Оценка экономической целесообразности применения цертолизумаба пэгола у больных с болезнью Крона

Деркач Елена Владимировна; Веселов Алексей Викторович; Фролов Максим Юрьевич; Авксентьев Николай Александрович; Котс Никита Александрович

Оценка экономической целесообразности применения цертолизумаба пэгола у больных c болезнью Крона

Деркач Е. В.1, Веселов А. В.2, Фролов М. Ю.3, Авксентьев Н. А.4' 1, Котс Н. А.2

1 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации, Москва, Россия

2 Государственный научный центр колопроктологии им. А. Н. Рыжих Минздрава России, Москва, Россия

3 Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград, Россия

4 Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов Российской Федерации, Москва, Россия

Цель. Проведение анализа влияния на бюджет здравоохранения РФ изменения структуры назначений ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) пациентам с болезнью Крона (БК).

Методы. С учетом литературных данных о практике применения у пациентов с БК ингибиторов ФНО-а - инфликсимаба (ИНФ), адалиму-маба (АДА) и цертолизумаба пэгола (ЦЗП) - построена модель для оценки расходов системы здравоохранения РФ на данную группу лекарственных препаратов. Модель позволяет оценить изменение расходов в зависимости от частоты использования отдельных лекарственных препаратов. Было принято, что при текущей практике ведения пациентов с БК доли ИНФ, АДА и ЦЗП в структуре назначений ингибиторов ФНО-а составляют 79,07%, 16,57% и 4,36%, а при ожидаемой практике доли этих трех препаратов одинаковы (по 33,33%). Численность группы пациентов, включенных в модель (825 человек), определена на основании статистических и литературных данных. Временной горизонт модели - 5,5 лет.

Результаты. Согласно данным моделирования, при текущей практике ведения 825 пациентов с БК затраты на применение ингибиторов ФНО-а в течение 5,5 лет составляют 2 685,3 млн руб., тогда как в случае внедрения изменений в практику назначений ингибиторов ФНО-а ожидаемые затраты на эту группу составят 2 012,1 млн руб. (экономия - 25,07%).

Заключение. В случае реализации организационных мероприятий, направленных на увеличение доли ЦЗП в структуре назначений ингибиторов ФНО-а пациентам с БК, можно ожидать снижения общих расходов на данную группу лекарственных препаратов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: цертолизумаба пэгол, болезнь Крона, анализ влияния на бюджет.

S1

The Evaluation of Economic Efficiency

of Certolizumab Pegol in Patients with Crohn's

Disease

E. V. Derkach1, A. V. Veselov2, M. Yu. Frolov3, N. A. Avksentyev1, N. A. Kots2

1 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia

2 A. N. Ryzhikh State Research Center of Coloproctology, Moscow, Russia

3 Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia

4 Financial Research Institute of the Ministry of Finance of the Russian Federation, Moscow, Russia

The aim of the study was to analyze the impact of the changes in prescription of tumor necrosis factor alpha (TNF-a) in patients with Crohn's Disease (CD) on the budget of health care of the Russian Federation.

Methods. A model was built to evaluate the cost of this group of drugs for health care system of the Russian Federation. The model included literature data on the practice of administration of TNF-a inhibitors (infliximab, INF; adalimumab, ADA; and certolizumab pegol, CZP) in patients with CD. The model enabled to assess the changes of costs depending on the frequency of use of individual drugs. It was assumed that the share of INF, ADA and CZP in the structure of administration of TNF-a inhibitors in the current practice of management of patients with CD was 79.07%, 16.57% and 4.36%, respectively, while in the expected practice, these shares would be equal (33.33%). The number of patients included into the model (825 persons) was determined based on statistical and literature data. The time horizon of the model was 5.5 years.

Results. The modeling showed that the current practice of management of 825 patients with CD generated 2,685.3 million RUB costs for TNF-a inhibitors within 5.5 years. The expected costs after introduction of changes into the practice of administration of TNF-a inhibitors in this group would be 25.07% lower (2,012.1 million RUB).

<

m о ч

ш ц,

о о s ш 2 х

л ц

<

CL О

52

Conclusion. In case of implementation of organizational measures in order to increase the share of CZP in the structure of prescriptions of TNF-a inhibitors in patients with CD, a decrease of the total cost of this group of drugs should be expected.

KEY WORDS: certolizumab pegol, Crohn's disease, budget impact analysis.

CL

О

LQ -Q

m

X

Ш

о ^

о

X

ш

о

X

m ш

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Крона (БК) - хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся прогрессирующим поражением кишечника [1]. БК имеет значительно меньшую распространенность, чем другие гастроэнтерологические заболевания (3,5 человека на 100 000 населения РФ [2]). Точной статистики по распространённости воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в России нет. Согласно сводным данным форм статистической отчетности, число госпитализаций в 2013 г. по поводу ВЗК составило 19 183 (из них болезнь Крона - 6 709, язвенный колит - 12 474) [3]. По тяжести течения, частоте осложнений и летальности БК занимает во всем мире одно из ведущих мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта [4]. В течение 10 лет после установления диагноза хирургическое вмешательство в связи с осложнениями или неэффективностью консервативной терапии выполняется у половины пациентов с БК, причем у 35-60% из них в течение 10 лет после операции развивается рецидив заболевания [1]. В условиях отсутствия методов лечения, приводящих к полному излечению пациентов с БК, целями терапии заболевания являются индукция и поддержание ремиссии, профилактика осложнений, предупреждение или - в случае необходимости - своевременное назначение хирургического лечения [1].

В рандомизированных клинических испытаниях продемонстрирована эффективность ингибиторов ФНО-а - инфликсимаба (ИНФ), адалимумаба (АДА), и цертолизумаба пэгола (ЦЗП) - по сравнению с плацебо для индукции и поддержания клинического ответа и ремиссии при умеренной и тяжелой БК [5-14]. Биологические и ретроспективные клинические данные свидетельствуют об одинаковой терапевтической активности указанных препаратов при БК [15]. Однако прямые сравнительные исследования эффективности ингибиторов ФНО-а при БК отсутствуют. Клиническим исходом, влияющим на принятие решения о тактике ведения пациента с БК, является клинический ответ в индукционной и поддерживающей фазах терапии. Результаты сетевого мета-анализа по данному критерию, представленные в публикации Stidham et а1. [15], свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий в эффективности ингибиторов ФНО-а у пациентов с БК, и на этом основании может быть сформулирована гипотеза о сопоставимо-

сти рассматриваемых препаратов по критерию клинического ответа. В то же время сетевые мета-анализы, выполненные по критерию клинической ремиссии, показывают различные результаты [15-18], что свидетельствует о неустойчивости эффекта ингибиторов ФНО-а по сравнению друг с другом и необходимости проверки их действия в прямых сравнительных РКИ на больших группах пациентов с БК.

В условиях отсутствия данных по сравнительной эффективности биологических препаратов при принятии решения о выборе режима терапии принимаются во внимание характеристики каждого препарата в отдельности, их доступность, предпочтения специалистов и другие факторы. Не имея своего опыта в назначении ЦЗП, специалисты ориентируются на данные клинических исследований, прежде всего PRECiSE 1 и PRECiSE 2. Исследование PRECiSE 1 показало, что в случаях среднетяжелой и тяжелой БК эффективность ЦЗП выше по сравнению с плацебо [19].

В нашей стране одной из актуальных проблем медицинской помощи пациентам с ВЗК являются низкие показатели назначения биологической терапии: число получающих биологические препараты до 5 раз меньше числа нуждающихся в них [4]. Очевидно, что увеличение доступности биологической терапии для пациентов с БК требует дополнительного финансирования [20]. Учитывая разную стоимость терапии ингибиторами ФНО-а, важную роль при принятии управленческих решений в данной области имеет понимание того, как именно структура затрат на биологические препараты влияет на общий размер финансовых затрат на биологическую терапию пациентов с БК.

Цель настоящего исследования - анализ влияния на бюджет здравоохранения РФ возможных изменений структуры назначений ингибиторов ФНО-а пациентам с БК, включая увеличение использования ЦЗП в первой линии терапии.

МЕТОДИКА

Для прогнозирования экономических последствий увеличения доли ЦЗП в структуре назначений ингибиторов ФНО-а пациентам с БК с точки зрения системы здравоохранения России использован метод клинико-экономического анализа - анализ влияния на бюджет [21-24]. Популяция, воздействие на которую оценивается в модели - пациенты с БК, получающие лечение ингибиторами ФНО-а в РФ. Горизонт моделирования - 5,5 лет.

Рис. 1. Схема терапии ингибиторами ФНО-а в модели.

Таблица 1. Входные параметры модели

Показатель Текущая практика Ожидаемая практика

Частота использования ингибиторов ФНО-а в 1-й линии терапии ИНФ 0,79 0,33

АДА 0,17 0,33

ЦЗП 0,04 0,33

Частота назначения 2-й линии терапии ингибиторами ФНО-а Получавшие ИНФ в 1-й линии 0,13 Б/и

Получавшие АДА в 1-й линии 0,19 Б/и

Получавшие ЦЗП в 1-й линии 0,27 Б/и

Частота выбора второго ингибитора ФНО-а после ИНФ в 1-й линии АДА 0,60 Б/и

ЦЗП 0,40 Б/и

Частота выбора второго ингибитора ФНО-а после АДА в 1-й линии ИНФ 0,64 Б/и

ЦЗП 0,36 Б/и

Частота выбора второго ингибитора ФНО-а после ЦЗП в 1-й линии ИНФ 0,75 Б/и

АДА 0,25 Б/и

Длительность терапии ингибитором ФНО-а, использующимся в 1-й линии (месяцы) ИНФ 27 Б/и

АДА 18 Б/и

ЦЗП 20 Б/и

Длительность терапии ингибитором ФНО-а, использующимся во 2-й линии (месяцы) ИНФ 5 Б/и

АДА 14 Б/и

ЦЗП 13 Б/и

53

Примечание: Б/и - без изменений, т. е. параметры ожидаемой практики совпадают с таковыми текущей практики.

В модели сравниваются два сценария:

• текущая практика назначения ингибиторов ФНО-а (ИНФ, АДА и ЦЗП) пациентам с БК в течение всего периода моделирования;

• ожидаемая практика применения ингибиторов ФНО-а с одинаковой частотой назначения всех рассматриваемых препаратов в 1-й линии (с увеличением вследствие этого доли ЦЗП в структуре назначений).

Исследование проведено в несколько этапов:

1. Определение количества пациентов, получающих различные ингибиторы ФНО-а в текущей практике ведения БК.

2. Расчет затрат на лечение 1 пациента с БК различными ингибиторами ФНО-а.

3. Расчет затрат на лечение группы пациентов с БК при текущей и ожидаемой практике ведения; выполнение анализа влияния на бюджет.

4. Выполнение анализа чувствительности модели к колебаниям входных параметров.

Для обоих сценариев (текущая и ожидаемая практика) рассчитывались затраты на применение ингибиторов ФНО-а за весь период моделирования. При этом соблюдались следующие условия:

• численность группы пациентов с БК, получающих лекарственную терапию ингибиторами ФНО-а в РФ, определена на основании статистических [4] и литературных данных [25];

• в начале моделируемого периода пациент получает терапию одним из ингибиторов ФНО-а (ИНФ, АДА, ЦЗП); доли конкретных лекарственных препаратов в структуре назначений ингибиторов ФНО-а при текущей практике ведения пациентов с БК смоделированы на основании литературных данных [25];

• при прекращении лечения первым ингибитором ФНО-а по разным причинам1 часть пациентов переходит на вторую линию терапии (рис. 1), число

1 В настоящей публикации введены понятия «1-я линия» и «2-я линия» терапии ингибиторами ФНО-а.

<

m о ч

ш ц,

о о s ш 2 х

л ц

<

CL О

54

таких пациентов, а также средняя длительность пребывания пациентов на терапии каждым препаратом определены на основании литературных данных [25];

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

• ожидаемая практика ведения пациентов с БК характеризуется перераспределением частоты использования ингибиторов ФНО-а путем выравнивания долей пациентов, получающих рассматриваемые препараты в 1-й линии (без внесения изменений в вероятности выбора препаратов для 2-й линии). Модель влияния на бюджет оценивает изменение расходов путем сравнения затрат на ингибиторы ФНО-а в текущей и ожидаемой практике.

Значения входных параметров базового анализа модели представлены в таблице 12.

Количество пациентов, получающих различные ингибиторы ФНО-а в текущей практике ведения БК

Популяция пациентов, включенных в модель, отражает ожидаемую популяцию пациентов с БК, получающих лечение ингибиторами ФНО-а в РФ.

Согласно данным исследования о состоянии оказания медицинской помощи больным с ВЗК в 77 субъектах РФ, в 2015 г. общее количество пациентов с БК составило 7703 человека [4]. Было также определено, что распространенность БК среди взрослого населе-

ния РФ составляет 0,0071%. С учетом численности населения РФ (146,544 млн чел. на 01.01.2016), ожидаемое число пациентов с БК должно составить 8159 человек. В этом же исследовании [4] показано, что терапию биологическими препаратами в проанализированных регионах получают 10,10% пациентов с БК. Следовательно, ожидаемое число пациентов с БК, получающих терапию биологическими препаратами в РФ, составляет 825 человек (10,1% от 8159), и это значение показателя использовано в модели.

Количество пациентов, получающих различные ингибиторы ФНО-а, было рассчитано по следующей формуле:

па = Ыххи

где:

г - рассматриваемый ингибитор ФНО-а: ИНФ, АДА или ЦЗП;

I - рассматриваемая линия терапии ингибиторами ФНО-а: 1-я или 2-я линия;

п.! - количество пациентов, получающих препарат г в линии I;

N - количество пациентов, получающих лечение ингибиторами ФНО-а;

х и - доля пациентов, получающих препарат г в линии I.

Ввиду отсутствия сведений о существующем в настоящее время в РФ распределении долей инги-

Таблица 2. Частота использования ингибиторов ФНО-а по Hiroz et al. [25]

Группы пациентов по истории применения ингибиторов ФНО-а Частота использования ингибиторов ФНО-а

Абс. %

п = 344

Использовался один ингибитор ФНО-а

ИНФ исключительно 237 68,30

АДА исключительно 46 13,26

ЦЗП исключительно 11 3,17

Использовалось два ингибитора ФНО-а

ИНФ^АДА 18 5,19

ИНФ^ЦЗП 11 3,17

АДА^ИНФ 6 1,73

АДА^ЦЗП 3 0,86

ЦЗП^ИНФ 3 0,86

ЦЗП^АДА 1 0,29

Использовалось три ингибитора ФНО-а

ИНФ^АДА^ЦЗП 3 0,86

ИНФ^ЦЗП^АДА 3 0,86

АДА^ИНФ^ЦЗП 1 0,29

АДА^ЦЗП^ИНФ 1 0,29

ЦЗП^ИНФ^АДА - -

ЦЗП^АДА^ИНФ - -

CL

О

LO _ü m

x

ш

О ^

О X

X

ш

о

X

m ш

2 Модель в Microsoft Excel позволяет пользователю изменять входные параметры для решения специфических задач.

биторов ФНО-а на рынке лекарственных препаратов нами было принято решение использовать в модели соответствующие литературные данные. В публикации Hiroz et al. [25] описаны результаты анализа данных о когорте пациентов с ВЗК в Швейцарии (Swiss inflammatory bowel diseases cohort study, SIBDCS). Для целей настоящего исследования были использованы представленные в публикации сведения о практике назначения ингибиторов ФНО-а у 344 пациентов с БК в период с июля 2006 г. по январь 2012 г. (на основании этого периода был определен горизонт модели, равный 5,5 лет). В таблице 2 представлены данные о количестве пациентов, получавших в течение периода наблюдения ингибиторы ФНО-а в разных вариантах.

Представленные в публикации данные были агрегированы в три группы по названию ингибитора ФНО-а, с которого было начато лечение (1-я линия терапии ингибиторами ФНО-а). Таким образом определено, что в качестве первого ингибитора ФНО-а ИНФ применялся в 79,07%, АДА - в 16,57% и ЦЗП - в 4,36% случаев (у 272, 57 и 15 из 344 пациентов, соответственно). Эти показатели были приняты за основу распределения долей разных ингибиторов ФНО-а, назначаемых для лечения БК (табл. 1).

Среди пациентов, биологическая терапия которых начиналась с ИНФ, второй ингибитор ФНО-а получали 12,87% больных (35 чел. из 272), при этом в 60,0% случаев использовался АДА (21 из 35) и в 40,0% - ЦЗП (14 из 35). Среди пациентов, получавших на первом этапе АДА, второй ингибитор ФНО-а использовался у 19,30% больных (у 11 из 57), при этом у 63,64% пациентов (7 из 11) применялся ИНФ и у 36,36% пациентов (4 из 11) - ЦЗП. Среди пациентов, получавших ЦЗП в начале лечения, второй ингибитор ФНО-а использовался у 26,67% больных (4 из 15), при этом 75,0% пациентов получали ИНФ (3 из 4) и 25,0% - АДА (1 из 4). Эти показатели тоже исполь-

зовались в модели для определения числа пациентов, которым будут назначены ингибиторы ФНО-а во 2-й линии биологической терапии (табл. 1).

Расчет стоимости лекарственной терапии БК ингибиторами ФНО-а

Затраты на лекарственную терапию зависят от схемы терапии ингибитором ФНО-а, а также от длительности использования препарата до момента отмены (по причине первичной или вторичной потери ответа, развития нежелательных явлений и проч.). Расчет затрат на лекарственную терапию одного пациента с БК выполнен по следующей формуле:

ипиСоз1а= йа -и у^хОгидРгие^ где:

UnitCost.¡ - стоимость лекарственной терапии одного пациента препаратом / в линии I;

d.l- количество флаконов (шприцев) препарата /', необходимое одному пациенту в линии I;

у.- количество флаконов (шприцев) в потребительской упаковке;

DrugPrice. - цена потребительской упаковки препарата I.

Количество первичных упаковок (флаконов, шприцев) лекарственного препарата, необходимое одному пациенту, определено на основании рекомендуемой схемы терапии с учетом средней длительности применения данного препарата. Показатель длительности терапии представлен в публикации Hiroz et а1. [25], где он используется в качестве суррогатного параметра эффективности и переносимости ингибиторов ФНО-а (табл. 3). Для целей настоящей модели в базовом анализе использована медиана показателя.

Режим дозирования ингибиторов ФНО-а при терапии БК (табл. 4) определен на основании инструкций по медицинскому применению [26-28] и клинических рекомендаций по лечению БК [1]. При этом учитыва-

55

Таблица 3. Средняя длительность терапии по Hiroz et al. [25]

Количество пациентов Длительность терапии (месяцы)

Медиана Межквартильный интервал3 Разброс значений показателя

Q2 Q1 Q3 MIN MAX

Первый ингибитор ФНО-а (1-я линия)

ИНФ 273 27 14 44 1 111

АДА 57 18 5 36 1 54

ЦЗП 17 20 12 27 1 43

Второй ингибитор ФНО-а (2-я линия)

ИНФ 10 5 4 20 1 22

АДА 23 14 3 20 1 39

ЦЗП 18 13 11 29 1 36

3 Мера дисперсии выборки, определяемая как разница между верхним и нижним квартилями и поэтому содержащая центральные 50% наблюдений.

Таблица 4. Режим дозирования ингибиторов ФНО-а при терапии БК

Ингибитор ФНО-а Индукционный курс Поддерживающая терапия

ИНФ 0-я неделя - 5 мг/кг 2-я неделя - 5 мг/кг 6-я неделя - 5 мг/кг Каждая 8-я неделя - по 5 мг/кг

АДА 0-я неделя - 160 мг 2-я неделя - 80 мг Каждая 2-я неделя - по 40 мг

ЦЗП 0-я неделя - 400 мг 2-я неделя - 400 мг 4-я неделя - 400 мг Каждая 4-я неделя - по 400 мг

<

СО О

ч

ш ^

о о

ш 2 х

л

<

о. о

Таблица 5. Количество препарата на период лечения пациента с БК

Ингибитор ФНО-а Длительность терапии (дни) Количество введений (с учетом индукционной фазы) Количество флаконов (шприцев)

Первый ингибитор ФНО-а (1-я линия)

ИНФ 810 16 64

АДА 540 39 43

ЦЗП 600 23 46

Второй ингибитор ФНО-а (2-я линия)

ИНФ 150 4 16

АДА 240 31 35

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ЦЗП 390 15 30

Таблица 6. Стоимость упаковки ингибиторов ФНО-а

Ингибитор ФНО-а Дозировка, упаковка (потребительская) Предельная цена упаковки без НДС, руб. Стоимость упаковки с учетом оптовой надбавки и НДС (10%), руб.

ИНФ Флакон по 100 мг х 1 43 524,41 53 772,42

АДА Шприц по 40 мг х 2 68 000,00 84 010,89

ЦЗП Шприц по 200 мг х 2 51 741,32 63 924,03

56

о. О ш _0 ш

X

ш

о ^

О X

X

ш

о

X

а:

ш

лись и индукционная, и поддерживающая фазы терапии. Количество флаконов (шприцев), необходимое для каждого введения рассчитано с учетом дозировки лекарственного препарата в упаковке (табл. 5). Количество препарата ИНФ, необходимого для одного введения, определено в размере 375 мг из расчета на средний вес одного пациента - 75 кг.

В зависимости от средней длительности пребывания пациента на терапии количество флаконов (шприцев), необходимое на весь период лечения, составит: в случае использования в 1-й линии ИНФ - 64 флакона; АДА - 43 шприца; ЦЗП - 46 шприцев. При использовании препаратов в качестве 2-й линии терапии их потребление составит: в случае ИНФ - 16 флаконов; АДА - 35 шприцев; ЦЗП - 30 шприцев (табл. 5).

При расчете затрат на лекарства учитывались зарегистрированные предельные отпускные цены производителей, а также средняя оптовая надбавка по РФ и НДС (табл. 6). Источником информации о ценах производителей на жизненно необходимые и важнейшие лекарствен-

ные препараты является Государственный реестр предельных отпускных цен [29]. Средний размер предельной оптовой надбавки в РФ для препаратов, цена которых составляет более 500 руб., принят равным 12,31%; показатель рассчитан на основании информации, представленной на сайте Федеральной антимонопольной службы (данные по состоянию на 2 квартал 2016 г.) [30]. С учетом среднего размера предельной оптовой надбавки и НДС (10%) была определена стоимость упаковок каждого из препаратов, которая далее использовалась при расчетах в настоящем исследовании (табл. 6).

Дисконтирование затрат в модели не проводилось из-за относительно короткого времени наблюдения (5,5 лет).

Анализ влияния на бюджет

Для проведения анализа влияния на бюджет требовалось определить разницу в затратах на лекарственное лечение при сравниваемых вариантах лекарственной терапии за указанный временной период.

Затраты на лекарственное лечение целевой популяции пациентов при текущей и ожидаемой практиках лечения рассчитывались по формуле:

Costj = rijnXUnitCostu

где:

j - рассматриваемая практика лекарственной терапии: текущая практика или ожидаемая практика;

Costj - общая стоимость лекарственной терапии для группы пациентов при использовании практики лечения j;

n t - количество пациентов, получающих препарат i в линии l при использовании варианта терапии j;

UnitCost.! - стоимость терапии препаратом i в линии l в расчете на 1 пациента.

Как видно из формулы, изменение затрат на лекарственное лечение целевой популяции пациентов при текущей и ожидаемой практиках лечения за установленный период времени зависит от показателя n - количества пациентов, получающих конкретный ингибитор ФНО-а в 1-й или 2-й линии.

Для выполнения анализа влияния на бюджет были смоделированы доли отдельных ингибиторов ФНО-а в структуре их назначений в 1-й линии. Применительно к текущей практике ведения пациентов с БК моделирование производилось на основании данных, приведенных в публикации Hiroz et al. [25]: ИНФ -79,07%, АДА - 16,57%, ЦЗП - 4,36%. Для ожидаемой практики доли препаратов в 1-й линии терапии были приняты равными по 33,33%, при этом практика выбора препаратов для 2-й линии терапии осталась без изменений (табл. 1).

В случае если результаты анализа влияния на бюджет выявляли возможность экономии финансовых средств, вычислялось дополнительное число пациентов с БК, которые при ожидаемой практике могли бы быть обеспечены терапией ингибиторами ФНО-а в рамках сэкономленного бюджета. Для этого сумму сэкономленных средств делили на стоимость лечения 1 пациента с БК в ожидаемой практике.

Проведен односторонний анализ чувствительности результатов расчетов к колебаниям значений входных параметров модели; при этом воздействие на результат оценивали путем изменения одного входного параметра, в то время как остальные оставались постоянными. Возможный разброс длительности пребывания на терапии был принят равным разбросу этого показателя в рамках межквартильного интервала (Q1; Q3). Были оценены результаты моделирования в случае ожидаемого распределения долей ингибиторов ФНО-а в следующем соотношении: ИНФ - 0%, АДА - 50,0% и ЦЗП - 50,0%. Проведен также анализ чувствительности к колебаниям цены на препараты - рассмотрены варианты с ее увеличением или снижением на 20%.

Для построения модели и анализа чувствительности использовалась программа Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В таблице 7 представлены результаты расчета количества пациентов, получающих различные ингибиторы ФНО-а в текущей и в ожидаемой практике ведения БК. На протяжении рассматриваемого периода (5,5 лет) в текущей практике из 825 пациентов с БК 654 пациента будут получать в 1-й линии ИНФ, 136 пациентов -АДА и 35 пациентов - ЦЗП; во 2-й линии - 23, 52 и 43 пациента, соответственно. После внедрения изменений в практику ведения БК ожидается, что в 1-й линии будут получать ИНФ, АДА и ЦЗП - по 275 пациентов, а во 2-й линии - 88, 39 и 33 пациента, соответственно.

С учетом средней длительности применения ИНФ в 1-й линии терапии, равной 27 месяцев, затраты на препарат в расчете на одного пациента с БК составят 3,4 млн руб. (табл. 7). Во 2-й линии терапии средняя длительность применения ИНФ составляет 5 месяцев, и затраты на препарат составят за данный период 0,86 млн руб. На применение АДА в течение 18 месяцев (средняя длительность использования препарата в 1-й линии) потребуется 1,8 млн руб. на одного пациента, и в течение 14 месяцев (длительность использования во 2-й линии) - 1,5 млн руб. Затраты на ЦЗП для

57

Таблица 7. Затраты на лекарственную терапию ингибиторами ФНО-а в зависимости от практики ведения БК

Ингибитор ФНО-а Затраты на 1 пациента с учетом средней длительности терапии Текущая практика Ожидаемая практика

Число пациентов Затраты на группу пациентов, руб. Число пациентов Затраты на группу пациентов, руб.

Первый ингибитор ФНО-а (1-я линия)

ИНФ 3 441 434,72 654 2 250 698 304,30 275 946 394 546,91

АДА 1 806 234,12 136 245 647 840,01 275 496 714 382,37

ЦЗП 1 470 252,78 35 51 458 847,24 275 404 319 514,06

Второй ингибитор ФНО-а (2-я линия)

ИНФ 860 358,68 23 19 788 249,62 88 75 711 563,75

АДА 1 470 190,56 52 76 449 909,17 39 57 337 431,88

ЦЗП 958 860,51 43 41 231 001,83 33 31 642 396,75

Таблица 8. Ожидаемое изменение затрат на лекарственную терапию ингибиторами ФНО-а в течение 5,5 лет

Ингибитор ФНО-а Затраты на период наблюдения Разница затрат

Текущая практика Ожидаемая практика Абс. %

ИНФ 2 270 486 554 1 022 106 111 -1 248 380 443 -54,98

АДА 322 097 749 554 051 814 231 954 065 72,01

ЦЗП 92 689 849 435 961 911 343 272 062 370,34

ВСЕГО 2 685 274 152 2 012 119 836 -673 154 316 -25,07

<

а о ч

ш ^

О

о

ш 2 х

л

<

а. о

Таблица 9. Изменение результатов анализа влияния на бюджет при изменении входных параметров модели

Изменяемый входной параметр Новое значение входного параметра Новое значение показателя «Разница общих затрат на терапию,%»*

Уменьшение длительности пребывания на терапии ингибитором ФНО-а ИНФ 14 мес. -6,03

АДА 5 мес. -33,13

ЦЗП 12 мес. -30,44

Увеличение длительности пребывания на терапии ингибитором ФНО-а ИНФ 44 мес. -35,60

АДА 36 мес. -15,32

ЦЗП 27 мес. -20,95

Изменение распределения используемых ингибиторов ФНО-а в 1-й линии при ожидаемой практике ИНФ - -42,89

АДА 50%

ЦЗП 50%

Увеличение цены препарата на 20% ИНФ 64 526,90 -29,40

АДА 100 813,07 -22,79

ЦЗП 76 708,84 -22,36

Снижение цены препарата на 20% ИНФ 43 017,93 -18,98

АДА 67 208,71 -27,45

ЦЗП 51 139,23 -27,82

58

* значение показателя в базовом анализе составляет -25,07% (табл. 8)

о. О ш _0 ш

X

ш

о ^

О X

X

ш

о

X

:

ш

лечения одного пациента с БК в течение 20 месяцев (длительность использования в 1-й линии) составят 1,5 млн руб., и для использования в течение 13 месяцев (средняя длительность во 2-й линии) - 0,96 млн руб.

В таблице 8 представлены суммарные затраты на приобретение каждого ингибитора ФНО-а на всю группу из 825 пациентов с БК и на весь период наблюдения (5,5 лет): при текущей практике ведения БК затраты составляют суммарно 2 685,3 млн руб., тогда как после внедрения изменений они должны составить 2 012,1 млн руб. Таким образом, в результате проведенных мероприятий следует ожидать снижения общей суммы расходов на 25,07% (влияние на бюджет).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Если принять среднюю стоимость лечения одного пациента с БК при ожидаемой практике равной 2,4 млн руб. (из расчета 2 012,1 млн руб. на 825 человек), то на сумму, сэкономленную в результате организационных мероприятий (673,2 млн руб.), можно было бы дополнительно провести биологическую терапию 277 пациентам с БК, т. е. повысить доступность дан-

ного вида медицинской помощи с 10,10% до 11,31% (с 825 до 1102 человек из 8159 пациентов с БК в РФ).

Результаты анализа чувствительности показали, что даже при изменении входных параметров модели новая практика ведения БК остается экономически более целесообразной, чем текущая (табл. 9).

ОБСУЖДЕНИЕ

Прямые сравнительные исследования рассматриваемых ингибиторов ФНО-а в настоящее время отсутствуют. Существующие сетевые мета-анализы демонстрируют разные результаты, что свидетельствует о неустойчивости эффекта ингибиторов ФНО-а относительно друг друга [15-18]. Результаты имеющихся мета-анализов имеют ограничения: разный временной период оценки исходов в исследованиях, разная базовая эффективность плацебо [31], а также различия в исходных характеристиках пациентов с БК [32], включая предыдущий «опыт» лечения биологическими препаратами, на фоне которого снижается вероятность клинического ответа на биологическую терапию [33], и это должно учитываться в модели.

Стоит отметить, что существует мета-анализ результатов исследований «наивных» (не получавших ранее лечения биологическими препаратами) пациентов [17], но в нем в качестве исхода оценивается нерелевантный для настоящего моделирования исход (клиническая ремиссия).

Таким образом, моделирование на основании результатов РКИ и мета-анализов представляется затруднительным из-за неоднородности данных. По этой причине в настоящей модели мы использовали результаты наблюдательного когортного исследования Hiroz P. et al. [25], хотя такие данные в иерархии доказательств уступают полученным в РКИ и мета-анализах. С точки зрения нашей модели, преимуществом указанного источника является то, что в нем в качестве суррогатного критерия эффективности и переносимости лечения используется продолжительность терапии каждым ингибитором ФНО-а, т. е. показатель, отражающий вероятность всех возможных причин прекращения использования препаратов (отсутствие или потеря ответа, нежелательные явления и другие причины). Результаты исследования [25] указывают также на снижение частоты клинического ответа при использовании второго ингибитора ФНО-а по сравнению с эффективностью лечения у наивных пациентов.

Распространенность использования биологических препаратов составила, по данным Hiroz P. et al., 36,3% среди всех исследованных пациентов с БК [25]. Несмотря на то, что в РФ рассматриваемые ингибиторы ФНО-а включены в перечень ЖНВЛП, их доступность для пациентов с БК остается в несколько раз ниже, чем во многих других странах. Среди возможных причин - высокая стоимость биологических препаратов, некомпетентность специалистов, значительная зависимость получения бесплатной лекарственной помощи от наличия инвалидности у пациента [4]. В настоящей модели при прогнозировании численности целевой популяции было учтено, что среди пациентов с БК средний по РФ показатель назначения ингибиторов ФНО-а составляет 10,10% [4].

Авторы публикации [25] подчеркивают, что в описанной ими когорте высока доля пациентов, получавших ИНФ, и объясняют это тем, что данный препарат первым был одобрен для лечения БК, и несмотря на постепенное увеличение долей АДА и ЦЗП, по-прежнему остается наиболее часто назначаемым ингибитором ФНО-а. По мнению специалистов, основанному на десятилетнем опыте применения биологических препаратов при лечении БК в ФГБУ «ГНЦ колопрокто-логии им. А. Н. Рыжих» Минздрава России (г. Москва) и в отдельных регионах РФ, частота назначения ингибиторов ФНО-а пациентам с БК убывает в ряду: ИНФ^АДА^-ЦЗП. Поскольку в РФ отсутствуют точные данные о долях конкретных препаратов в структуре назначений ингибиторов ФНО-а пациентам с БК,

нами было принято допущение, что результаты исследования Hiroz P. et al. [25] могут быть использованы для описания текущей практики ведения БК в РФ.

В настоящем исследовании мы не учитывали затраты, связанные с изменением лечебной стратегии путем увеличения дозы или уменьшения интервала между введениями в случаях потери ответа на терапию. Определение таких затрат не представлялось возможным из-за отсутствия соответствующих данных в публикации, взятой за основу для построения модели [25]. Однако мы считаем, что учет этих событий не оказал бы критического влияния на результаты моделирования, так как потребность в эскалации дозы чаще возникает при использовании ИНФ и АДА, а не ЦЗП [34-38].

В текущей практике оказания медицинской помощи ЦЗП назначается несколько реже, чем другие препараты той же группы. Это может быть связано с его более поздним появлением на рынке и отсутствием широкого опыта его использования специалистами. Между тем ЦЗП, также, как ИНФ и АДА, демонстрирует высокую эффективность в лечении пациентов с БК и, наряду с этим, обладает рядом отличий, значимых с точки зрения клинической практики. В частности, благодаря особой структуре молекулы ЦЗП проникает через ге-матоплацентарный барьер в минимальных или даже неопределяемых количествах. Из всех ингибиторов ФНО-альфа только ЦЗП не запрещен к применению в течение всего периода беременности [34]. Учитывая развитие БК у молодых пациентов, очевидна целесообразность предпочтительного выбора ЦЗП для лечения пациенток репродуктивного возраста [39].

С экономической точки зрения терапия пациента с БК с использованием ЦЗП имеет явное преимущество - обеспечивает экономию средств. Выполненные нами в рамках представленного исследования расчеты показали, что затраты на лекарственную терапию 1 пациента в течение 1 года составляют: при использовании ИНФ - 1,720 млн руб., АДА - 1,302 млн руб., ЦЗП - 0,959 млн руб. Результаты зарубежных экономических расчетов также показывают преимущество ЦЗП: затраты системы здравоохранения США на одного пациента в год составили при использовании ЦЗП 40 543 тыс. долларов против 47 476 тыс. долларов при использовании ИНФ [40]. При условии сравнимого с альтернативными биологическими препаратами профиля эффективности и безопасности, использование ЦЗП при лечении БК является целесообразным с клинико-экономической точки зрения [41].

Учитывая, что при принятии решения о выборе терапии важно принимать во внимание как клинические, так и клинико-экономические характеристики имеющихся альтернатив, в настоящей модели влияния на бюджет мы рассмотрели вариант, при котором все сравниваемые препараты имели равные шансы быть назначенными пациентам с БК.

59

<

со о

4

ш ц,

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

60

CL

О

LQ _0 ш

X

ш

о ^

о

X

ш

о х

ш

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование показало, что в случае реализации организационных мероприятий, направленных на увеличение доли ЦЗП в структуре назначений ингибиторов ФНО-а пациентам с БК, можно ожидать снижения общих затрат на приобретение данной группы лекарственных препаратов; при заданных в модели условиях снижение таких затрат может составлять 25,07% в течение 5,5 лет.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона. Общероссийская общественная организация «Ассоциация колопроктологов России», Общероссийская общественная организация «Российская гастроэнтерологическая ассоциация». 2013 г. URL: http://www.gnck.ru/rec/ recommendation_bk_v16.pdf (дата обращения: 27.09.2016).

2. Справочник ГНЦК им. А. Н. Рыжих МЗ РФ. Болезнь Крона. URL: http://www.gnck.ru/reference_bolezn_krona.shtml (дата обращения: 27.09.2016).

3. Веселов А. В., Веселов В. В., Запольский А. Г. Принципы оценки эффективности использования эндоскопического оборудования при диагностике колопроктологических заболеваний. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2015; 1(19): 38-42.

4. Совершенствование оказания медицинской помощи больным с воспалительными заболеваниями кишечника. Сборник материалов заседания экспертного совета по здравоохранению Комитета Совета Федерации по социальной политике. М.: 2016: 77 с.

5. Targan S. R., Hanauer S. B., van Deventer S. J., et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997; 337: 1029-1035.

6. Hanauer S. B., Feagan B. G., Lichtenstein G. R., et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002; 359: 1541-1549.

7. Schreiber S., Rutgeerts P., Fedorak R. N., et al. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn's disease. Gastroenterology. 2005; 129: 807-818.

8. Hanauer S. B., Sandborn W. J., Rutgeerts P., et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006; 130: 323-333.

9. Sandborn W. J., Feagan B. G., Stoinov S., et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med. 2007; 357: 228-238.

10. Sandborn W. J., Hanauer S. B., Rutgeerts P., et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the CLASSIC II trial. Gut. 2007; 56: 1232-1239.

11. Sandborn W. J., Rutgeerts P., Enns R., et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007; 146: 829-838.

12. Schreiber S., Khaliq-Kareemi M., Lawrance I. C., et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn's disease. N Engl J Med. 2007; 357: 239-250.

13. Colombel J. F., Sandborn W. J., Rutgeerts P., et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007; 132: 52-65.

14. Sandborn W. J., Schreiber S., Feagan B. G., et al. Certolizumab pegol for active Crohn's disease: a placebo-controlled, randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9: 670-678.

15. Stidham R. W., Lee T. C., Higgins P. D., et al. Systematic review with network meta-analysis: the efficacy of anti-TNF agents for the treatment of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014. 39, 1349-1362.

16. Hazlewood G. S., Rezaie A., Borman M. et al. Comparative effectiveness of immunosuppressants and biologics for inducing and maintaining remission in Crohn's Disease: a network meta-analysis. Gastroenterology. 2015. 148, 344-354.

17. Singh S., Garg S. K., Pardi D. S. et al. Comparative efficacy of biologic therapy in biologic-naive patients with Crohn disease: a systematic review and network meta-analysis. Mayo Clin. Proc. 2014; 89: 1621-1635.

18. Ford A. C., Sandborn W. J., Khan K. J., Hanauer S. B., Talley N. J., Moayyedi P. Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 644-659.

19. Шапина М. В., Халиф И. Л., Нанаева Б. А. Применение церто-лизумаба пэгола при болезни Крона (обзор литературы). Коло-проктология. 2016; 3 (57): 102-108.

20. Федяев Д. В., Деркач Е. В., Фролов М. Ю. Клинико-экономи-ческий анализ применения секукинумаба у пациентов с анки-лозирующим спондилитом. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2016. № 3 (25). С. 42-53.

21. Avxentyeva M. V., Avxentyev N., Frolov M. Pharmacoeconom-ic analysis of everolimus immunosupressive therapy after renal transplantation. Value in Health, November 2015, Vol. 18, Issue 7, A511.

22. Frolov M., Avxentyev N., Derkach E. V. Cost of Sorafenib for Russian Government Drug Provision Program. Value in Health, November 2016, Vol. 19, Issue 7, A727.

23. Деркач Е. В., Авксентьева М. В., Реброва О. Ю., Шифман Е. М., Игнатьева В. И., Николаенко Э. М. Клинико-экономическая оценка использования сугаммадекса (Брайдан) для реверсии нейромышечного блока при проведении оперативных вмешательств. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2013. № 3 (13). С. 44-55.

24. Пядушкина Е. А., Фролов М. Ю. Клинико-экономическое исследование препарата лакосамид у больных с парциальной эпилепсией. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2016. Т. 9. № 3. С. 38-47.

25. Hiroz P., Vavricka S. R., Fournier N. et al. Analysis of TNF-antago-nist switch over time and associated risk factors in the Swiss inflammatory bowel disease cohort. Scandinavian journal of gastroenterology. 2014; 49(10): 1207-1218.

26. Инструкцияпо медицинскому применению препарата Симзия. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f28384cc -286c-45e3-a789-dabbef027010&t= (дата обращения: 27.09.2016).

27. Инструкция по медицинскому применению препарата Ремикейд. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid= febfbdf6-08e3-480a-ba4e-6f7d485d869a&t= (дата обращения: 27.09.2016).

28. Инструкция по медицинскому применению препарата Хумира. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid= a02c195c-ecf4-41e2-91a7-4b952d48c194&t= (дата обращения: 27.09.2016).

29. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (дата обращения: 27.09.2016).

30. Предельные размеры оптовых и розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты, установленные в субъектах РФ (данные за 2 квартал 2016 г.). Сайт Федеральной антимонопольной службы России. URL: http://fas.gov.ru/documents/documentdetails.html?id=14727 (дата обращения: 27.09.2016).

31. Su C., Lichtenstein G. R., Krok K., et al. A meta-analysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of active Crohn's disease. Gastroenterology. 2004; 126: 1257-1269.

32. Moran G. W., Dubeau M. F., Kaplan G. G., et al. Phenotypic features of Crohn's disease associated with failure of medical treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12: 434-442.

33. Allez M., Vermeire S., Mozziconacci N., et al. The efficacy and safety of a third anti-TNF monoclonal antibody in Crohn's disease after failure of two other anti-TNF antibodies. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: 92-101.

34. Regueiro M., Siemanowki B., Kip K., Plevy S. Infliximab dose intensification in Crohn's disease. Inflamm. Bowel Dis. 2007; 13: 1093-1099. D0I:10.1002/ibd.20177.

35. Ma C., et al. Adalimumab dose escalation is effective for managing secondary loss of response in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 40: 1044-1055.

36. Baert F., et al. Adalimumab dose escalation and dose de-escalation success rate and predictors in a large national cohort of Crohn's patients. Journal of Crohn's and Colitis. 2013; 7: 154-160.

37. Billioud V., Sandborn W., Peyrin-Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn's disease: a systematic review. Am. J. Gastroenterol. 2011; 106(4): 674-684.

38. Rubin D. T., Sederman R. Administrative claims data analysis of certolizumab pegol in Crohn's disease PTS demonstrates low rates of dose escalation and high compliance and persistency [abstract T1324]. Gastroenterology. 2010; 138(5, suppl. 1): S-537.

39. Levy R. A., de Jesús G. R., de Jesús N. R. et al. Critical review of the current recommendations for the treatment of systemic inflammatory rheumatic diseases during pregnancy and lactation. Autoim-munity Reviews. 2016; 15(10): 955-963.

40. Tkacz J., Lofland J. H., Vanderpoel J., et al. Impact of site of care on the drug and administration costs of certolizumab pegol versus infliximab in Crohn's disease. Journal of Managed Care & specialty Pharmacy. 2015; 21(4-a): 94-95.

41. Augustine J. M., Lee J. K., Armstrong E. P. Health outcomes and cost-effectiveness of certolizumab pegol in the treatment of Crohn's disease. Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research. 2014; 14(5): 599-609.

REFERENCES

1. Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of adult patients with Crohn's disease. All-Russian public organization «Association of Coloproctology Russia», Russian public organization «Russian gastroenterological Association». 2013 r. URL: http://www.gnck.ru/ rec/recommendation_bk_v16.pdf (date of access: 27.09.2016).

2. Guide of the State Scientific Centre of Coloproctology named after A. N. Ryzhikh. Crohn's Disease. URL: http://www.gnck.ru/refer-ence_bolezn_krona.shtml (date of access: 27.09.2016).

3. Veselov A. V., Veselov V. V., Zapolskiy A. G. Principles of Effectiveness Assessment of Endoscopic Equipment Used for Coloproc-tological Diseases' Diagnostics. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2015; 1(19): 38-42.

4. Improve the medical care for patients with inflammatory bowel disease. The proceedings of the meeting of the expert Council on healthcare of the Federation Council Committee on social policy. M.: 2016: 77 p.