5. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Рыбников В.Ю., Закуц-кий Н.Г. Эффективность применения Кортексина при дисциркуляторных энцефалопатиях // Клин. мед. 1999. № 4. С. 42-45.
6. Левин О.С., Сагова М.М. Кортексин в комплексном лечении дисциркуляторной энцефалопатии // Кортек-син: пятилетний опыт отечественной неврологии. Геро-фарм. Наука. С. 64-70.
7. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Винецкий Я.Я. и др. Опыт использования кортексина в амбулаторной неврологической практике у больных с хроническими це-реброваскулярными нарушениями // Журн. Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2006. № 5.
8. Ricci S., Celani M.G., Cantisani T.A. Пирацетам при остром ишемическом инсульте // Cochrane Database Syst. Rev. 2012 Sep 12; 9: CD000419. doi: 10.1002/ 14651858.CD000419.pub3.
9. Enderby P. // Clin. Neuropharmacol. 1994. Vol. 17. № 4. P. 320.
10. Waegemans T., Wilsher C.R., Danniau A. Клиническая эффективность пирацетама при когнитивных нарушениях: мета-анализ // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2002. Vol. 13. № 4. P. 217-224.
11. Herrmann W.M., Stephan K. Moving from the question of efficacy to the question of therapeutic relevance: an exploratory reanalysis of a controlled clinical study of 130 in-patients with dementia syndrome taking piracetam // J. Int. Psyhogeriatr. 1992. № 4(1). P. 25-44.
12. Lloyd-Evans S., Brocklehurst J.C., Palmer M.K. et al. Пирацетам при цереброваскулярной недостаточности // J. Curr. Med. Res.Opin. 1979. № 6(5). P. 351-357.
13. Flicker L., Grimley Evans G. Пирацетам при слабоумии и когнитивных нарушениях// Cochrane Database Syst Rev. 2001(2): CD001011.
14. Литвиненко И.В., Емелин А.Ю., Воробьев С.В. Клинические особенности и возможности терапии посттравматических когнитивных нарушений // Журн. Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2010. № 12. С. 60-66.
15. Belcastro V., Costa C., Galletti F. Леветирацетам у пациентов с болезнью Альцгеймера с поздним началом судорожного синдрома: проспективное обсервационное исследование // Eur. J. Neurol. 2007. № 10. P. 1176-1178.
16. Saver J.,Wilterdink J. Предшественники холина в остром и подостром периоде инсульта: мета-анализ. XXVII международная конференция, посвященная инсульту. Сан-Антонио. 24 февраля 2002.
17. Davalos A., Castillo J., Varez-Sabin J. et al. Пероральный прием цитиколина при ишемическом инсульте: обобщенный анализ клинических исследований // J. Stroke. Vol. 33. № 12. P. 2850-2857.
18. Warach S., Harnett K. Дозозависимое ограничение роста зоны ишемического поражения при применении ци-тиколина. XXVII международная конференция, посвященная инсульту. Сан-Антонио. 24 февраля 2002.
19. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A. Рандомизированное исследование по оценке эффективности цити-колина у пациентов с острым ишемическим инсультом // J. Stroke. 1999. Vol. 30. № 12. P. 2592-2507.
20. Fioravanti M, Yanagi M. Производные холина при когнитивных и поведенческих расстройствах, связанных с хронической цереброваскулярной недостаточностью у пожилых пациентов // Cochrane Database Syst. Rev. 2005 Apr 18;(2): CD000269.
21. Alvarez X.A., Mouzo R., Pichel V. et al. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование цитиколина у пациентов с болезнью Альцгемера: влияние на когнитивные функции, биоэлектрическую активность мозга и кровоснабжение головного мозга // J. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 21. № 9. P. 633-644.
22. Zafonte R.D., Bagiella E., Ansel B.M. Влияние цити-колина на функциональный и когнитивный статус пациентов с ЧМТ: Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT) // JAMA. 2012. Vol. 308. № 19. P. 1993-2000.
23. Ladurner G., Therapeutic Efficacy of Cerebrolysin in Patients with an Ischaemic Stroke — Efficacy in the Acute and Early Rehabilitation Phase. Final report. 2000. № 1.С. 44.
24. Wege W, Study to test the efficacy of Cerebrolysin in early rehabilitation patients after acute stroke. Final report. 2000.
25. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Губский Л.В. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое исследование с целью изучения эффективности и безопасности церебролизина при остром ишемическом инсульте // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2004. № 11. С. 51-55.
26. Скворцова В.И. Оценка эффективности церебролизи-на в дозе 50 мл у пациентов с ишемическим инсультом по данным МРТ. Окончательный отчет. 2008.
27. Lang W. Проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности комбинированного применения альтеплазы и церебролизина при остром ишемическом инсульте // Final. Report. № 1. 2009.
28. Hong Z.A. Двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности церебролизина у пациентов с ишемичес-ким инсультом // Final Report. № EBE-CN-050823.2011.
29. Muresanu D. Церебролизин и восстановление после инсульта (исследование CARS): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое, фаза II // Final report. 2011.
30. Wei Z.H., He Q.B., Wang H. et al. Эффективность но-отропного препарата Церебролизин при болезни Альц-геймера // J. Neural. Transm. 2007. № 5. P. 629-634.
31. Cacabelos R. Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности церебролизина и арисепта (донепезил) и комбинированной терапии у пациентов с вероятностью развития болезни Альцгеймера. Окончательный отчет. Ноябрь. 2008.
32. Cacabelos R. Радомизированное,двойное слепое плаце-бо-контролируемое плацебо-контролируемое исследование по оценке безопасности и эффективности препарата Церебролизин в 3 различных дозировках у паци-
ентов с вероятной болезнью Aльгеймера. Окончательный отчет. Июль. 2003.
33. König P., Waanders R., Witzmann A. et al. Церебролизин при ЧМТ — пилотное изучение нейротрофичес-кого и нейрогенного агента в лечении острого травматического повреждения головного мозга // J. Neurol. Neurochir. Psychiatr. 2006. № 7(3). P. 12-20.
34. Xiao S., Yan H., Peifen Y. and the Cerebrolysin Study Group. Эффективность Церебролизина у пациентов с васкулярной деменцией: результаты китайского рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования // Hong Kong J. Psychiatry. 1999. № 2. P. 13-19.
35. Емельянов A.Ю. Кортексин как основа церебропротек-тивной терапии последствий травм головного мозга // Медицинский вестник. 2007. № 7. С. 3-4.
36. Chen N., Yang M., Guo J. et al. Cerebrolysin for vascular dementia // Cochrane library. 2012.
37. Davalos A., Alavares-Sabin J., Castillo S. et al. Цитико-лин при терапии острого ишемического инсульта: международное многоцентровое плацебо-контролиру-емое исследование (ICTUS) // Lancet. 2012. Vol. 28. № 380(9839). P. 349-357. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60813-60817.
38. Описание фармакологической группы в Энциклопедии RLS: http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_46.htm.
39. Orgogozo J.M. Piracetam in the treatment of acute stroke // J. Pharmacopsyhiatry. 1999. Vol. 32. № 1. P. 25-32.
40. Информация о препарате цитиколин: http://www.cer-axon.ru/
41. Aнатомо-терапевтическо-химическая классификация, 2013 г. http://arvt.ru/sites/default/files/gov_2199p.pdf
42. http://www.about-health-care.com/homemed_page/gl_17/ homemed_gl_17_r2.html
43. Сычев ДА., Герасимова К.В., Отделенов ВА. Пираце-там и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога // Русский медицинский журнал http://www.rmj.ru/articles_7762.htm
44. De Reuck J., Van Vleymen B. PASS (Piracetam in Acute Stroke Study), 1999 г.
4 5. http://www.rspor.ru/index.php?mod1=formular&mod2= db1&mod3=db2
46. Aвксентьева М.В., Воробьев ПА. Как может быть использован клинико-экономический анализ для совершенствования программ дополнительного лекарственного обеспечения // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004. № 6. С. 3-12.
47. Воробьев ПА., Сура М.В. Принятие решений — на пути от теории к практике // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004. № 6. С. 3-12.
48. Воробьев ПА. Клинико-экономический анализ в медицинской организации (практическое руководство для лиц, принимающих решения) // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004. № 7. С. 82-114.
49. Воробьев ПА. Формулярный комитет вчера, сегодня, завтра // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. № 9. С. 3-7.
50. Стандарт «Оценка медицинских технологий», утвержденный и введенный в действие Формулярным Комитетом PAMH от 20 декабря 2010.
Поступила 10.09.2013
