CC BY
14Оценка иммунной системы в прогнозе артериальной гипертонии в сочетании с кардиометаболическим синдромом
И.Г.Беляева, Г.А.Грицаенко, А.М.Терегулова, Л.Н.Мингазетдинова
ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ, Уфа
Резюме. Изучены субпопуляция лимфоцитов периферической крови и цитокиновый статус у 60 женщин с артериальной гипертонией (АГ) в сочетании с кардиометаболическим синдромом. Выявлено значимое снижение клеточного иммунитета (СD4, СD8) с увеличением содержания активационных лимфоцитов (СD25), комплекса гистосовместимости (HLA-DR) и апоптотических клеток (CD25-FaS). Эти показатели значимо менялись у больных АГ с ожирением и особенно при наличии инсулинорезистентности, что отражало наличие дефицита регуляторных клеток иммунитета при кардиометаболическом сидроме. Ключевые слова: артериальная гипертония, кардиометаболический синдром, субпопуляция лимфоцитов.
Immune system evaluation in the prognosis of hypertension combined with the cardio metabolic syndrome
I.G.Belyaeva, GA.Gritsaenko, A.M.Teregulova, L.N.Mingazetdinova Bashkir State Medical University, Ufa
Summary. The sub-population of peripheral blood lymphocytes and cytokine status in 60 women with arterial hypertension (AH) combined with the cardio metabolic syndrome were studied. A significant decrease in cell-mediated immunity (CD4, CD8) and an increase in the active lymphocytes (SD25) as well as histocompatibility complex (HLA-DR) and apoptotic cells (CD 25-FaS) were found. These markers are significantly changed in patients with hypertension and obesity, especially accompanied by insulin resistance, which reflected the presence of deficiency of regulatory cells immunity in hypertensive patients combined with the cardio metabolic syndrome. Key words: hypertension, cardio metabolic syndrome, sub-population of lymphocytes.
Сведения об авторах
Беляева Ирина Григорьевна - канд. мед. наук, зав. поликлиникой Грицаенко Гульназ Адиповна - врач РКБ им. Г.Г.Куватова
Терегулова Альмира Маратовна - врач высшей категории, начмед. клинической больницы №1, Стерлита-мак
Мингазетдинова Лира Набиевна - д-р мед. наук, проф. каф. терапии и клинической фармакологии БГМУ
В Атласе заболеваний сердца и инсультов (2004 г.) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указано на высокое артериальное давление (АД) как одну из важных причин преждевременной смерти во всем мире (Р.Г.Оганов, 2007; Е.И.Чазов, И.Е.Чазова, 2005). Актуальность данной проблемы сохраняется в связи с крайне высокой частотой нарушений мозгового и коронарного кровообращения. Распространенность артериальной гипертонии (АГ) в России достигает приблизительно 40%, показатели контроля АД составляют 5,7-17,5% (Р.Г.Оганов, 2002, И.Е.Чазова, 2003; Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава, 2004). Данные американского национального исследования по здоровью и питанию NHANES показали, что более чем у 50 млн американцев имеется повышенное АД, которое является основанием для проведения терапии.
Многообразие причин, вызывающих АГ, обусловливает клиническую и функциональную недостаточность, что в значительной степени влияет на темп прогрессирования, характер осложнений, прогноз и исход заболевания.
В клинической практике АГ нередко сочетается с такими нарушениями метаболизма, как ожирение, гиперлипидемия, гиперинсулинемия. Так называемая
«эпидемия ожирения» по прогнозам будет увеличивать распространенность АГ, поражая многие развитые страны.
В последние годы широко используется понятие «кардиометаболический синдром», которое объединяет метаболические, почечные, кардиоваскулярные факторы патогенеза и субклинические состояния -инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемию, эндотелиальную дисфункцию (ЭД), дислипидемию, субклиническое воспаление, гиперкоагуляцию, висцеральное ожирение и др. (ААБарсуков, 2008; А."^Ьа-1еу-Соппе11, B.Pavey, K.Claydnary и соавт., 2007).
Кардиометаболический синдром ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, а ИР, наблюдаемая при ожирении, дислипидемии, АГ и сахарном диабете может выступать в качестве патогенетического фактора сердечно-сосудистых заболеваний (Y.Sowers, ЕГгоиЛ, 2004).
Важное значение в становлении и течении АГ имеют признаки повреждения эндотелия, выражающиеся в развитии воспаления и нарушения баланса между факторами, продуцируемыми эндотелиоцита-ми (О.Д.Остроумова, Р.Э.Дубинская, 2005). Одна из функций эндотелия - участие в выработке антигенов иммунокомпетентными клетками и секреции интер-
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных АГ с метаболическими нарушениями
Показатель АГ ГБ
Без ИР ИР
п (%) 33 27 21
Возраст, лет 50,6±2,9 53,2±5,3 51,4±4,8
Длительность АД, лет 9,2±0,2 12,6±0,4 13,1 ±0,8
ИМТ, кг/м2 30,6±0,73 31,8±0,91 25,3±0,28*
ОХС, ммоль/л 5,32±0,08 5,34±0,12 5,4±0,21
ЛПНП, ммоль/л 3,38±0,08 3,6±0,06 3,44±0,05
ТГ, ммоль/л 2,16±0,11 2,29±0,09 1,98±0,12
ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,02 1,26±0,04 1,38±0,04
Глюкоза плазмы, ммоль/л 5,68±0,18 6,28±0,38 4,78±0,16*
Глюкоза после нагрузки (2ч), ммоль/л 5,92±0,24 6,97±0,37 5,12±0,22
ИРИ - 0, МкЕ/мл 9,22±1,78 22,86±7,72* 7,68±1,98
ИРИ - 2, МкЕ/мл 23,2±5,64 63,66±5,75* 20,1±4,84
Глюкоза/инсулин 0,61±0,17 0,26±0,08* 0,62±0,31
САД, мм рт. ст. 167,8±3,24 165,7±3,85 148,2±1,34
ДАД, мм рт. ст. 90,7±1,3 98,9±1,9 92,6±1,32
ГЛЖ (%) 73 69 47
Примечание. ОХС - общий холестерин, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, ТГ -триглицериды, ИРИ - концентрация инсулина, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка. *р<0,05.
лейкина-1 (ИЛ-1), стимулятора Т-лимфоцитов. Определенная роль в возникновении заболевания отводится аутоантителам (антиэндотелиальным, анти-нейтрофильным, против базальных мембран), генетическим факторам - системе НLA, а также цитоки-нам (ГОТ-а, ИЛ-6), которые являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживающих местное воспаление в сосудистой стенке (Е.Насонов, 1999).
Это позволяет предположить наличие вялотекущего воспаления сосудистой стенки, где отражаются многие процессы с вовлечением таких систем, как кровь с ее гуморальными и клеточными элементами, кластерные варианты лимфоцитов с их распознающими механизмами (ЫК или СD16), активационным назначением (СD25 и СD8) и сигнальной функцией (СD95-FаS). Воспаление сосудистой стенки с участием иммунной системы наряду с другими факторами становится одной из причин развития ЭД с нарастанием гиперкоагуляционной активности крови и программированной клеточной гибели (апоптоза) (А.С.Симбирцев, 2004).
В связи с этим изучение механизмов участия иммунной системы в дисфункции эндотелия при метаболических нарушениях больных АГ остается актуальной задачей и может быть ценным в диагностике поражений органов-мишеней, имеет прогностическое значение и позволит уточнить некоторые звенья патогенеза.
Целью данной работы стало выявление нарушений субпопуляционной структуры лимфоцитов периферической крови больных АГ с метаболическими нарушениями, определение возможных взаимосвязей между ними.
Материалы и методы
Проведено изучение особенностей субпопуляции лимфоцитов периферической крови у 60 женщин с АГ и метаболическими нарушениями. В исследование были включены пациентки с АГ (средний возраст
52,8±8,5 года), индексом массы тела (ИМТ) >30 кг/м2 (средний ИМТ - 31,2±0,78 кг/м2). Распределение жировой ткани соответствовало абдоминальному типу. Пациентки не имели хронических воспалительных заболеваний, потенциально влияющих на функциональную активность лимфоцитов. Все обследованные были распределены на 2 группы: в 1-ю вошли 60 пациенток с АГ и ожирением, из них была выделена подгруппа (27 человек) с ИР Вторую группу составила 21 пациентка с АГ без ожирения с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии 1-3-й степени. Диагноз был выставлен на основании критериев ВОЗ/МОАГ (1997 г.). В контрольную группу вошли 16 относительно здоровых доноров, близких по возрасту.
Субпопуляции лимфоцитов периферической крови получали путем обработки флуоресцированной моноклональной иммунной сыворотки с CD-рецеп-тором производства ООО «Препарат», затем их подвергали микроскопическому и иммунофлюорес-центному анализу. Определяли клетки CD16 (NK), CD25, CD95 (Fa-s), CD4, CD8. Содержание противовоспалительных цитокинов (TNF-a, ИЛ-1р, IFN-g) оценивали с помощью иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тестов систем Pro-Con. Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0, количественный анализ - по Спирмену (r), достоверность различий между группами оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Различия считались достоверными при p<0,05.
Результаты исследования
Клинико-демографическая характеристика больных АГ представлена в табл. 1.
Исследуемые пациентки находились в возрасте 45-62 лет, средняя длительность заболевания АГ составила 10 лет, у 43,2% ИМТ соответствовал 2-й степени ожирения и у 9,8% - 3-й степени. Отношение объема талии и бедер (ОТ/ОБ) составило 0,95±0,08. Концентрации глюкозы натощак и после нагрузки
Таблица 2. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови и показатели у больных АГ с метаболическими нарушениями
Показатель Контроль АГ ГБ
n=16 без ИР, n=30 с ИР, n=26 n=20
Лейкоциты 5,5±0,54 5,8±0,87 6,4±1,1 6,0±1,2
Лимфоциты 30,3±5,3 22,17±0,91 21,13±1,43 28,3±1,87
CD4, % кл/мкл 39,71±1,2 33,18±2,51* 32,86±1,89* 40,1 ±1,6
CD8, % кл/мкл 26,93±0,9 19,09±1,37* 19,66±2,09* 23,18±1,2
CD4/CD8 1,4±0,05 1,73±0,03* 1,67±0,05* 1,66±0,02
CD16, % кл/мкл 12,33±2,7 9,11 ±1, 18 8,01 ±0,64* 11,92±0,78
CD25, % кл/мкл 10,3±1,1 15,22±0,99* 15,29±0,41* 12,7±0,6
CD95, % кл/мкл 16,9±2,8 33,8±3,6* 39,7±5,5* 18,8±6,9
HLA-DR (%) 28,4±1,3 34,2±2,27 35,86±2,91 ** 28,0±2,1
1д A, г/л 2,1±0,6 3,86±0,69* 5,32±1,4* 2,44±0,96
1д 14 г/л 1,9±0,4 1,26±0,33 1,28±0,25 1,81 ±0,14
1д б, г/л 15,4±1,4 12,35±2,2 12,4±2,05 13,35±2,34
ЦИК, ед 36,8±8,2 48,82±3,21 50,25±5,38 46,93±3,68
Комплементарная активность 72,0±1,87 59,85±7,31 53,42±6,83** 68,1±2,23
*Статистическая достоверность различий с контролем; **с ГБ; р<0,05.
превышали нормальные величины у больных АГ с ИР на 28,3-37,2%, у больных АГ без ИР - на 16% и на 36% (р<0,05) у пациенток с ГБ. Повышенный уровень инсулина натощак зарегистрирован у 79,8% больных АГ и не выходил за пределы значимых величин у больных ГБ. При нагрузке глюкозой через 2 ч ИРИ был выше у больных АГ с ИР в 3 раза, а глюкозо-инсули-новый коэффициент был равен 0,2б±0,08 (р<0,05), что определило ИР. В обследованных группах больных АГ с ожирением у 78% имелась дислипидемия, у всех больных ТГ более 1,7 ммоль/л.
Средние значения показателей воспаления и иммунных нарушений в исследуемых группах оценены в табл. 2.
Мы сравнивали полученные результаты у наблюдаемых больных с контрольной группой, провели анализ полученных данных с учетом ИР в сочетании с ожирением, а также в сравнении с больными ГБ. Было проанализировано также возможное влияние провоспалительных цитокинов на воспаление.
Изучение клеточного иммунитета выявило значимое снижение СD4+Т-лимфоцитов у больных 1-й группы (р<0,05). Снижение цитотоксических лимфоцитов (СD8) носило выраженный характер с высокой степенью значимости (р<0,01). Параллельно увеличивалось содержание лимфоцитов, экспрессирую-щих активационные агенты-рецепторы к ИЛ-2(CD25) и HLA-DR (р<0,05), т.е. выявлялось наличие синдрома Т-субпопуляционного дисбаланса.
Отсутствие выраженной реакции иммунной системы у больных ГБ может свидетельствовать о наличии иммунной несостоятельности. Эти изменения дополняют картину угнетения Т-клеточного звена с понижением выработки цитотоксических клеток (СD8) и натуральных киллеров (СD4), что в большей степени характеризует вялотекущий воспалительный процесс. Снижением уровня Т-лимфоцитов, вероятно, обусловлено перераспределение иммунокомпетент-ных клеток в эндотелии сосудов с очагами воспаления. Маркером такого процесса может стать комплекс гистосовместимости HLA-DR, который нарастал с наличием ожирения и ИР (р<0,05).
Показателем воспалительной реакции являются цитокины-реагенты первой линии. Экспрессия ци-
токинов ИЛ-lß, TNF-a значимо превышала контрольные величины в 1-й группе больных в 1,5 раза и 3 раза. Повышение экспрессии TNF-a у больных АГ с ожирением как процесса воспаления, а также процесса элиминации клеток путем апоптоза реализуется через систему мембраносвязанных белков семейства туморонекротических рецепторов (А.А.Яри-лин и др., 2000). Обнаружена прямая связь показателя TNF-a с ИМТ (r=0,17,p=0,048).
У значительного числа наблюдаемых пациентов с АГ в сочетании с ожирением было отмечено значимое повышение CD95+ Т-лимфоцитов (33,8 и 39,7% при контроле 16,9%, p<0,01), что отражало, вероятно, увеличение доли активированных клеток с нарастанием апоптирующих клеток в периферической крови. Это согласуется со снижением популяции Т-хел-перов (CD4+ лимфоцитов).
Таким образом, у больных АГ в сочетании с ожирением и наличием постпрандиальной гипергликемии отмечается совокупность нарушений субпопуляцион-ной структуры лимфоцитов и цитокинового статуса с накоплением клеток апоптоза (CD95-FaS). Это позволяет предположить наличие дефицита естественных регуляторных клеток иммунитета в патогенезе АГ с метаболическими нарушениями и развитием ЭД, что ускоряет течение и исход заболевания, в котором ИР становится предиктором этих нарушений.
Список использованной литературы
1. Барсуков АВ. Кардиометаболический синдром: насколько важна в реальной практике активация PRÄR-рецептоов?) Артериальная гипертензия. 2008; 14 (1): 116-24.
2. Доценко ЭА, Юпатов ГИ, Чиркин АА Холестерин и липопро-теиды низкой плотности как эндогенные иммуномодулято-ры.Иммунопатология, аллергология. 2001;3:6-15.
3. Задионченко В.С, Хрулева СН. Особенности течения артериальной гипертонии у больных с метаболическими нарушениями. Рос. кардиол. журн. 2001; 1 (27): 8-13.
4. Мамедов МН, Алферьев АМ. Тканевая инсулинорезистент-ность: степень выражения и взаимосвязи с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ 2001; 1 (1): 89-97.
5. Насонов ЕЛ. Методы клинической иммунологии. Клиническая лабораторная аналитика. Под ред. ВВМеньшикова. М.: Лабин-форм, 1999; с. 197-246.
6. Оганов РГМасленникова ГЯ. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний-реальный путь улучшения демографической ситуации вРоссиии. Кардиология. 2007; 1:4-7.
7. Остроумова ОД,Дубинская Р.Э. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Кардиология. 2005; 2: 59-68.
8. Симбирцев АС. Цитокины: классификация и биологические функции. Цитокины и воспаление. 2004; 3 (2): 16-22.
9. ЧазовЕИ, ЧазоваИЕ.Артериальная гипертензия.М., 2005.
10. Шишкин АН., Мычка ВБ. Первые национальные рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома.Болезни сердца и сосудов. 2007; 4:52-7.
11. SowersJR Frölich ED. Insulin and Insulinresistance impact on
blood pressure and cardiovascular disease. Med Cein North Am 2004; 88:63-82.
12. Whaley-Connell A Pavey BS, Claudnary Ket al. Renin-angioten-sin-aldosterone system intervention in the cardiometabolic syndrome and cardio-renal protection. Ther Adv CardiovascDis2007; 1 (1): 27-3513. Widlansky ME, Gokce N, KeaneyJFJr et al. The clinical implications of endothelial disfunction. J Am Coll Cardiol2003; 42:1149-60. 14- Tooke JE, Hannemann MM. Adverse endothelial function and the insulin resistence syndrome. J Intern Med2000; 247:425-31.
Клиническая эффективность комплексной терапии кардиоваскулярной патологии
А.И.Инжутова, М.М.Петрова, А.А.Ларионов, В.В.Быкова, Т.П.Орлова, Т.В.Новикова. ГОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ.
Резюме. В статье представлены данные оригинального исследования клинико-лабораторных показателей пациентов с сердечно-сосудистой патологией, разделенных методом двойной слепой выборки по получению триметазидина МВ (Предуктала МВ, «Лаборатории Сервье», Франция) на фоне базовой кардиоваскулярной терапии. Выявлено, что под действием Предуктала МВ происходит значимое улучшение состояния сосудистой стенки (уменьшение содержания эндотелиальных клеток в периферической крови в среднем в 3 раза по отношению к группам не получавших препарат, р<0,01; снижение концентрации общего холестерина в сыворотке крови более 5 ммоль/л, тогда как в группе сравнения оно составило более 5,2 ммоль/л), регресс клинической симптоматики (улучшение общего состояния, стабилизация артериального давления и частоты сердечных сокращений в пределах целевого уровня терапии, повышение работоспособности) и уменьшение терапевтической дозы базисных сердечно-сосудистых препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - в среднем в 3,6 раза по сравнению с группой не получавших Предуктал МВ, р-адреноблокаторы - в 1,6 раза).
Полученные данные позволяют рекомендовать Предуктал МВ для патогенетической комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова: сердечно-сосудистая патология, эндотелиальная дисфункция, терапия, триметазидин МВ (Предуктал МВ).
Clinical efficiency of combination therapy for cardiovascular disease
A.I.Inzhutova, M.M.Petrova, A.A.Larionov, V.V.Bykova, T.P.Orlova, T.V.Novikova
Prof. V.F.Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Summary. The paper gives the data of an original study of clinical and laboratory parameters in patients with cardiovascular diseases, randomized in the double-blind fashion to receive trimetazidine (Preductal MB, Servie Laboratories, France) during basic cardiovascular therapy. Preductal MB was found to considerably improve the vascular wall (to reduce the peripheral blood level of endothelial cells by an average of 3 times as compared to those who did not take the drug (p<0,01); there was more than 5-fold decrease in the serum concentration of total cholesterol whereas it was more than 5,2 mol/l in the comparison group), regression of clinical symptoms (improved general condition, stabilized blood pressure and heart rate within the goal level of therapy, better performance), and reduction in the therapeutic dose of basic cardiovascular drugs (angiotensin-converting enzyme inhibitors by an average of 3,6 times as compared to the non-Preductal MB group and p-adrenoblockers by 1,6 times). The findings allow one to recommend Preductal MB for the pathogenetic combination therapy of cardiovascular disease.
Key words: cardiovascular diseases, endothelial dysfunction, therapy, trimetazidine (Preductal MB).
Сведения об авторах
Инжутова Алена Ивановна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИ молекулярной медицины и патобиохи-мии ГОУ ВПО КрасГМУ им проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]
Петрова Марина Михайловна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ЗОЖ ГОУ ВПО КрасГМУ им проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]
