CC BY
11© Коллектив авторов, 2014
Оценка фармакоэкономических показателей лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori
А.А. САМСОНОВ1, В.Б. ГРЕЧУШНИКОВ2, Д.Н. АНДРЕЕВ1, Г.Л. ЮРЕНЕВ1, Т.И. КОРОВИНА1, Ю.А. ЛЕЖНЕВА1, И.В. МАЕВ1
1ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; 2НУЗ «Центральная клиническая больница №6» ОАО «Р^КД», Москва
Pharmacoeconomic evaluation of treatment in patients with Helicobacter pylori-associated diseases
A.A. SAMSONOV1, V.B. GRECHUSHKOV2, D.N. ANDREEV1, G.L. YURENEV1, T.I. KOROVINA1, YU.A. LEZHNEVA1, I.V. MAEV1
'A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; 2Central Clinical Hospital Six, OAO «RZhD», Moscow
Резюме
Цель исследования. Оценка фармакоэкономических показателей лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori при применении 6 схем эрадикационной терапии (ЭТ).
Материалы и методы. В исследование всего включены 231 пациент — лица, которым назначена антихеликобактерная терапия по протоколу (ITT — intention-to-treat), из них 229 — все пациенты, выполнившие требования протокола, т.е. закончившие назначенное лечение (PP — per protocol): 106 — с язвенной болезнью луковицы двенадцатиперстной кишки, 2 — с язвенной болезнью желудка, 90 — с эрозивным гастритом и 31 — пациенты с неатрофическим гастритом. Пациенты амбулаторно получали одну из 6 схем ЭТ: ОАК, РДМА, РДКА, ЭДКА, последовательная терапия ОАКМ, модифицированная последовательная терапия ОАКМД (О — омепразол, А — амоксициллин, К — кларитромицин, Д — висмута-трикалия дицитрат, Р — рабепрозол, М — метронидазол, Э — эзомепразол). Расчет стоимости лечения проводили только с учетом прямых затрат на медикаментозное обеспечение. Коэффициент затратной эффективности (Ke|f) определяли по отношению стоимости к эффективности лечения: Keff = cost/eff, (где cost — средние суммарные затраты, eff — эффективность, %).
Результаты. Модифицированная последовательная терапия ОАКМД оказалась экономически более рентабельной по сравнению с другими схемами, так как имела меньший Кл — 14. Схема РДМА позволяет преодолеть 80% барьер ЭТ — 82,4%, однако К^ в данном случае составляет 21,5. Последовательная терапия ОАКМ также позволяет преодолеть 80% барьер ЭТ (84,8%) с Кл 10,8. Включение препарата висмута позволяет добиться более значительного эффекта лечения, до 95,4%. Наиболее дорогой оказалась схема ЭДКА с наиболее затратной эффективностью — 36,9. Наиболее эффективной с наименьшим Кл является схема РДКА: Кл 29, эффект лечения 96,7%
Заключение. При лечении больных заболеваниями, ассоциированными с Н. pylori, включение препарата висмута повышает клинико-экономическую эффективность ЭТ. Модифицированная последовательная терапия с препаратом висмута (ОАКМД) позволяет добиться преодоления резистентности к кларитромицину и метронидазолу с хорошим показателем затраты—эффективность.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, эраликационная терапия, ингибиторы протонной помпы, висмута трикалия дицитрат, коэффициент затратной эффективности.
Aim. To estimate the pharmacoeconomic parameters of treatment in patients with Helicobacter pylori-associated diseases when using 6 eradication therapy (ET) regimens.
Subjects and methods. The investigation enrolled a total of 231 patients who received anti-Helicobacterpylori therapy according to the intention-to-treat (ITT) principle, including 229 patients who met the protocol requirements, i.e. who completed the prescribed per-protocol (PP) treatment: 106 patients with duodenal bulb ulcer disease, 2 with gastric ulcer, 90 with erosive gastritis, and 31 patients with non-atrophic gastritis. In an outpatient setting, the patients received one of the 6 ET regimens: OAC, RBMA, RBCA, EBCA, sequential OACM therapy, and modified sequential OACMB therapy (O - omeprazole; A - amoxicillin; C — clarithromycin; B - bismuth tripotassium dicitrate, R — rabeprazole; M — metronidazole; E — esomeprazole). Treatment costs were calculated only from direct drug expenditures. The effective cost coefficient (Kf was determined from the cost/ treatment efficiency ratio: Keff=cos/eff, where the cost was the average total costs; the eff was efficiency (%). Results. The modified sequential OACMB therapy has proven to be more cost-efficient than the other regimens as it has a lower Keff (14). The RBMA regimens can overcome an 80% ET barrier (82.4%); however, in this case the Keff is 21.5. the sequential OACM therapy can also overcome an 80% ET barrier (84.8%); the Keff being 10.8. Incorporation of the bismuth preparation can achieve a more noticeable therapeutic effect up to 95.4%. The EBCA regimen has turned out to be most expensive with the highest Keff of 36.9. The RBCA regimen is most effective with the least Keff of 29; the therapeutic effect is 96.7%.
Conclusion. The clinical cost-efficiency of ET is enhanced by the incorporation of the bismuth preparation for the treatment of patients with H. pylori-associated diseases. The modified sequential OACMB therapy can overcome resistance to clarithromycin and metronidazole with a good cost-efficiency.
Key words: Helicobacter pylori, eradication therapy, proton pump inhibitors, bismuth tripotassium dicitrate, effective cost coefficient.
А — амоксициллин
АХБТ — антихеликобактерная терапия Д — висмута-трикалия дицитраг ДПК — двенадцатиперстная кишка ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИПН — ингибитор протонного насоса К — кларитромицин
М — метронидазол
О — омепразол
Р — рабепрозол
Э — эзомепразол
ЭТ — эрадикационная терапия
Keff — коэффициент затратной эффективности
Эрадикационная терапия (ЭТ) считается стандартом лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, что регламентировано национальными и международными рекомендациями [1, 2]. Еще недавно казалось, что схемы эрадикации H. pylori смогут надежно обеспечить такую же эффективность терапии, как лечение и других распространенных инфекций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). К сожалению, данная задача окончательно не решена и аспекты оптимизации лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, по-прежнему, являются полем активных исследований [3—5].
В связи с появлением на фармацевтическом рынке большого количества препаратов у медицинских работников появилась возможность выбора оптимальной терапии с точки зрения эффективности и фармакоэкономической оценки. Перспектива улучшения диагностического потенциала поликлиники в значительной степени позволила изменить подход к госпитализации больных и ведения их в амбулаторных условиях, что также положительно сказывается в итоге на конечных результатах лечения и позволяет принести большой экономический эффект. В клинической фармакологии широко используется понятие «рациональное использование лекарств», которое включает 3 тесно связанных аспекта: клиническую эффективность, безопасность и экономическую эффективность лечения. Разработкой экономической эффективности лечения занимается фармакоэкономика — наука, целью которой является экономическая оценка эффективности использования ресурсов здравоохранения, направленных на фармакотерапию, другие медицинские и фармацевтические услуги [6, 7].
Экономический аспект лечения приобретает особое значение в условиях постоянного роста стоимости медицинской и фармацевтической помощи, поэтому врачу и больному важно знать диапазон вероятных затрат на лече-
Сведения об авторах:
Самсонов Алексей Андреевич — д.м.н., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Гречушников Виктор Борисович — к.м.н., зав. эндоскопическим отд-нием НУЗ ЦКБ №6 ОАО «РЖД»
Юренев Георгий Леонидович — д.м.н., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Коровина Татьяна Ивановна — асс. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Лежнева Юлия Александровна — асс. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Маев Игорь Вениаминович — д.м.н., проф., проректор по учебной работе МГМСУ им. А.И. Евдокимова, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, чл.-корр. РАМН, засл. деятель науки РФ, засл. врач РФ
ние заболевания, включая лекарственную терапию. Не менее важным аспектом изучаемой проблемы является оправданность этих затрат и их соотношение между собой — стоимость того или иного препарата его эффективность от применения, оценка одновременно эффективности и стоимости альтернативных методов лечения. Наиболее простой метод, позволяющий изучить данный аспект лекарственной терапии, — расчет стоимости применения одной или нескольких медицинских технологий (или лекарственных средств) и их прямое сравнение. Анализ затраты—эффективность выражается через затраты на единицу эффекта. Этот подход особенно полезен для принятия решений в условиях ограниченного бюджета и особенно применим к амбулаторным условиям [8]. Наиболее эффективным является вмешательство с наименьшим коэффициентом затратной эффективности (Keff).
Цель исследования — оценить фармакоэкономиче-ские показатели лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori при применении 6 схем ЭТ.
Материалы и методы
В исследование всего включены 231 пациент — лица, которым назначена антихеликобактерная терапия по протоколу (ITT — intention-to-treat), из них 229 — все пациенты, выполнившие требования протокола, т.е. закончившие назначенное лечение (PP — per protocol): 106 — с язвенной болезнью луковицы двенадцатиперстной кишки (ДПК), 2 — с язвенной болезнью желудка, 90 — с эрозивным гастритом и 31 — с неатрофическим гастритом. Все больные, получившие различные схемы антихеликобактер-ной терапии (АХБТ), проходили лечение в амбулаторных условиях, без отрыва от работы. Расчет стоимости лечения проводился только с учетом прямых затрат на медикаментозное обеспечение. При расчете прямых затрат на лечение учитывали стоимость лекарственных средств, поскольку очевидно, что в условиях российского здравоохранения именно разница в цене лекарств обусловит различия в общей стоимости лечения. Перед собой мы поставили две основные цели: уничтожение H. pylori и заживление эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка и луковицы ДПК.
Пациенты амбулаторно получали одну из 6 схем ЭТ: ОАК, РДМА, РДКА, ЭДКА, последовательная терапия ОАКМ, модифицированная последовательная терапия ОАКМД (О — омепра-зол, А — амоксициллин, К — кларитромицин, Д — висмута-три-калия дицитрат, Р — рабепрозол, М — метронидазол, Э — эзоме-празол).
Основной задачей текущего анализа является выбор варианта ЭТ с наименьшим К^ — по сути, удельной стоимости в расчете на единицу эффекта К^ рассчитывали для всех схем лечения путем отношения стоимости к эффективности лечения: К^ = cost/
Контактная информация:
Андреев Дмитрий Николаевич — асс. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова; тел.: +7(905)524-2553; e-mail: dna-mit8@mail.ru
eff (где cost — средние суммарные затраты, eff — эффективность, %) [8].
Прежде чем приступить к анализу, мы выполнили расчет стоимости одной таблетки (капсулы) лекарственного препарата, входящего в схему АХБТ (табл. 1), а затем — расчет стоимости каждой схемы АХБТ (табл. 2). Следующим этапом нашего анализа проведен расчет эффективности каждой схемы АХБТ. Критерием эффективности выбрана частота эрадикации H. pylori при применении рассматриваемых схем АХБТ (табл. 3).
Результаты и обсуждение
Наименее эффективной по частоте наступления эрадикации оказалась классическая тройная схема лечения (ОАК) — 71,8%, что может быть связано с ростом резистентности H. pylori к кларитромицину. Вместе с тем использование препарата висмута в качестве четвертого компонента в других схемах лечения позволяет повысить эффективность эрадикации до допустимого уровня — 80%, по-видимому, за счет эффекта висмута на преодоле-
ние резистентности H. pylori к кларитромицину и метро-нидазолу [9]. Для этого мы рассчитали коэффициент затратной эффективности и провели фармакоэкономиче-ский анализ методом затраты—эффективность для всех применяемых 6 схем АХБТ (рис. 1).
Фармакоэкономический анализ по этому параметру показал, что модифицированная последовательная терапия ОАКМД экономически более рентабельна, чем другие схемы, так как имела меньший Keff — 14. Вместе с тем общепризнано, что в настоящее время в нашей стране использование метронидазола в трехкомпонентных схемах эрадикации без препаратов висмута недопустимо из-за высокой резистентности H. pylori к этому компоненту ЭТ. В данном случае использование препарата висмута позволяет, по-видимому, преодолеть резистентность H. pylori к метронидазолу. Рассматривая вопрос о возможном преодолении резистентности к метронидазолу за счет включения препарата висмута в другие схемы ЭТ, мы обнаружили, что данная ситуация действительно наблюдается.
Таблица 1. Расчет стоимости одной таблетки (капсулы) лекарственных препаратов, используемых в схемах АХБТ
тт Средняя стоимость на Содержание препарата в Число таблеток Стоимость одной
Наименование препарата „, , . , ,
2012 г., руб. одной таблетке, мг (капсул) в упаковке таблетки, руб.
Рабепразол 1514 20 14 Ш8Д
Омепразол 191,2 20 30 6,37
Эзомепразол 1250 20 14 89,2
Висмута-трикалий дицитрат 590,6 120 56 10,5
Кларитромицин 831 500 14 59,3
Амоксициллин 100 500 16 6,25
Метронидазол_74,3_250_20_3,71
Таблица 2. Расчет стоимости используемых схем АХБТ
Схема АХБТ
Длительность Средняя стоимость од-приема, дни ного дня лечения, руб.
Суммарная стоимость лечения, руб.
ОАК РДМА РДКА ЭДКА
Последовательная терапия ОАКМ Модифицированная последовательная терапия ОАКМД
Не менее 10 Не менее 10 Не менее 10 Не менее 10 Не менее 10 Не менее 10
143,64 177,44 281,2 351,5 171,18 313,18
1438,4 1774,4 2812 3515 919,6 1339,6
Таблица 3. Эффективность эрадикации при применении 6-ти схем лечения*
Схемы ЭТ
Общее число пациентов, получаю-щих ЭТ
Число пациентов, закончивших лечение по протоколу
Частота успешной эрадикации, %
ITT (пациенты, которым назначена антихеликобактерная терапия по протоколу)
PP (пациенты, выполнившие требования протокола, т.е. закончившие назначенное лечение)
средняя
95% ДИ
средняя
95% ДИ
ОАК 32 32 71,8 От 56,3 до 87,5 71,8 От 56,3 до 87,5
РДМА 19 17 73,7 От 53,9 до 93,5 82,4 От 64,2 до 100
РДКА 61 61 96,7 От 92,3 до 100 96,7 От 92,3 до 100
ЭДАК 42 42 95,2 От 88,8 до 100 95,2 От 88,8 до 100
Последовательная терапия ОАКМ 33 33 84,8 От 81,6 до 100 82,6 От 86,1 до 100
Модифицированная последовательная
терапия ОАКМД 44 44 95,4 От 94,8 до 100 95,8 От 95,8 до 100
Примечание. * — лечение всем больным проводилось в течение 10 дней. ДИ — доверительный интервал.
Таблица 4. К „ для схем АХБТ
Схема лечения
РДКА РДМА ЭДКА ОАК
Последовательная терапия ОАКМ
Модифицированная последовательная терапия ОАКМД
Стоимость лечения, руб.
Эффект лечения, % К
2812 1774,4 96,7 82,4 29 21,5
3515 95,2 36,9
1438,4 71,8
20
919,6 84,8 10,8
1339,6 95,4 14
Рис. 1. Фармакоэкономическое исследование методом затраты—эффективность для всех применяемых 6 схем АХБТ.
Так, схема РДМА позволяет преодолеть 80% барьер ЭТ — 82,4%, однако Ке(г в данном случае составляет 21,5. Последовательная терапия ОАКМ также позволяет преодолеть 80% барьер ЭТ (84,8%) с Кей. 10,8, но, как уже отмечено ранее, включение препарата висмута позволяет добиться более значительного эффекта лечения и составляет 95,4%. Расчет общей стоимости и экономической эффективности схем лечения представлен в табл. 4.
Наиболее дорогой оказалась схема ЭДКА с наиболее затратной эффективностью и составила 36,9. Рассматривая все схемы, применяемые в наших исследованиях, следует отметить, что наиболее эффективной с наименьшим Кей. является схема РДКА: Ке(г 29, эффект лечения 96,7% (рис. 2).
В случае принятия решения о выборе терапии необходимо руководствоваться одним из двух подходов: 1) наименьшей стоимостью — выбирается терапия ОАК — 10 (20 ед., 438,4 руб.); 2) наибольшей эффективностью — выбирается терапия РДАК — (29 ед., 2812 руб.).
В нашем исследовании для практикующего врача мы предлагаем выбор альтернативных схем лечения с точки зрения затраты—эффективность, сохраняя 3 основных
тесно связанных между собой положений: клиническую эффективность, безопасность и экономическую эффективность лечения.
Обычно при принятии решения о выборе терапии проведение анализа стоимость—эффективность целесообразно, если есть возможность и необходимость выбирать между стоимостью терапии и величиной ее эффективности. В некоторых случаях такая возможность может полностью отсутствовать или быть нецелесообразной. Подобная ситуация может сложиться в условиях сильно ограниченного бюджета, что наблюдается очень часто. Это приводит к тому, что приходится использовать наиболее дешевую терапию, в то время как неограниченный бюджет позволяет выбирать лечение с наибольшей эффективностью. Сюда можно отнести случаи, когда эффективность терапии не может быть ниже определенного значения (ниже 80% эрадикации), поскольку это может привести к осложнениям, неэффективной эрадикации и в последующем назначению более дорогостоящего лечения.
Проводя последующий анализ стоимость—эффективность, мы обратили внимание на то, что 5 схем эради-
Рис. 2. Отношение стоимости (в рублях) к эффективности эрадикации (%).
кации содержат, на наш взгляд, наиболее важный компонент из предлагаемой нами терапии — препарат висмута. Этот препарат висмута не только уничтожает Н. pylori, но и восстанавливает нарушенные механизмы репаративной регенерации. Бактерицидное действие препарата висмута предотвращает первичную и развитие вторичной резистентности Н. fylori к антибиотикам. Бактерий, резистентных к препаратам висмута, не выявлено. Причинами возникновения приобретенной резистентности у H. pylori являются увеличение числа пациентов, принимающих неадекватную АХБТ, низкие дозы антибактериальных средств, короткие курсы лечения, неправильная комбинация препаратов в схеме, бесконтрольное использование антибактериальных средств в популяции по другим нозо-логиям. К основным путям профилактики и преодоления резистентности H. pylori относится использование адекватной терапии у больных, которые лечатся впервые «стандартными» схемами.
Применение препаратов висмута у пациентов с резистентными штаммами (четырехкомпонентная терапия), семейная терапия (ликвидация взаимообмена резистентными штаммами), изменение тактики лечения инфекции H. pylori с использованием комбинации антибиотиков и антибактериальных препаратов — пути повышения эффективности ЭТ.
Конечно, первым логическим шагом в случае неудачной первичной эрадикации было бы определение чувствительности H. pylori к антибиотикам. В соответствии с рекомендациями IV Маастрихтского соглашения выбор схемы ЭТ первого ряда должен определяться по уровню резистентности H. pylori к кларитромицину. В регионах, где уровень резистентности к кларитромицину менее 15%,
может использоваться стандартная трехкомпонентная терапия с кларитромицином [10]. К сожалению, даже в США и других развитых странах это тестирование пока широко не применяют [9]. Если же такая возможность имеется, тестирование на чувствительность, безусловно, следует проводить.
Возможной альтернативой сегодняшнего дня является классическая терапия (ингибитор протонного насоса — ИПН + амоксициллин + кларитромицин) плюс препарат висмута, позволяющая модифицировать первый ряд лечения и в последующем отказаться от проведения второго ряда лечения.
Результаты исследования свидетельствуют, что при применении четырехкомпонентной терапии у 21% пациентов не зарегистрировано побочных эффектов, у 51% больных они были в легкой форме, у 4% наблюдалось выраженное побочное действие, которое, тем не менее, не потребовало отмены лечения.
Не менее важны выбор ИПН, эффективное использование которых (выбор препарата, схема назначения) позволяет предотвратить деградацию антибиотиков в кислой среде желудка [11]. Одновременно в присутствии препарата висмута и антисекреторных препаратов замедляется всасывание антибиотиков, обеспечивая тем самым их депонирование в желудке и длительный антибактериальный эффект. В нашем случае рабепразол и эзомепразол являются оптимальными ИПН позволяющими на достаточном уровне оказывать мощное ингибирующие действие на секрецию соляной кислоты.
Таким образом, четырехкомпонентную терапию и модифицированную последовательную терапию с препаратами висмута можно считать наиболее эффективным
методом лечения инфекции Н. pylori, вызванной различными штаммами Н. pylori, включая экономический аспект. Пациент должен осознавать, что инфекция Н. pylori повреждает слизистую оболочку желудка и/или ДПК. Эрадикация инфекции с использованием препарата висмута в схемах лечения ведет к заживлению эрозивно-язвенного дефекта и излечению от хеликобактериоза, как правило, за один курс терапии, экономя, таким образом, средства.
В России данная четырехкомпонентная схема в составе висмута трикалия дицитрата, ИПН, амоксицил-лина и кларитромицина рекомендована ведущими экспертами в качестве одного из вариантов терапии первого ряда при лечении хеликобактериоза [3]. Стоит добавить, что благодаря выраженным цитопротективным и противовоспалительным свойствам висмута [12] она показана не только при эрозивно-язвенных поражениях желудка и ДПК, но и при хроническом хеликобак-терном гастрите, для купирования явлений воспаления и предотвращения прогрессирования атрофии. Заменит ли четырехкомпонентная терапия трехкомпонентную на основе ИПН как первичная схема лечения, неиз-
вестно, поскольку контролируемых исследований этого вопроса пока недостаточно.
Заключение
Четырехкомпонентная схема с препаратами висмута считается наиболее эффективным методом лечения хели-кобактерной инфекции, вызванной различными штаммами Н. pylori, включая резистентные к кларитромицину и метронидазолу. К основным преимуществам четырехком-понентной терапии следует отнести высокий процент эрадикации Н. pylori (до 98%) независимо от чувствительности бактерий к антибиотикам. Использование стандартной классической трехкомпонентной терапии (ОАК) сопровождается низкой эрадикационной эффективностью — 71,8%. При лечении больных с ассоциированными Н. pylori заболеваниями включение препарата висмута повышает клинико-экономическую эффективность ЭТ. Модифицированная последовательная терапия с препаратом висмута позволяет добиться преодоления резистентности к кларитромицину и метронидазолу с хорошим показателем затраты—эффективность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacterpylori. Вестн практ врача 2012; 1: 23—30.
2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. и др. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клин мед 2013; 8: 4—12.
3. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Тер арх 2014; 3: 94—99.
4. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Факторы микро- и макроорганизма, влияющие на эффективность антихеликобактерной терапии. Consilium Medicum 2013; 8: 5—9.
5. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Причины неэффективности антихеликобактерной терапии. Рос журн гастроэн-терол, гепатол, колопроктол 2013; 6: 62—72.
6. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ. 3-е изд. М: Ньюдиамед 2008; 778.
7. Решетников А.В. Экономика здравоохранения: учеб. пособие. М: ГЭОТАР-Мед 2004.
8. Габуева Л.А. Экономика ЛПУ: экономическая эффективность и бизнес планирование. М: ГРАНТЪ 2001.
9. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Антибиотикорези-стентность Helicobacter pylori: от клинического значения до молекулярных механизмов. Леч врач 2014; 2: 34—40.
10. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. European Helicobacter Study Group. Man-agement of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61 (5): 646—664.
11. Goodman L.S., Gilman A., Brunton L.L. et al. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 12th ed. New York: McGraw-Hill 2011.
12. Gilster J., Bacon K, Marlink K. et al. Bismuth subsalicylate increases intracellular Ca2+, MAP-kinase activity, and cell proliferation in normal human gastric mucous epithelial cells. Digest Dis Sci 2004; 49: 370—378.
Поступила 18.04.2014
