CC BY
47
ОЦЕНКА ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОИ АКТИВНОСТИ МЕКСИДОЛА У МЫШЕЙ-ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИКЛОФОСФАНА
Сипров А.В., Кузнецова В.А., Шулигина И.В.
ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», кафедра фармакологии, г. Саранск
Современная химиотерапия позволяет увеличить продолжительность жизни онкологических больных, однако в связи с токсичностью противоопухолевых средств возникает проблема качества жизни. Поражения печени, которые являются одними из осложнений противоопухолевого лечения, могут быть отмечены как в единичных случаях при лечении почти любым цитостатиком, так и практически в 100% случаев при проведении высокодозной моно- и полихимиотерапии, особенно гепатотоксическими препаратами. Учитывая значительную роль инициации процессов ПОЛ цитостатиками в развитии гепатотоксичности, использование антиоксиданта мексидола как протектора и корректора гепатотоксического эффекта цитостатиков в условиях химиотерапии злокачественных опухолей представляется вполне оправданным.
Цель работы - оценить эффективность применения мексидола как гепатопротектора у мышей с карциномой легкого Льюис (LLC) при введении циклофосфана.
Материал и методы: опыты с карциномой легкого Льюис (LLC) проводились на мышах-самках линии C57B1/6 массой 20-22 г. Суспензию клеток LLC вводили в/м в область бедра (по 106 клеток в растворе Хенкса). Циклофосфан (ЦФ) в дозе 100 мг/кг вводили внутрибрюшинно 2 раза с интервалом 96 часов, начиная с 7-х суток после трансплантации опухолевых клеток, а мексидол - в/м в дозах 25 и 50 мг/кг в комбинации с ЦФ в соответствующих сериях, начиная с 7-х суток эксперимента в течение 14 дней. В качестве препарата сравнения для мексидола использовался а-токоферол в дозе 50 мг/кг, вводимый по той же схеме, что и мексидол. На 22-е сутки после трансплантации опухолевых клеток животные подвергались эвтаназии под эфирным наркозом. Материалами исследования явились кровь, в сыворотке которой определяли содержание общего белка, альбуминов, активность АЛТ и АСТ, и печень мышей, в гомогенатах которой оценивали содержание МДА, Fe-МДА, активность каталазы и супероксиддисмутазы (СОД). При статобработке результатов исследования использовали критерий t Стьюдента.
Результаты исследования: у животных-опухоленосителей, не получавших лечения (LLC), отмечалось снижение содержания общего белка и альбуминов в сыворотке крови на 21,6% и 30,88% соответственно по отношению к интактным (табл. 1).
Таблица 1. Влияние мексидола на содержание общего белка, альбуминов, активность АЛТ и АСТ в сыворотке
Группы животных Показатели
Общий белок, г/л Альбумины, г/л АЛТ,ммоль/л АСТ,ммоль/л
Интактные 47,33±1,41 30,8±1,93 1,07±0,05 0,88±0,09
LLC 37,11±1,09 21,29±1,02 1,74±0,14 1,5±0,06
р:<0,05 р:<0,05 р:<0,05 р:<0,05
LLC+ЦФ 38,6±1,95 23,48±1,8 2,03±0,2 1,54±0,07
р:<0,05 р:<0,05 р:<0,05 р:<0,05
LLC+ЦФ+ 45,3±2,4 19,99±0,41 1,23±0,17 1,07±0,07
мексидол 25 мг/кг р2,3<0,05 р:<0,05 р2,3<0,05 р2,3<0,05
LLC+ЦФ+ 42,5±1,75 22,1±0,97 1,28±0,12 1,2±0,16
мексидол 50 мг/кг р2<0,05 р:<0,05 р2,3<0,05 р1,2,3>0,05
LLC+ЦФ+ 37,78±1,08 23,09±0,93 1,53±0,11 1,35±0,05
а-токоферол 50 мг/кг р1,4,5<0,05 р:,4<0,05 р:<0,05 р:,4<0,05
Примечание: достоверность различий р1 рассчитана по отношению к интактной группе; р2 - к группе LLC; р3 - к группе LLC+ЦФ; р4 - к группе LLC+ЦФ+мексидол 25 мг/кг; р5 - к группе LLC+ЦФ+мексидол 50 мг/кг. В группе с введением ЦФ в монорежиме показатели общего белка и альбуминов сохранялись на уровне таковых группы LLC. То же было в группах с комбинированной терапией ЦФ и антиоксидантами (табл. 1). Активность АЛТ и АСТ у животных с LLC, не получавших лечения, возрастала в 1,6 и 1,7 раза соответственно по сравнению с интактными. У животных, получавших один ЦФ, активность АЛТ и АСТ не отличалась от соответствующих показателей в группе животных с LLC без лечения и была достоверно выше в 1,9 и 1,75 раза соответственно по отношению к интактным животным (табл. 1). Мексидол в дозе 25 мг/кг препятствовал развитию гиперферментемии: активность АЛТ и АСТ достоверно снижалась в 1,8 и 1,23 раза соответственно по сравнению с группой с монотерапией ЦФ. Мексидол в дозе 50 мг/кг также препятствовал росту активности АЛТ, снижая ее в 1,3 раза по сравнению с группой с монотерапией ЦФ, однако не корригировал активность АСТ (табл. 1). а-токоферол не препятствовал развитию гиперферментемии. На 22-е сутки эксперимента у животных с LLC без лечения в печени отмечалась активация процессов ПОЛ: уровень МДА и Fe-МДА увеличивался в 2,1 и 2,7 раза соответственно по сравнению с интактными животными, при этом, вероятно компенсаторно, повышалась и активность каталазы в 4,19 раза, а активность СОД не изменялась. На фоне монотерапии ЦФ уровень МДА и Fe-
МДА в печени резко снижался и был достоверно ниже, чем у здоровых животных в 1,7 и 2,38 раза соответственно. Активность каталазы снижалась в 1,77 раза по сравнению с животными с LLC без лечения, однако была достоверно выше этого показателя в интактной серии в 2,36 раза. Активность СОД снижалась в 1,97 раза по сравнению с интактными животными. В группе с сочетанной терапией ЦФ и мексидолом в дозе 25 мг/кг уровень МДА и Fe-МДА в печени восстанавливался до интактного, активность каталазы была в 1,27 раза выше, чем в серии с монотерапией ЦФ, а активность СОД восстанавливалась до исходного значения (р<0,05). В серии с совместным введением ЦФ и мексидола в дозе 50 мг/кг концентрация МДА в печени не отличалась от таковой в группе с монотерапией ЦФ, однако достоверно повышалось содержание Fe-МДА до интактного значения, в 1,6 раза повышалась активность каталазы, и в 1,36 раза - активность СОД. В серии с комбинированным применением ЦФ и а-токоферола уровень МДА соответствовал серии с монотерпией ЦФ, концентрация Fe-МДА превышала интактный уровень в 1,94 раза, активность каталазы не отличалась, а активность СОД повышалась в 1,5 раза по сравнению с группой с использованием одного ЦФ, при этом оставаясь ниже исходного значения. Таким образом, мексидол оказывает гепатопротекторное действие при опухолевом процессе и в условиях химиотерапии циклофосфаном, более выраженное в дозе 25 мг/кг, так как препятствует развитию синдрома цитолиза, корригирует изменения ПОЛ в печени, оказывая модулирующее влияние на уровень МДА, каталазы и СОД.
