CC BY
407
Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулипа. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС».
Кухарчук В.В.1* — д.м.н., проф., руководитель отдела атеросклероза ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ 1 ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ, Москва, 3-я Черепковская., д.15а
Рабочая группа: Авдонина Наталья Михайловна (Барнаул), Аверьянова Елена Владимировна (СанктШ Петербург), АвзаловаЛениза Магсумовна (Казань), АккербергЛариса Исаевна (Ростов), АксютинаНатаШ лья Валерьевна (Красноярск), Александрова Оксана Владимировна (СанктШПетербург), Анастасидис Алики Якимовна (СанктШПетербург), Андреева Елена Николаевна (СанктШПетербург), Андреева ВиктоШ рия Львовна (Екатеринбург), Антонова Инна Альбертовна (Екатеринбург), Антонова Татьяна НиколаШ евна (Москва), Анцыгина Людмила Николаевна (Новгород), Арамян Инесса Гарриевна (Москва), АфанасьеШ ва Наталья Борисовна (Ростов), Афанасьева Ирина Владимировна (Барнаул), Бабанина Татьяна ВасиШ льевна (Екатеринбург), Бадрутдинова Ирина Юрьевна (Екатеринбург), Баирова Алевтина Семеновна (Екатеринбург), Баранова Ольга Владимировна (Хабаровск), Безгинова Марина Михайловна (Самара), Белова Алла Борисовна (Москва), Береснева Валентина Ивановна (Екатеринбург), Борисова Анастасия Борисовна (Пермь), Бочарникова Ирина Витальевна (Москва), Бражникова Ирина Васильевна (ВороШ неж), БронскихМария Вячеславовна (Новосибирск), Брюховец Марина Геннадьевна (Красноярск), Бугаева Елена Викторовна (СанктШПетербург), Бугров Виктор Юрьевич (СанктШПетербург), Букреева Лариса Викторовна (Саратов), Булыгина Екатерина Демьяновна (Ростов), Бурба Лариса Викторовна (КрасноШ дар), Бутяева Ольга Витальевна (Москва), Быкова Любовь Владимировна (Москва), Варыгина Ольга ВиШ тальевна (Красноярск), Вдовченко Людмила Петровна (Барнаул), Величко Лариса Николаевна (СанктШ Петербург), Веселова Светлана Ивановна (Москва), Виноградова Наталья Александровна (СанктШПеШ тербург), Винокурова Светлана Ивановна (Саратов), Воловик Нина Самуиловна (Москва), Воронова ТаШ тьяна Анатольевна (Хабаровск), Воскресенская Татьяна Васильевна (Москва), Вульф Татьяна АлексеевШ на (Воронеж), Вьюгова Наталья Юрьевна (Новосибирск), Гаан Нэлля Гейнриховна (Кемерово), Ганев АлекШ сандр Львович (Москва), Гатина Марина Вениаминовна (Кемерово), Гермизеева Оксана Николаевна (ИрШ кутск), Годжик Оксана Михайловна (СанктШПетербург), Горбачев Владимир Ильич (Москва), Горяшина Маргарита Евгеньевна (Иркутск), Грекова Лилия Ильдаровна (СанктШПетербург), Гриднева Елена АлекШ сандровна (Воронеж), Гриценко Ирина Валерьевна (Ростов), Гришина Елена Александровна (Москва), ГуШ сейнова Эльвира Шамильевна (Ростов), Демчук Татьяна Ивановна (Новосибирск), Дикарева Татьяна Викторовна (Москва), Дмитриева Валентина Васильевна (Екатеринбург), ДобросоцкаяЛилия ВладимиШ ровна (Ростов), Долгова Ирина Леонидовна (Краснодар), Долтмурзиева Наталья Сослановна (Ростов), Донова Ирина Александровна (Москва), Доровских ЕленаДмитриевна (Новосибирск), Дубровина Наталья Васильевна (Новгород), Дудак Валентина Александровна (Москва), Дулько Ирина Николаевна (СанктШ Петербург), Дылевич Марина Александровна (СанктШПетербург), Евдокимова Ирина Владимировна (Новгород), Евдокимова Наталья Алексеевна (Кемерово), Егорова Елена Николаевна (СанктШПетербург), Ежов Марат Владиславович (Москва), Елисеева Наталья Петровна (СанктШПетербург), Емельяненко Алексей Серафимович (Ростов), Еремеева Ольга Анатольевна (Самара), Еремина Светлана Николаевна (СанктШПетербург), Ерошенко Жанна Васильевна (Ростов), Жеребцова Анжелика Геннадьевна (БарнаШ ул), Жиганова Татьяна Владимировна (Екатеринбург), Жильцова Надежда Александровна (ЕкатеринШ бург), Жук Вадим Сергеевич (СанктШПетербург), Жукова Ирина Александровна (Краснодар), Завадская Татьяна Владимировна (Ростов), Заплавнова Оксана Дмитриевна (Барнаул), Зарубина Елена АнатоШ льевна (Москва), Захарова Валерия Леонидовна (Москва), Захарова Ирина Андреевна (СанктШПетерШ бург), Зиновьева Людмила Александровна (СанктШПетербург), Зорина Елена Николаевна (Москва), ЗуШ брицкая Светлана Алексеевна (Москва), Зюко Елена Вячеславовна (СанктШПетербург), Иваненкова НаШ дежда Юрьевна (Москва), Иванова Ирина Валентиновна (Кемерово), Иванова Людмила Ильинична (ИрШ кутск), Иремашвили Нелли Дурмишхановна (Москва), Ишанходжаева Гульбахор Рахматуллаевна (МоШ сква), Кадушкина Анна Ивановна (Москва), Казанова Евгения Павловна (Ростов), Каливо Ольга ЛюдвиговШ на (СанктШПетербург), Каминная Виолетта Ивановна (Москва), Карасева Татьяна Михайловна (МоШ сква), Карманова Светлана Александровна (Москва), Карташова Инесса Васильевна (Ростов), КатыноШ ва Юлия Вячеславовна (Новгород), Кафанова Марал Сейдкулиевна (Москва), Качанова Надежда ПетровШ на (Москва), Кимнатная Янина Викторовна (Краснодар), Киселева Елена Викторовна (Барнаул), КиякШ баева Елена Владимировна (Москва), Кожикина Любовь Владимировна (СанктШПетербург), Козлов ДмиШ трийНиколаевич (Новгород), КозловаАллаНиколаевна (Москва), КозьминИгорьДмитриевич (СанктШПеШ 22 тербург), Колесникова Ирина Евгеньевна (Москва), Комарова Елена Владимировна (Самара), Комарова
Надежда Александровна (СанктШПетербург), Конанова Наталья Владимировна (СанктШПетербург), Кондратьева Наталья Валерьевна (Москва), Коновалова Тамара Александровна (Краснодар), Копьева РаШ иса Владимировна (СанктШПетербург), Королева Рамиля Лотфулловна (Хабаровск), Королёва Татьяна Ивановна (Саратов), Королько Юрий Рудольфович (Москва), Коростовцева Людмила Сергеевна (СанктШ Петербург), Коростовцева Людмила Сергеевна (СанктШПетербург), Кострыкина Софья Владимировна (Ростов), Костюк Светлана Викторовна (Барнаул), Коцюба Ирина Ивановна (Екатеринбург), КочергиШ на Неонилла Сергеевна (Ростов), Кочетова Нина Владимировна (СанктШПетербург), Краснослободская Ольга Владимировна (Самара), Кубенко Маргарита Анатольевна (Иркутск), Кузнецова Елена АлексанШ дровна (Новосибирск), Кузнецова Елена Дмитриевна (СанктШПетербург), Кузьмичёва Марина ДмитриШ евна (Саратов), Кулагин Антон Сергеевич (Барнаул), Кулинич Татьяна Ивановна (Москва), Кулумбегова Галина Викторовна (Воронеж), Куницына Лариса Яковлевна (Екатеринбург), Куринов Артем Николаевич (Казань), Курякова Мария Александровна (Барнаул), Кусидис Юлия Владимировна (Барнаул), Кутузова Светлана Александровна (Воронеж), Кутукова Светлана Игоревна (СанктШПетербург), Куц Екатерина Владимировна (Ростов), Кучина Наталья Владимировна (Барнаул), Лагоденко Елена Геннадьевна (МоШ сква), Латыпова Лилия Фаатовна (Казань), Лауцюс Марина Вадимовна (Новосибирск), Лейкаускене ЕлеШ на Аркадьевна (Барнаул), Лесникова Евгения Игоревна (Хабаровск), Линдо Ирина Николаевна (Москва), Лифанова Ирина Ефимовна (Москва), Лобанова Наталья Васильевна (Воронеж), Лысенкова Валентина Васильевна (Москва), Мазыкина Оксана Георгиевна (Ростов), Майор Юлия Анатольевна (Краснодар), МаШ карова Татьяна Алексеевна (СанктШПетербург), Максименко Ольга Владимировна (Ростов), Малахов Максим Николаевич (Ростов), Малыхина Вера Александровна (Краснодар), Мангушева Елена Ивановна (Екатеринбург), Манова Елена Александровна (СанктШПетербург), Матюшина Анна Рудольфовна (СанктШПетербург), Медведева Елена Владимировна (Владивосток), Микая Нана Ивановна (Москва), Минкин Сергей Рафаилович (СанктШПетербург), Миносян Лариса Васильевна (Ростов), Миронова НаШ дежда Геннадьевна (Барнаул), Михайлова Елена Александровна (Саратов), Михайловская Елена НиколаШ евна (СанктШПетербург), Молина Людмила Петровна (Москва), Мордовина Ирина Павловна Москва), Мурашова Ольга Юрьевна (Москва), Мусин Денис Расимович (Уфа), Мячиа Елена Александровна (КрасноШ ярск), Набокин Андрей Юрьевич (Воронеж), Набоких Наталья Борисовна (Екатеринбург), Назарова КсеШ ния Александровна (Москва), Нечитайло Светлана Александровна (СанктШПетербург), Николаев Игорь Филиппович (Москва), Николайчик Елена Ивановна (Москва), Никулина Ирина Викторовна (Самара), Новикова Елена Валентиновна (СанктШПетербург), Обухова Нина Александровна (Москва), Омельчук Наталья Николаевна СанктШПетербург), Остапенко Дмитрий Евгеньевич (Ростов), Паденко Ольга АнаШ тольевна (Москва), Пастухова Евгения Викторовна (Краснодар), Пашкевич Зоя Федоровна (Ростов), ПеШ реверткина Алла Николаевна (Москва), Переймак Галина Александровна (Ростов), Перепелица Елена Ивановна (Москва), Петроченко Наталья Александровна (СанктШПетербург), Пищикова Соня ВольфовШ на (Ростов), Платонова Лариса Юрьевна (Москва), Повзун Антон Сергеевич (СанктШПетербург), ПовоШ ляева Нина Николаевна (Ростов), Пономарева Анна Юрьевна (СанктШПетербург), Попова Валентина Ивановна (Москва), Попова Оксана Владимировна (Воронеж), Поповская Любовь Захаровна (СанктШ Петербург), Попыкина Наталья Ивановна (Саратов), Поспелова Наталья Викторовна (Екатеринбург), Потапова Ирина Валентиновна (СанктШПетербург), Прибыткова Елена Владимировна (Ростов), ПроШ воторова Людмила Ивановна (Воронеж), Протас Татьяна Владимировна (Краснодар), Пудеева Софья Павлова (Ростов), Рождественская Татьяна Владимировна (Саратов), Рустамов Устархан ЗельфугароШ вич (Ростов), Савастьянова Ольга Павловна (СанктШПетербург), Савенкова Наталия Фёдоровна (СараШ тов), Савинцева Екатерина Валентиновна (СанктШПетербург), Самоданова Лина Ивановна (СанктШ Петербург), Сапарина Людмила Ивановна (Москва), Сасонко Мария Леонидовна (Москва), Сатрединова Алсу Самигулловна (Самара), Сбитнева Наталья Анатольевна (Новосибирск), Селянина Елена НиколаевШ на (Екатеринбург), Семёнова Наталья Николаевна (Барнаул), Семочкина Ольга Александровна (Москва), Сергеева ОльгаЛеонидовна (Новосибирск), Серкина Татьяна Викторовна (Москва), Сигимова Ирина ГриШ горьевна (Новосибирск), Скорик Екатерина Евгеньевна (Москва), Смирнов Виктор Владимирович (СанктШПетербург), Смирнова Елена Георгиевна (СанктШПетербург), Смирнова Инна Евгеньевна (МоШ сква), Смоленская Елена Георгиевна (СанктШПетербург), Сморкалова Татьяна Викторовна (Москва), СоШ ловьева Людмила Викторовна (Екатеринбург), Солоха Светлана Владимировна (Москва), Соляник Ольга Алексеевна (Самара), Старунский Александр Васильевич (Хабаровск), Стиборовская Светлана ЭдуарШ довна (Краснодар), Стоянова Елена Георгиевна (СанктШПетербург), Струкова Наталья Николаевна (РоШ стов), Суворова Вера Ивановна (Москва), Суглобова Екатерина Александровна (Красноярск), Сулбаева Татьяна Никитична (Казань), Сульженко Сергей Васильевич (Ростов), Сурова Виктория Николаевна (Ростов), Терентьева Анна Евгеньевна (Казань), Терещенко Елена Васильевна (Воронеж), Тетерина АлевШ тина Алексеевна (Екатеринбург), Титаренко Раиса Алексеевна (Екатеринбург), Титова Марина ВладиШ мировна (СанктШПетербург), Ткачева Наталья Владимировна (Москва), Трубицына Ирина ВалентиновШ на (Воронеж), Тюпина Виктория Николаевна (Новосибирск), Улюмджиева Светлана Борисовна (Москва), Федорина Елена Александровна (Москва), Федорова Людмила Фёдоровна (Москва), Федоскин Владимир Николаевич (Барнаул), Федотова Галина Владимировна (Кемерово), Федотова Елена Федоровна (МоШ сква), Фитилева Елена Борисовна (Москва), Харитонова Татьяна Ивановна (Ростов), ХмелевскаяЛюбовь Владимировна (Москва), Хорук Лариса Геннадьевна (Хабаровск), Хоткевич Елена Юрьевна (Москва), Храмцов Олег Вадимович (СанктШПетербург), Чепурненко Светлана Анатольевна (Ростов), Чугунова Ирина Владимировна (Москва), Шайдурова Ольга Семёновна (Барнаул), Шайтанова Ольга Николаевна
(СанктППетербург), Шалина Маргарита Анатольевна (Москва), Шапранова, Людмила Владимировна (Ростов), Шарапова НинаЯковлевна (Новосибирск), Шарапова Юлия Анатольевна (Воронеж), Шашкина Юлия Владимировна (Екатеринбург), Швецова Инна Анатольевна (Москва), Шипицина Наталья ВалеШ рьевна (Иркутск), Ширяев Игорь Викторович (Красноярск), Шлыкова Татьяна Евгеньевна (ЕкатеринШ бург), Шмелева Елена Валерьевна (Казань), Шмидт Аркадий Иосифович (Пермь), Шульпина Татьяна АлекШ сеевна (СанктППетербург), Юмаев Николай Григорьевич (Ростов), Юрченко Ирина Владимировна (НоШ восибирск), Юрченко Светлана Алексеевна (Воронеж), Ямилова Альфия Миннигалеевна (СанктШ Петербург), Яровова Екатерина Сергеевна (Ростов).
Assessment of the effectiveness of TULIP.
The results of observational studies "Compliance."
Kukharchuk V
Введение
В настоящее время применение препаратов, снижающих уровень холестерина липопротеи-дов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови является основным компонентом лечения и профилактики атеросклероза. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) и национальное общество по изучению атеросклероза (НОА) в своих рекомендациях определили целевой уровень ХС ЛПНП, достижение которого ведет к снижению частоты тяжелых осложнений ИБС, таких как нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда. [1]. Согласно этим рекомендациям у больных ИБС и наличием нескольких факторов риска, содержание ХС ЛПНП в крови не должно превышать 2,5 ммоль/л, а в случаях острого коронарного синдрома - 2,0 моль/л. Наиболее эффективными препаратами для снижения уровня ХС ЛПНП являются ингибиторы синтеза холестерина - статины. В настоящее время в клинике применяют оригинальные статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторваста-тин и розувастатин) уже более 20 лет, но если в развитых странах мира их назначают широко, то в России, по данным Московского Исследования, лишь 30 процентов больных из тех, кто в этом нуждается, получают статины. Из них, более 80% больных принимают начальные дозы статинов, что не всегда сопровождается достижением целевого уровня ХС ЛПНП [2]. Две вероятные причины объясняют это явление, первая - боязнь со стороны врачей осложнений в виде повышения печеночных ферментов или миопатии и вторая - высокая стоимость оригинальных статинов. В известной мере решить вторую проблему помогают статины-генерики, которые, в отличие от оригинальных препаратов, имеют более низкую стоимость. Однако нередко среди врачей и пациентов существует предубеждение к генерикам в отношении их эффективности и безопасности. Преодолеть эти предубеждения помогают постре-гистрационные клинические исследования, в которых проверяется клиническая эквивалентность генерика оригинальному препарату.
Цели и масштабы клинических исследований IV (также называемых постмаркетинговыми, или по-стрегистрационными исследованиями) фазы го-
раздо шире, чем в исследованиях I-III фазы. Пост-маркетинговые исследования гораздо больше по количеству пациентов (часто несколько тысяч пациентов), критерии включения/исключения гораздо мягче, конечные точки менее объективны (например, «качество жизни»).
При проведении масштабных постмаркетин-говых исследований «реальной практики» чаще всего используется дизайн открытых исследований, когда пациент и исследователь осведомлены о проводимом лечении.
Открытые исследования могут проводиться по дизайну лонгитудинальных исследований, в соответствии с которым данные пациента на терапии сопоставляются с его исходными данными или группа лечения сравнивается с группой плацебо. Лонгитудинальные исследования чаще используются в эпидемиологических работах, например -известное Фрамингемское исследование, но также часто используются в испытаниях лекарственных препаратов, когда влияние терапии на различные переменные может быть оценено за ограниченный период времени.
К слабым сторонам открытых исследований относят:
• возможное отсутствие репрезентативности исследуемой когорты основной популяции, которая принимает данный лекарственный препарат;
• возможное попадание пациентов в группу лечения вследствие ряда характеристик, влияющих на результат;
• ограниченную научную значимость таких исследований.
Также открытые исследования характеризуются большим числом выбывших пациентов по сравнению с рандомизированными исследованиями.
С другой стороны, открытые исследования более просты для проведения и дают возможность исследователям самостоятельно принимать решение о назначаемой терапии [Principles and Practice of Pharmaceutical Medicine, 3rd edition. Edited by Edwards L.D. et al., 2010].
В настоящей статье приводятся результаты ис-
следования, целью которого была оценка эффективности, переносимости и безопасности генерика аторвастатина (Тулип®, Сандоз, Швейцария) в различных дозах в течение 24-недельного периода. Исследование было названо КОМПЛАЕНС- отКрытОе Многоцентровое наблюдательное исследование эффективности и безопасности препарата ТуЛип®, генерика Аторвастатина, у пациЕНтов с диСлипидемией»).
Исследование носило характер открытого, проспективного, многоцентрового, наблюдательного и пострегистрационного. Оно проводилось в соответствии с правилами Европейской Директивы по Клиническим исследованиям (Directive 2001/20/ EC of the European Parliament and of The Council of 4 April). Согласно требованиям, предъявляемым к наблюдательным исследованиям, назначение лекарственного средства осуществляется строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и только по зарегистрированным показаниям. Наблюдательное исследование не предполагает проведение дополнительных диагностических процедур помимо тех, которые проводят в обычной клинической практике.
Целью исследования было изучение эффективности и безопасности препарата Тулип у пациентов с дислипидемией и ИБС или высоким риском ее развития.
В исследовании изучались следующие аспекты эффективности и безопасности терапии:
Таблица 1. Частота визитов к врачу и их содержание.
• достижение целевого уровня ХС ЛПНП;
• переносимость и безопасность терапии Тулипом и анализ причинной связи нежелательных явлений с принимаемым препаратом.
Материал и методы
В многоцентровом открытом наблюдательном пострегистрационном исследовании принял участие 61 врач (исследователь) из 20 городов России: Москвы, Хабаровска, Новосибирска, Барнаула, Кемерово, Уфы, Перми, Екатеринбурга, Санкт-Петербурга, Краснодара, Ростова, Казани, Самары, Нижнего Новгорода, Красноярска, Иркутска, Волгограда, Челябинска, Саратова и Калининграда.
Исследование длилось около 1 года с 01.10.08 по 30.09.09, продолжительность терапии согласно протоколу исследования составляла 24 недели (для каждого отдельно взятого пациента). За это время пациент посещал врача 4 раза.
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 30 до 75 лет, страдавшие ИБС или ее эквивалентами и гиперлипидемией (ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л), несмотря на соблюдение диеты с низким содержанием насыщенных жиров.
В исследование не включались лица по следующим причинам:
^ повышенная чувствительность к статинам;
^ заболевания печени в активной стадии;
Визит Визит Т-1 ВизитТ0 начало терапии Тулипом ВизитТ1 ВизитТ2 ВизитТ3
Время 2-1 нед. 0 6 недель 12 недель 24 недели
Критерии включения/ исключения Х
Согласие пациента участвовать в Х
исследовании
Исходные характеристики Х
Физикальное обследование Х Х Х Х Х
АД, ЧСС Х Х Х Х Х
Биохимический анализ крови:
ХСЛПНП Х Х Х Х
ОХ, ЛПВП, ТГ, Х Х Х Х
АЛТ, АСТ, КФК Х Х Х Х
Нежелательные явления Х Х Х
^ повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, а КФК в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы;
^ женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции.
Тулип назначали в соответствии с обычной клинической практикой и согласно инструкции по медицинскому применению препарата. Пациенты приобретали Тулип самостоятельно. В таблице 1 представлены частота визитов к врачу и их содержание.
Во время скринингового визита Т_1. определялось соответствие пациента критериям включения; проводилось физикальное обследование с регистрацией веса, роста, АД и ЧСС в покое, забиралась кровь для биохимического анализа [липидный спектр: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП)], трансаминазы - АЛТ, АСТ, КФК, а также регистрировалась сопутствующая медикаментозная терапия.
Визит Т0. - визит включения - проводился через 1-2 недели после скринингового визита. Оценивались результаты биохимических тестов. Если ХС ЛПНП >115 мг/дл (3,0 ммоль/л) и пациент соответствовал всем критериям, его включали в исследование.
Во время этого визита пациенту назначали Тулип в дозе 10 мг или 20 мг в сутки по решению лечащего врача. Препарат принимался однократно, в одно и то же время. Пациенту рекомендовали продолжать придерживаться назначенной диеты.
Визит Т1 осуществлялся ориентировочно через 6 недель от начала терапии. За 3 дня до предполагаемого визита пациент сдавал кровь для определения ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, АЛТ, АСТ, КФК. Врач оценивал изменения в сопутствующей терапии и проверял соблюдение режима приема препарата, оценивал переносимость терапии, фиксировал побочные явления. Если уровень ХС ЛПНП соответствовал «целевому» (<2.6 ммоль/л), то лечение Тулипом проводилось в той же дозе. Если уровень ХС ЛПНП не достигал «целевого» уровня, то доза препарата удваивалась.
Визит Т2 проводился ориентировочно через 12 недель от начала терапии Тулипом с выполнением всех условий, описанных для предыдущего визита.
Визит Т3 (заключительный) проводился приблизительно через 24 недели от начала терапии Тулипом. Во время этого визита оценивалась эффективность терапии Тулипом, переносимость лечения и решался вопрос о дальнейшей терапии Тулипом. Эффективность терапии оценивалась по достижению целевого уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л.
Для оценки переносимости и безопасности регистрировались все побочные явления, возник-
шие за время исследования, оценивалась динамика уровня АЛТ, АСТ, КФК и учитывалось число больных, прекративших прием препарата. Все результаты заносились в Индивидуальную Регистрационную Карту (ИРК) пациента.
Статистический анализ.
Статистическое сравнение изменений количественных показателей в ходе терапии проводилось с помощью параметрического парного критерия Стьюдента. Статистическая значимость изменений во времени качественных показателей проверялась с помощью критерия Мак-Немара для дихотомических переменных и теста маргинальной гомогенности для качественных показателей с числом градаций больше 2. Статистическая значимость динамики измерений показателей эффективности и безопасности по визитам оценивалась также с помощью метода дисперсионного анализа ANOVA с повторными измерениями. Статистическая значимость изменений значений количественных показателей в ходе терапии для двух рядов измерений проверялась с помощью параметрического парного критерия Стьюдента. Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) была установлена на уровне 5 % для всех сравнений.
Результаты
В исследование были включены 7 324 пациентов, 3 378 (46,1 %) мужчин и 3 890 (53,1 %) женщин, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, в 0,8 % случаев информация о поле отсутствовала. Средний возраст пациентов составил 58,3±8,3 лет. Средняя масса тела у включенных в исследование пациентов составила 82,5±12,9 кг, средний индекс массы тела 28,9±4,2 кг/м2.
У включенных в исследование пациентов отмечались следующие заболевания:
• ИБС - 5 676 (77,5 %) случаев с ее проявлениями в виде: стенокардия напряжения - 3 985 (54,4 %); постинфарктный кардиосклероз - 1 794 (24,5 %); атеросклеротический кардиосклероз - 891 (12,2 %);
• Сахарный диабет 2 типа - 1 366 (18,7 %) пациентов, сахарный диабет 1 типа - 1 пациент;
• Артериальная гипертензия (АГ) - у 5 262 (71,8 %) пациента, атеросклероз аорты и других артерий у 1 216 (16,6 %) пациентов;
• Явления хронической сердечной недостаточности имели место у 2 821 (38,5 %) пациента;
• АКШ проводилась 272 (3,7 %), ангиопластика и стентирование - 223 (3,0 %) пациентам. Описательная статистика для исходных значений биохимических показателей (ОХС, ХСЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ) представлена в таблице 2 .
Таблица 2. Описательная статистика исходных значений биохимических показателей (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), ммоль/л.
Среднее Станд. отклонение
Общий ХС 6,78 1,12
ХСЛПНП 4,27 1,13
ХСЛПВП 1,28 0,71
Триглицериды 2,10 0,97
Таблица 3. Распределение исходных значений показателей ферментов (АЛТ, АСТ, КФК).
Среднее Станд. отклонение
АЛТ 26,25 14,25
АСТ 24,89 12,16
КФК 74,36 51,79
Как видно из таблицы, средние значения ОХС, ХС ЛПНП у лиц, включенных в исследование, превышали нормальные значения (медиана соответственно 6,8 ммоль/л и 4,3 ммоль/л). Изначально, только у 132 (1,8 %) пациентов значения ОХС были ниже 4,5 ммоль/л, у 285 (3,9 %) пациентов значения показателя ХС ЛПНП были ниже 2,6 ммоль/л. Уровень ТГ в настоящей выборке также превышал общепринятое значение нормы (1,7 ммоль/л), составив в среднем 2,1 ммоль/л.
Распределение исходных значений показателей ферментов, которые характеризуют безопасность терапии статинами (АЛТ, АСТ, КФК), у включенных в исследование представлено в таблице 3.
Исходно только у 11 пациентов (0,2 %) значения показателя АЛТ в 3 раза превышали нормальные значения, АСТ - у 7 пациентов (0,1 %), КФК -у 6 пациентов (0,1 %).
Динамика доз Тулипа по визитам. Препарат был назначен на визите Т0 7 324 включенным в исследование пациентам: 3 187 (43,5 %)
- в дозе 10 мг, 4 115 (56,2 %) - в дозе 20 мг и 17
- (0,2 %) в дозе 40 мг У 5 пациентов информация
Рисунок 1. Распределение доз Тулипа на заключительном визите.
10 мг 20 мг 40 мг 60 мг 80 мг
о дозе отсутствовала. На первом визите доза Тулипа была скорректирована, (повышена вдвое) у 2 143 (29,9 %) пациентов. На втором визите доза препарата была скорректирована у 959 (13,1 %) пациентов. Рисунок 1 отражает распределение дозировок Тулипа на заключительном визите Т3.
На рисунке 1 видно, что целевой уровень ХС ЛПНП у большинства больных (87 %) достигали при применении доз 10-20 мг; 10 % больных для этого понадобилось увеличить дозу до 40 мг.
Рисунок 2. Динамика средних значений показателя уровня ХС ЛПНП по визитам.
Таблица 4. Динамика показателей липидного профиля в течение 24-недельной терапии Тулипом.
Т0 Т1 Т2 Т3
Показатели Сред.(ст.откл.) Сред.(ст.откл.) Сред.(ст.откл.) Сред.(ст.откл.)
ХСЛПНП 4,29 (0,91) 3,23 (0,90) 2,72 (0,70) 2,44 (0,69)
ОХС 6,78 (1,06) 5,50 (1,05) 4,88 (0,89) 4,49 (0,82)
ХСЛПВП 1,26 (0,70) 1,36 (0,61) 1,41 (0,58) 1,43 (0,56)
Триглицериды 2,09 (0,93) 1,70 (0.70) 1,56 (0,59) 1,44 (0,53)
Рисунок 3. Динамика средних значений показателя Рисунок 4. Динамика средних значений показателя уровня ХС ЛПВП по визитам. уровня ТГ по визитам.
2,09 ♦ ♦ ТГ, ммоль/л
1,7 1,44 1,56 *
ТО' Т1 Т2 Т3
И только 3 % больных достигли целевого уровня ХС ЛПНП при назначении доз Тулипа 60-80 мг.
Гиполипидемическая эффективность терапии. В соответствии с протоколом исследования эффективность терапии оценивалась по изменениям показателей липидного профиля на заключительном визите Т3 по сравнению с соответствующими исходными значениями. Динамика биохимических показателей эффективности представлена в таблице 4.
Парный критерий Стьюдента продемонстрировал статистически значимые изменения всех биохимических липидных показателей эффективности на каждом из визитов исследования по сравнению с исходными значениями (р < 0,001). На рисунках 2-4 представлена динамика средних значений уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ в процессе исследования.
Изменения параметров эффективности анализировали с помощью относительных показателей (изменения на каждом из визитов относительно исходного значения в процентах). В конце исследования получено среднее снижение уровО ня ХС ЛПНП на 41,3±17,2 % и триглицеридов - на
25,1 ± 33,7 %. Уровень ЛПВП при этом повысился на 12 %. Относительные изменения показателей эффективности на всех визитах статистически значимо отличались от нуля (р < 0,001). Таким образом, эти данные подтверждают высокую эффективность Тулипа в отношении снижения атерогенной фракции ХС ЛПНП и повышения антиатерогенной фракции ХС ЛПВП. Следует также подчеркнуть, что терапия Тулипом сопровождалась умеренным (статистически значимым) снижением уровня ТГ Снижения уровней ХС ЛПНП и ТГ согласуются с результатами проведенного нами ранее исследования по оценке гиполипидемической эффективности и переносимости различных доз Тулипа [6] и данными международных исследований, тогда как выраженное повышение уровня ХС ЛПВП не согласуется с данными других исследований.
Анализ безопасности терапии. Анализу безопасности терапии статинами и в особенности генериками уделяется большое внимание, что было сделано и в настоящем исследовании. Из 7324 па-
циентов, включенных в исследование, к его окончанию прием препарата продолжали 7114 (97,1 %) пациентов, прекратили прием 141 (1,9 %) пациент, у 69 (0,9 %) пациентов эта информация отсутствовала. Таким образом, доля пациентов, продолживших прием Тулипа, составила 97,1 % (95 % доверительный интервал 96,7-97,5 %), что характеризует высокую приверженность к терапии.
Зарегистрированные в ходе исследования нежелательные явления (таблица 5) оценивалось по следующим параметрам:
1. степень тяжести (легкая, средней тяжести, тяжелая);
2. связь с исследуемым препаратом;
Таблица 5. Распределение зарегистрированных в исследовании нежелательных явлений.
n % от всех пациентов
Дискомфорт в правом подреберье 15 0,002
Боли в животе 23 0,003
Острый цистит 1 0,0001
Аритмия 1 0,0001
Артралгия 1 0,0001
Горький вкус 6 0,001
Кровотечение из десен 1 0,0001
АЛТ t 12 0,002
AST t 10 0,001
Запор 3 0,0003
Диарея 6 0,001
Головокружение 1 0,0001
Головная боль 6 0,001
Изжога 2 0,0003
Боль в суставах 1 0,0001
Тошнота 30 0,004
Шум в ушах 1 0,0001
Желтуха 8 0,001
Кожная сыпь 5 0,001
Тахикардия 1 0,0001
Ухудшение зрения 1 0,0001
Рвота 2 0,0003
Боли в мышцах 1 0,0001
Итого 142 0,02
3
2
0
3. продолжительность (дата начала и окончания);
4. принятые меры;
5. исход - выздоровление, без изменений, неполное выздоровление, смерть, угроза жизни, госпитализация, инвалидность.
142 нежелательных явления отмечены у 89 лиц, число зарегистрированных нежелательных явлений варьировало от 1 до 4 на пациента.
Наиболее частыми нежелательными явлениями были дискомфорт в правом подреберье (26,1 %), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (15,5 %), тошнота (21,1 %) и кожный зуд - 5,6 %.
Из 142 зарегистрированных нежелательных явлений тяжелыми были признаны 2 (1,4 %), 59 (41,5 %) расценивались как нежелательные явления средней тяжести и 75 (52,8 %) были расценены как легкие. Тяжелым нежелательным явлением исследователи посчитали выраженную боль в правом подреберье у одного из пациентов. Боль длилась 20 дней и разрешилась самостоятельно. Однако, это нежелательное явление сопровождалось отменой препарата. Вторым тяжелым нежелательным явлением стала боль в животе длительностью 3 дня, которая прошла самостоятельно, но также вынудила врачей отменить препарат у больного. Эти два нежелательные явления были расценены, как связанные с приемом Тулипа.
Связь нежелательных явлений с исследуемым препаратом предполагалась в 111 (78,2 %) случаях и не предполагалась в 29 (20,4 %) случаях. Связанные с приемом препарата 111 зарегистрированных нежелательных явлений, наблюдались у 68 пациентов. Ни одно из наблюдаемых нежелательных явлений не было признано серьезным, и ни одно не привело к госпитализации.
Для коррекции нежелательных явлений исследуемый препарат был отменен у 21 пациента (24,6 %), у 2 пациентов препарат был отменен временно; в 29 (20,4 %) случаях (у 17 пациентов) была проведена корректировка дозы Тули-па; в остальных случаях нежелательные явления разрешились самостоятельно и не потребовали какого-то специфического лечения.
Динамика уровней АЛТ, АСТ, КФК (ед/л) в сыворотке крови. В таблице 6 представлена динамика ферментов АЛТ, АСТ, КФК в процессе терапии Тулипом.
Следует отметить, что исходно (Т0 визит) только
Рисунок 5. Динамика ферментов АЛТ, АСТ, КФК в процессе терапии Тулипом.
100
80
60
40
20
78.77 87.33 ♦ ♦ 88.75
74.35
31.04 31.45
26.25 28.93 1 1
1 1
24.88 27.14 29.39 29.81
Т0
-КФК
Т1
АЛТ
Т2
АСТ
Т3
у 11 пациентов (0,2 %) значения АЛТ в 3 раза превышали норму, АСТ - у 7 пациентов (0,1%), КФК -у 6 пациентов (0,1 %). На визите Т1 у 11 пациентов (0,2 %) значения АЛТ в 3 раза превышали норму, АСТ - у 5 пациентов (0,1 %), КФК - у 4 пациентов (0,1%). На визите Т2 у 11 пациентов (0,2 %) показатель АЛТ в 3 раза превышал нормальные значения, АСТ - у 6 пациентов (0,1 %), КФК - у 4 пациентов (0,1 %). На визите Т3 у 7 пациентов (0,1 %) показатель АЛТ в 3 раза превышал нормальные значения, АСТ - у 6 пациентов (0,1 %), КФК - у 5 пациентов (0,1 %).
Анализ этих данных с использованием теста Мак- Нимара показал, что изменения дихотомических параметров безопасности (3-кратное превышение нормального уровня) между визитами 0 и 3 не были статистически значимы.
В ходе исследования в качестве нежелательных явлений были зарегистрированы 1 2 случаев (8,5 % от всех зафиксированных нежелательных явлений) клинически значимого подъема уровня АЛТ и 10 случаев (7,0 %) подъема уровня АСТ. Еще один подобный случай послужил причиной прекращения приема препарата.
Динамика артериального давления и частоты сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) оценивались на начальном и последующих визитах. Для всех физиологических показателей с помощью дисперсионного анализа с повторяющимися измерениями А1\ЮУА была отвергнута нулевая гипоте-
Таблица 6. Динамика ферментов АЛТ, АСТ, КФК в процессе терапии Тулипом.
0
Т0 Т1 Т2 Т3
Показатели Сред.(ст.откл.) Сред.(ст.откл.) Сред.(ст.откл.) Сред.(ст.откл.)
АЛТ 26,25 (14,25) 28,93 (14,33) 31,04 (14,91) 31,45 (14,63)
АСТ 24,88 (12,16) 27,14 (12,00) 29,39 (1 3,06) 29,81 (1 3,79)
КФК 74,35 (51,79) 78,77 (52,17) 87,33 (58,14) 88,75 (58,30)
Рисунок 6. Динамика средних значений систолического, диастолического АД и ЧСС на визитах.
160
140
120
100
80
60
40
20
0
142 4^ 134 131
♦ *129
ю 00 82 81 80
і
73 1 69
70 70
Т0 і і Т1 Т2 Т3
САД -■-ДАД ЧСС
за об отсутствии эффекта терапии (р < 0,001). Парный критерий Стьюдента показал, что изменения всех 3-х физиологических показателей (снижение, в среднем) на 0-3 визитах по сравнению с визитом Т-1 были статистически значимы (р <0,001, рис. 5-7).
Эти показатели свидетельствуют о том, что терапия Тулипом не оказывала какого- либо отрицательного влияния на основные гемодинамические параметры и даже в какой-то степени улучшала их (отмечалось умеренное снижение, в пределах нормальных значений, систолического и диастолического АД и урежение ЧСС).
В процессе исследования врачам и пациентам было предложено дать оценку переносимости и приверженности к терапии Тулипом. Оценка проводилась по 4-балльной шкале: очень хорошая, хорошая, удовлетворительная, плохая. На визитах
Таблица 7. Распределение оценок пациентов по переносимости и приверженности терапии на визите Т3.
Число %
Отлично 2813 38,4
хорошо 3972 54,2
Удовл. 211 2,9
Плохо 14 ,2
Всего 7010 95,7
Без оценки 314 4,3
Всего 7324 100,0
1 и 2 по этой шкале оценивалась переносимость терапии, на визите 3 - переносимость и приверженность к терапии (таблица 7).
В подавляющем большинстве случаев (92,6 %) пациенты оценивали переносимость терапии и приверженность к ней на хорошо и отлично, 2,9 % оценили эти факторы на удовлетворительно и лишь 0,2 % как плохо. Эти оценки в основном совпали
с теми, которые были выставлены по этим параметрам и лечащими врачами-исследователями.
Обсуждение
Проведенное наблюдательное исследоваО ние эффективности, переносимости, приверО женности терапии генериком аторвастатина Тулипом, показало, что наши данные, в целом, сопоставимы с результатами других крупных исследований с использованием разных доз аторвастатина. Так, в исследовании АБСОТ-ИА [3] при лечении аторвастатином в дозе 10 мг/сут уровень ХС ЛПНП снизился на 35 %. В исследовании СКБАСБ средняя суточная доза аторвастатина для достижения целевого уровня составила 24 мг, при этом уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 46 %, общего ХС на 36 %, а уровень ХС ЛПВП повысился на 7 % [4].
Необходимость активного снижения уровня ХС ЛПНП ставит вопрос о применении статинов с высокой гиполипидемической активностью, а также вопрос более широкого применения препаратов - генериков, как более доступных по ценовым характеристикам [5]. Представляется также логичным, что при назначении терапии статинами предпочтение отдается препарату с наибольшей эффективностью и хорошо подтвержденной безопасностью как по данным крупных рандомизированных исследований, так и по опыту длительного и широкого применения в практической медицине [6-8]. В настоящем открытом, проспективО ном, многоцентровом, наблюдательном, поО стрегистрационном исследовании подтвержО дена безопасность и эффективность генериО ка аторвастатина препарата Тулип® в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут на большой выборке пациО ентов (7 324), наблюдавшихся врачами районО ных поликлиник. Результаты исследования показали, что целевой уровень ХС ЛПНП у большинства больных (87 %) достигался при применении невысоких доз препарата - 10-20 мг; у 10 % больных дозу Тулипа пришлось увеличить до 40 мг и только у 3 % больных для достижения целевого уровня ХС ЛПНП понадобилось назначение Тулипа в дозе 60-80 мг.
В финале исследования среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило 41,3 ± 17,2 %. ИзвестО но, что снижение уровня ХС ЛПНП на 35С40 % сопровождается стабилизацией атеросклероО тического процесса, а в отдельных случаях -регрессией атеросклеротических бляшек. Следует также отметить повышение уровня «хорошего» ХС ЛПВП на 12 %. Эти изменения однозначно свидетельствуют о благоприятном сдвиге липидного профиля в «антиатерогенную зону».
Тулип показал свою хорошую переносимость и безопасность, сопоставимую с оригинальным аторвастатином: из 7 324 пациентов, включенных в исследование, к его окончанию прием препарата
продолжали 7 114 (97,1 %) пациентов, прекратили прием лишь 141 (1,9 %). В процессе наблюдения было зарегистрировано лишь 142 нежелательных явления у 89 лиц, принимавших участие в исследовании. Если же принять во внимание изменение уровня ферментов (АЛТ, АСТ и КФК), то к окончанию исследования их повышение выше заданных границ верхнего предела нормы не превышало 0,1% от общего числа участников исследования. Что же касается умеренного повышения перечисленных ферментов к концу исследования, то оно не носило статистически значимого характера.
Анализ безопасности терапии по гемодинаО мическим параметрам (АД и ЧСС) показал, что терапия Тулипом не оказывала какогоОлибо отрицательного влияния на исследуемые паО раметры и даже приводила к умеренному сниО жению как АД, так и ЧСС. В заключение необходимо отметить, что как врачи, так и пациенты оценили переносимость терапии и приверженность как хорошие.
Несмотря на достаточную простоту, удобство и относительную дешевизну по сравнению с исследованиями I-III фаз, открытые постмаркетин-говые исследования не лишены ряда недостатков. Указываемая некоторыми авторами недостаточная научная ценность такого рода исследований и возможное влияние и искажение результатов вслед-
ствие отсутствия рандомизации могли повлиять на результаты значительного повышения ХС ЛПВП на
26,2 %, нехарактерного для других исследований с аторвастатином, в ходе данного исследования.
Кроме того, отсутствие полноценного мониторинга открытых постмаркетинговых исследований по сравнению с исследованиями I-III фаз порождает некоторый ряд проблем: например, отсутствующие данные при заполнении индивидуальных регистрационных карт, включение пациентов с нарушением критериям включения и исключения (включение пациентов в исследование с повышением АСТ и АЛТ более чем в 3 раза и др.), редкая регистрация нежелательных явлений врачами-исследователями (очень низкая встречаемость нежелательных явлений у 0,01 % пациентов в данном исследовании по сравнению с 1,1 % в исследовании GREACE, хотя преобладание таких нежелательных явлений, как дискомфорт в эпигастрии, повышение АЛТ, АСТ совпадает).
В целом, несмотря на присущие открытым пост-маркетинговым исследованиям определенные недостатки, полученные данные на большом количестве больных исследования КОМПЛАЕНС с генериком аторвастатина Тулипом в условиях «реальной практики» позволяют сделать вывод о высокой терапевтической эквивалентности и безопасности препарата Тулип.
Литература
1. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Секция атеросклероза ВНОК. Москва, 2004. Приложение к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика” 2004;№2:3Р35.
2. Сусеков АВ, Рожкова ТА, Соловьева ЕЮ. Основные результаты Московского Исследования по Статинам. Сердце, 2005, т.5, №6, стр.324Р32б.
3. Sever P., DahlofВ, Poulter N. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lowerRhanRaverage cholesterol concentrations, in the AngloPScandinavian Cardiac Outcomes TrialPLipid LoweringArm (ASCOTRLLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2003,361,1149R1158.
4- Athyros VG, Moses E, Papageorgiou AA. et al. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patient with coronary heart disease (GREACE). AJKD,Vol 43, №4,2004:589R599.
5. Моисеева ОМ., Карелкина ЕВ..« Эффективность и безопасность нового дженерика аторвастатина препарата Тулип у пациентов с гиперлипидемией». Артериальная гипертензия 2005, Т. 11 №3,201R204.
6. Кухарчук ВВ. и соавт. «Оценка гиполипидемической эффективности и безопасности различных доз аторвастатина» Кардиология 2007,№10,51R53.
7. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, четвертый пересмотрР2009, год
8. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) 2002.
