CC BY
33
Оценка экономической целесообразности применения ленватиниба в комбинации с эверолимусом у пациентов с диссеминированным почечно-клеточным раком в Российской Федерации
Е. В. Деркач1, С. Ю. Абашин2
1 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации, Москва, Россия
2 Федеральная сеть центров ядерной медицины «ПЭТ-Технолоджи», Москва, Россия
Цель. Оценка экономической целесообразности применения в РФ ленватиниба в комбинации с эверолимусом в сравнении с ниволумабом у пациентов с диссеминированным почечно-клеточным раком (ПКР).
Методы. Проанализировано изменение прямых медицинских затрат в рамках программы государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания медицинской помощи (анализ влияния на бюджет) в случае применения ленватиниба в комбинации с эверолимусом при диссеминирован-ном ПКР по сравнению с ниволумабом. Рассчитаны затраты на приобретение лекарственных препаратов (на среднюю длительность лечения, зарегистрированную в клинических исследованиях), их введение пациенту и на коррекцию возможных нежелательных побочных явлений. Затраты на ленватиниб определены на основании цены, планируемой к регистрации в случае включения препарата в перечень ЖНВЛП, на ниволумаб и эверолимус - на основании зарегистрированных предельных цен. Стоимость медицинской помощи определялась на основании утвержденных нормативов финансирования в рамках ПГГ на 2017 г. Рассчитан показатель «затраты/эффективность» на месяц сохраненной жизни пациента, ожидаемая продолжительность жизни определена на основании данных клинических исследований. Проведен односторонний анализ чувствительности. Расчеты выполнены в модели, построенной на базе программного обеспечения Microsoft Excel. Результаты. Применение ленватиниба в комбинации с эверолимусом приводит к снижению прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи в рамках ПГГ на 12,56%. Стоимость лекарственных препаратов (в расчете на среднюю длительность лечения) при применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом составила 2,40 млн руб. на одного пациента, что на 20,91% ниже, чем при применении ниволумаба (3,04 млн руб.). Средняя стоимость одного месяца терапии составила 316,14 тыс. руб. и 552,32 тыс. руб., соответственно. Соотношение «затраты/эффективность» составило 96,5 тыс. руб. на месяц сохраненной жизни пациента у комбинации ленватиниб + эверолимус, у ниволумаба - 122,1 тыс. руб. Результаты анализа чувствительности показали устойчивость результатов моделирования к изменению входных параметров модели. Применение ленватиниба в комбинации с эверолимусом остается экономически более целесообразной альтернативой, чем терапия ниволумабом даже при снижении цены ниволумаба до 21% или при повышении цены ленватиниба до 49%.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диссеминированный почечно-клеточный рак, ленватиниб в комбинации с эверолимусом, ниволумаб, клинико-эконо-мическое исследование, анализ влияния на бюджет.
Библиографическое описание: Деркач Е. В., Абашин С. Ю. Оценка экономической целесообразности применения ленватиниба в комбинации с эверолимусом у пациентов с диссеминированным почечно-клеточным раком в Российской Федерации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2018; 1(31): 85-94.
85
Economic Evaluation of Lenvatinib in Combination with Everolimus for Disseminated Renal-Cell Carcinoma in Russian Federation
Ye. V. Derkach1, S. Yu. Abashin2
1 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia
2 The Federal Network of Nuclear Medicine Centers 'PET-Technology', Moscow, Russia
The aim of the study was to perform economic evaluation of lenvatinib in combination with everolimus compared with nivolumab for disseminated renal cell carcinoma (RCC) in Russian Federation.
Methods. A budget impact analysis of lenvatinib in combination with everolimus vs nivolumab in disseminated RCC was performed in an Excel-based model. Expected difference in direct medical costs was calculated from the perspective of Russian Program of State Guarantees for Free Medical Care. Direct medical costs included costs of drugs, their administration and adverse effects. Duration of treatment was derived from clinical trials. The cost of lenvatinib was established based on the proposed marginal manufacturer's price in case of the inclusion of the drug into the List of Vital and Essential
<
со о
4
ш ц,
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
86
Drugs; the costs of nivolumab and everolimus were based on registered marginal manufacturer's prices. The cost of medical care associated with drugs' administration and adverse events was calculated on the basis of financial norms of payment for medical care according to the Program of State Guarantees for 2017. The cost-effectiveness ratio per life-month saved was calculated for both drugs. The life expectancy was established from the data in clinical studies. One-way sensitivity analysis was performed.
Results. Introduction of lenvatinib + everolimus will lead to a 12.56% decrease of direct medical costs in the framework of the Program of State Guarantees. The cost of lenvatinib + everolimus for an average duration of treatment was 2.40 million RUB per patient, which was 20.91% lower compared to nivolumab (3.04 million RUB). The average cost of one-month treatment was 316.14 thousand RUB and 552.32 thousand RUB, respectively. The cost-effectiveness ratio was 96.5 thousand RUB per life-month saved for lenvatinib + everolimus, and 122.1 thousand RUB in case of nivolumab. The results of were robust to variability of input parameters. Lenvatinib + everolimus remained a cost-saving option even after 21% reduction of the price of nivolumab or up to 49% increase of price of lenvatinib.
KEYWORDS: disseminated renal cell carcinoma, lenvatinib in combination with everolimus, nivolumab, economic evaluation, budget impact analysis.
For citations: Derkach Ye. V., Abashin S.Yu. Economic Evaluation of Lenvatinib in Combination with Everolimus for Disseminated Renal-Cell Carcinoma in Russian Federation. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2018; 1(31): 85-94.
CL
О
LO -0 m
X
Ш
о ^
О X
X
ш
о
X
ВВЕДЕНИЕ
Почечно-клеточный рак (ПКР) - одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний. Преобладающим морфологическим вариантом заболевания является светлоклеточный рак, составляющий 80-90% случаев ПКР [1-3]. В России в 2016 г. было выявлено 23 908 первичных пациентов со злокачественными новообразованиями почки (4% в общей структуре онкологической заболеваемости), доля пациентов с III и IV стадиями распространения заболевания составила 16,9 и 19,9%, соответственно; абсолютное число умерших от этого заболевания - 8817 человек (2,98% в общей структуре смертности от злокачественных новообразований) [4].
В рандомизированных исследованиях II-III фаз при ПКР на настоящее время доказана эффективность 10 препаратов, которые относятся к четырем фармакологическим группам: 1) антиангиогенные препараты-антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF): бевацизумаб; 2) ингибиторы тирозин-киназ - сунитиниб, пазопаниб, сорафениб, акситиниб, кабозантиниб (не зарегистрирован в РФ), ленватиниб; 3) ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) - темсиролимус, эверолимус; 4) ингибиторы рецептора программируемой клеточной смерти 1 типа (PD-1) - ниволумаб. Выбор препарата определяется индивидуально в зависимости от морфологического варианта опухоли, группы прогноза, а также числа линий и вида предшествующего лечения [5]. Согласно международным и отечественным рекомендациям по лечению ПКР, при развитии рефрактерности к первой линии терапии ингибиторами ангиогенеза показано применение ниволумаба, акситиниба и ленватиниба в комбинации с эверолимусом [2, 6-9].
Комбинация ленватиниба с эверолимусом рекомендована на основании результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ) II фазы (Motzer R., Hutson T. et al., 2015 [10]), в котором оценивалась эффективность и безопасность применения этих препаратов в сравнении с монотерапией ленва-
тинибом и монотерапией эверолимусом во второй линии терапии диссеминированного ПКР после предшествующей антиангиогенной терапии. У пациентов, получавших лечение ленватинибом в комбинации с эверолимусом, продемонстрированы значимые преимущества перед монотерапией эверолимусом: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) была значительно выше - 14,6 против 5,5 месяцев; отношение рисков1 (ОР) 0,40, 95% ДИ (0,24; 0,68), также была выше и медиана общей выживаемости (ОВ) - 25,5 против 17,4 месяцев; (ОР 0,55, 95% ДИ 0,30-1,01); частота объективных ответов при применении ленватиниба с эверолимусом составила 43% против 6% при применении только эверолимуса , т. е. соотношение частот равнялось 7,2, 95% ДИ (2,3; 22,5) [10].
В РКИ Motzer R., Escudier B. et al., 2015 [11] оценивалась эффективность и безопасность ниволумаба в сравнении с эверолимусом у пациентов с диссемини-рованным ПКР, получавших один или два предшествующих режима антиангиогенной терапии. Медиана ОВ была выше при применении ниволумаба по сравнению с монотерапией эверолимусом - 25,0 месяцев против 19,6 месяцев; ОР 0,73, 95% ДИ (0,57; 0,93). Медиана ВБП составила 4,6 месяца для ниволумаба и 4,4 месяца для эверолимуса; ОР 0,88, 95% ДИ (0,75; 1,03).
Ниволумаб и ленватиниб (применяющийся в комбинации с эверолимусом) зарегистрированы в РФ в 2016 г. [12-14]. По состоянию на момент проведения исследования препараты эверолимус и ниволумаб в РФ включены в перечень ЖНВЛП [15].
В последнее время все больше внимания уделяется экономическим аспектам применения новых средств диагностики и лечения [16, 17]. Целью настоящего исследования было определение экономической целесообразности применения в Российской Федерации ленватиниба в комбинации с эверолиму-сом в сравнении с ниволумабом у пациентов с диссе-минированным ПКР.
1 Англ. - hazard ratio, HR.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Систематический поиск необходимых литературных данных не выявил исследований, в которых проводилась бы прямая сравнительная оценка эффективности/безопасности ниволумаба и комбинации ленватиниб + эверолимус во второй линии терапии у пациентов с диссеминированным светлоклеточным ПКР. В этой ситуации нами была применена методика непрямого сравнения (Bucher H.C. et al., 1997 [18]) результатов двух открытых РКИ [10, 11] с применением эверолимуса в качестве общего контроля. В РКИ [10] все пациенты получали одну предшествующую линию таргетной терапии, в то время как в другом РКИ [11] - одну или две предшествующих линии. Для обеспечения сопоставимости характеристик популяций при выполнении непрямого сравнения использовались результаты анализа подгруппы пациентов, получавших одну линию терапию в РКИ [11]; эффективность лечения этих пациентов в публикации была представлена только по критерию ОВ, а потому выполнение непрямого сравнения по критерию ВБП не являлось правомерным. Согласно результатам непрямого сравнения, статистически значимых различий в эффективности комбинации ленватиниба с эверолимусом в сравнении с ниволумабом во второй линии терапии у пациентов с диссеминированным светлоклеточным ПКР по критерию общей выживаемости выявлено не было: ОР 0,72, 95% ДИ (0,40; 1,29).
В связи с этим для достижения целей настоящего исследования были использованы методы минимизации затрат и анализа влияния на бюджет. Дополнительно, в соответствии с требованиями «Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения» [19], для обоих рассматриваемых препаратов рассчитаны соотношения «затраты/эффективность» (затраты на месяц сохраненной жизни). Все расчеты проведены в модели, построенной на базе MS Excel. Проведен анализ чувствительности результатов расчетов к вариабельности входных параметров.
В анализе влияния на бюджет учитывались прямые медицинские затраты в рамках Программы государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания медицинской помощи. Анализ выполнен в расчете на популяцию пациентов численностью 975 человек -ожидаемое число пациентов, нуждающихся во 2-й линии терапии диссеминированного ПКР (определено на основании данных маркетингового исследования компании «Эйсай»).
В анализе влияния на бюджет рассмотрены два варианта практики лекарственного лечения целевой популяции пациентов:
• текущая практика, при которой в рамках ПГГ применяется только ниволумаб (входящий в перечень
ЖНВЛП);
• ожидаемая практика, включающая как применение ниволумаба, так и ленватиниба (в комбинации с эверолимусом), который станет доступен в рамках ПГГ в случае включения препарата ленватиниб в перечень ЖНВЛП.
Вариант влияния ленватиниба на медицинскую практику рассматривается нами как «дополнительная альтернатива», т. е. включение препарата в перечень ЖНВЛП не предполагает исключения из практики ранее включенных в перечень препаратов, при этом часть пациентов (до 60%), которые ранее получали бы ниволумаб, будут получать другое лечение - ленвати-ниб в комбинации с эверолимусом.
Временной горизонт расчета затрат в анализе влияния на бюджет - 1 год. Средняя длительность терапии при обоих рассматриваемых вариантах лечения была принята равной продолжительности терапии в РКИ [10] и [11], которая в обоих случаях была менее года. Для текущей и ожидаемой практики были рассчитаны прямые медицинские затраты, включая расходы на лекарственные препараты, посещение онколога для контроля состояния здоровья пациента и выписки рецептов (амбулаторные условия), внутривенное введение лекарственного препарата (в условиях дневного стационара), законченный случай коррекции возможных нежелательных явлений, связанных с применением лекарственного препарата (в условиях круглосуточного стационара).
В таблице 1 представлены значения входных параметров модели, использованные в базовом анализе, с указанием источников данных.
Средняя длительность терапии принята равной медиане длительности терапии в РКИ сравниваемых лекарственных препаратов: 7,60 месяцев при применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом и 5,5 месяцев при применении ниволумаба [10, 11]. На основании этих данных и инструкции по применению препарата было рассчитано, что в среднем будет выполнено 233 приема ленватиниба (в комбинации с эверолимусом), а в случае терапии ниволумабом - 13 внутривенных введений.
Количество лекарственного препарата, необходимое одному пациенту на одно введение (один прием), было определено на основании средней суточной дозы лекарственных препаратов и средней длительности лечения, приведенных в РКИ [10, 11]. Рекомендуемая доза ленватиниба составляет 18 мг/сут, эверолимуса - 5 мг/сут, однако в РКИ [10], где приходилось снижать дозу препаратов у некоторых пациентов, медиана суточной дозы ленватиниба составила в итоге 13,6 мг/сут, а эверолимуса - 4,7 мг/сут. В модели считалось, что на 1 прием пациент получает ленватиниб в дозе 14 мг (1 таблетка 10 мг и 1 таблетка - 4 мг) и эверолимус в дозе 5 мг (1 таблетка). Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 3 мг/кг один раз в две не-
87
Таблица 1. Входные параметры модели
Показатель Значение показателя Источник данных
Цена 1 упаковки, руб. Ленвима (ленватиниб), капс. 10 мг: 30 шт. 95 000,00*+ Данные ООО «Эйсай» о цене, планируемой к регистрации при включении препарата в перечень ЖНВЛП
Ленвима (ленватиниб), капс. 4 мг: 30 шт. 39 600,00*+
Афинитор (эверолимус), табл. 5 мг: 30 шт. 116 375,23*+ Государственный реестр предельных отпускных цен [20]
Опдиво (ниволумаб), концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл, 4 мл, 1 фл. 31 595,11*+
Опдиво (ниволумаб), концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл, 10 мл, 1 фл. 78 988,51*+
Средняя длительность терапии, медиана, мес. Ленватиниб + эверолимус 7,60 [10]
Ниволумаб 5,50 [11]
Разовая доза лекарственного препарата Ленватиниб, мг 13,60 Медиана суточной дозы из исследования [10]
Эверолимус, мг 4,70
Ниволумаб, мг/кг 3 мг/кг Суточная доза из исследования [11]
Средняя масса тела пациента, кг 72* Допущение
Общая выживаемость, месяцы Ленватиниб + эверолимус 25 [10]
Ниволумаб 25 [11]
Частота развития нежелательных явлений, связанных с применением лекарственного препарата, 3-4 степени тяжести,% Ленватиниб + эверолимус 71 [10]
Ниволумаб 19 [11]
Норматив финансовых затрат, руб. Амбулаторное посещение 376,20 ПГГ на 2017 год [21]
Случай лечения в дневном стационаре 11 919,10
Случай лечения в круглосуточном стационаре 24 273,70
Коэффициент затратоемкости для соответствующих КСГ Для дневного стационара: КСГ 49 «Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лечения» 0,5 Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств ОМС [22]
Для круглосуточного стационара: КСГ 130 «Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лечения» 0,5
Средняя длительность пребывания в дневном стационаре при новообразованиях 6,63 Расчет на основании статистических данных [23]
Численность целевой популяции пациентов 975 Маркетинговое исследования компании «Эйсай»
Доля популяции пациентов, получающих лечение лекарственным препаратом в ожидаемой практике (в анализе влияния на бюджет), % Ленватиниб + эверолимус 60* Допущение
Ниволумаб 40*
88
о ^
о
X
X
ш
* Отмечены показатели, к изменению которых выполнялся анализ чувствительности результатов исследования.
+ Стоимость упаковки лекарственного препарата учитывалась с НДС (10%) и оптовой надбавкой (12,06% - средневзвешенное значение по состоянию на 01.01.2017 [24]).
Сокращения: перечень ЖНВЛП - перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, ПГГ - программа государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, КСГ - клинико-статистическая группа; ОМС - обязательное медицинское страхование.
О X
дели, при этом в РКИ [11] снижения дозы не было ни у одного пациента. Средняя масса тела пациента принята равной 72 кг. Для расчета стоимости 1 введения ниволумаба в модели считалось, что понадобится 2
флакона по 100 мг и 1 флакон 40 мг, разделение флаконов не допускается.
Стоимость посещений онколога рассчитана на основании среднего норматива финансовых затрат
Таблица 2. Исходные данные для определения затрат на оказание медицинской помощи за счет средств ОМС
Затраты на медицинскую помощь за счет средств ОМС Стоимость 1 случая, руб. Ленватиниб + эверолимус Ниволумаб
Число случаев за период лечения Затраты на 1 человека Число случаев за период лечения Затраты на 1 человека
Посещение онколога для контроля состояния и выписки рецептов (амбулаторные условия) 376,20 8 3009,60 6 2257,20
Внутривенное введение лекарственного препарата (дневной стационар) 808,41 - - 13 10 509,31
Случай лечения нежелательных явлений,связанных с применением лекарственного препарата (круглосуточный стационар) 10 923,17 0,71 7710,47 0,19 2044,73
ИТОГО - - 10 720,07 - 14 811,24
на одно посещение с профилактическими и иными целями при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях за счет средств ОМС (376,20 руб. согласно ПГГ на 2017 г.) и ожидаемого числа посещений за период лечения, при условии частоты посещений 1 раз в месяц. В итоге затраты на 8 посещений при варианте лечения ленватинибом в комбинации с эверолимусом составили 3009,60 руб., а на 6 посещений при варианте лечения ниволумабом - 2257,20 руб.
Стоимость одного внутривенного введения рассчитана на основании норматива финансовых затрат на один случай лечения в условиях дневных стационаров за счет средств ОМС (11 919,10 руб. согласно ПГГ на 2017 г.) с учетом поправочного коэффициента 0,92, а также коэффициента затратоемкости для соответствующей КСГ (0,5 для КСГ 49 «Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лечения» по состоянию на 2017 г. [22]) и средней длительности пребывания в дневном стационаре, равной 6,63 дней (рассчитана на основании статистических данных за 2014 г. [23]). Таким образом, стоимость одного внутривенного введения составила 808,41 руб., а, следовательно, затраты на 13 введений ниволумаба (в течение 5,5 месяцев) составляют 10 509,31 руб.
Стоимость одного случая лечения возможных нежелательных явлений рассчитана на основании норматива финансовых затрат на один случай госпитализации в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях, за счет средств ОМС (24 273,70 руб. согласно ПГГ на 2017 г.) с учетом поправочного коэффициента 0,91 и коэффициента затратоемкости для соответствующей КСГ (0,5 для КСГ 130 «Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лече-
2 Поправочный коэффициент, позволяющий учесть, что базовая программа ОМС, для которой действуют утвержденные нормативы финансовых затрат, включает также и случаи оказания высокотехнологичной помощи, оплачиваемой вне системы КСГ.
ния» по состоянию на 2017 г. [22]). В итоге стоимость одного случая лечения нежелательных явлений, связанных с применением лекарственного препарата, составила 10 923,17 руб.
Частота развития нежелательных явлений 3-4-й степени тяжести, связанных с применением лекарственного препарата и требующих лечения в стационарных условиях, была определена на основании данных клинических исследований и составила: для ленватиниба в комбинации с эверолимусом 71% [10], для ниволумаба 19% [11]. Соответственно, стоимость коррекции нежелательных явлений для одного пациента в течение периода, равного средней длительности терапии, составила:
• при применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом - 7710,47 руб.,
• при применении ниволумаба - 2044,73 руб. (см. табл. 2).
При расчете показателя соотношения «затраты/ эффективность» для каждого из анализируемых лекарственных препаратов в качестве критерия оценки эффективности использовался показатель ожидаемой продолжительности жизни, равный 25 месяцам для обоих рассматриваемых вариантов терапии (на основании данных об общей выживаемости, приведенных в РКИ [10] и [11]).
В результате анализа чувствительности были определены те пороговые значения цен на рассматриваемые лекарственные препараты, при которых применение ленватиниба в комбинации с эверолимусом остается экономически более целесообразной альтернативой, чем терапия ниволумабом.
Также выполнен односторонний анализ чувствительности результатов расчетов к колебаниям значений следующих входных параметров модели:
• уменьшение дозы ниволумаба на одно введение (в базовом анализе использовалась доза ниволумаба на одно введение 240 мг - этого количества достаточно для пациента с массой тела до 80 кг, тогда как для пациента с массой тела до 66 кг достаточно 200 мг на одно введение);
89
<
со о ч
ш ^
о о
ш 2 х
л
<
о. о
90
• уменьшение доли ленватиниба в ожидаемой практике (в базовом анализе доля популяции пациентов, получающих лечение ленватинибом, принята равной 60%, в анализе чувствительности значение показателя принято равным 50%).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Затраты на лекарственные препараты в расчете на среднюю длительность лечения (по медиане длительности терапии, наблюдавшейся в исследованиях [10, 11]) при применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом составили 2,40 млн руб. на одного пациента, что на 20,91% ниже, чем при применении ниволумаба - 3,04 млн руб. (табл. 3).
Учитывая неодинаковую длительность терапии в РКИ [10] и [11], мы рассчитали среднюю стоимость одного месяца терапии для каждого из рассматриваемых вариантов лечения: для ленватиниба (в комбинации с эверолимусом) эта стоимость равнялась 316,14 тыс. руб., для ниволумаба - 552,32 тыс. руб. (см. табл. 3).
Прямые медицинские затраты на терапию лен-ватинибом в комбинации с эверолимусом составили 2,41 млн руб. на 1 пациента, на терапию ниволума-бом- 3,05 млн руб. на 1 пациента. В структуре прямых медицинских затрат при сравниваемых вариантах лечения затраты на лекарства составляют более 99,5% (табл. 4).
Таблица 3. Стоимость лекарственных препаратов
Применение ленватиниба (в случае его включения в перечень ЖНВЛП и регистрации предложенной цены) в комбинации с эверолимусому 60% пациентов, которым иначе был бы назначен ниволумаб, должно привести к снижению прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи в рамках ПГГ на 12,56% (табл. 5).
Показатель «затраты-эффективность» у комбинации ленватиниб + эверолимус ниже, чем у препарата ниволумаб: 96 536,87 руб. против 122 102,48 руб. на 1 месяц сохраненной жизни (табл. 6).
Проведенный анализ чувствительности выявил устойчивость результатов моделирования к изменению цен лекарственных препаратов. Определено, что применение ленватиниба (в комбинации с эвероли-мусом) остается экономически более целесообразной альтернативой, чем терапия ниволумабом как в случае снижения цены ниволумаба до 21%, так и при повышении цены на ленватиниб до 49%.
Результаты одностороннего анализа чувствительности модели к изменению других входных параметров (снижение показателя средней массы тела пациента, влияющего на размер разовой дозы ниволумаба, или изменение условий анализа влияния на бюджет) показали, что, при всех заданных в анализе чувствительности условиях, альтернатива с применением ленватини-ба остается экономически более целесообразной.
Лекарственный препарат Длительность периода лечения, мес. Стоимость периода лечения, руб. Разница между сравниваемыми альтернативами
Абс., руб. %
На период, соответствующий медиане длительности терапии в РКИ: -635 049,26 -20,91
Ленватиниб + эверолимус 7,60 2 402 701,62
Ниволумаб 5,50 3 037 750,88
На 1 месяц терапии (средняя стоимость): -236 173,39 -42,76
Ленватиниб + эверолимус 1 316 144,95
Ниволумаб 1 552 318,34
О-
О ш _0 т
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
Таблица 4. Структура прямых медицинских затрат
Структура затрат на 1пациента Ленватиниб + эверолимус Ниволумаб
Абс., руб. % Абс., руб. %
Ленватиниб 1 288 587,87 53,39 - -
Эверолимус 1 114 113,74 46,16 - -
Ниволумаб - - 3 037 750,88 99,51
Посещение онколога для контроля состояния и выписки рецептов (амбулаторные условия) 3009,60 0,12 2257,20 0,07
Внутривенное введение лекарственного препарата (дневной стационар) - - 10 509,31 0,29
Случай лечения нежелательных явлений (круглосуточный стационар) 7710,47 0,32 2044,73 0,06
ВСЕГО 2 413 421,69 100,00 3 052 562,12 100,00
Таблица 5. Результаты анализа влияния на бюджет (численность популяции - 975 человек, расчет произведен на период времени, равный длительности лечения)
Лекарственный препарат Текущая практика Ожидаемая практика
Доля популяции, % Затраты на популяцию, руб. Доля популяции, % Затраты на популяцию, руб.
Ленватиниб + эверолимус 0 0 60 1 411 851 685,73
Ниволумаб 100 2 976 248 069,12 40 1 190 499 227,65
ВСЕГО 100 2 976 248 069,12 100 2 602 350 913,37
Разница затрат на популяцию пациентов между текущей и ожидаемой практикой
Абс., руб. -373 897 155,75
% -12,56
Таблица 6. Результаты расчета показателя «затраты/эффективность»
Лекарственный препарат Длительность лечения, мес. Прямые медицинские затраты на 1 больного, руб. Общая выживаемость, мес. CER, руб. на 1 месяц сохраненной жизни
Ленватиниб + эверолимус 7,6 2 413 421,69 25 96 536,87
Ниволумаб 5,5 3 052 562,12 25 122 102,48
Сокращения: CER - показатель «затраты/эффективность» (cost-effectiveness ratio)
ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно результатам моделирования, включение ленватиниба в перечень ЖНВЛП позволит увеличить доступность современной эффективной терапии для пациентов, страдающих диссеминированным ПКР; при этом появление «дополнительной альтернативы» имеющемуся в перечне ЖНВЛП ниволумабу может обеспечить снижение прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи в рамках ПГГ на 12,56%, что сократит нагрузку на бюджет.
Необходимо отметить, что непрямое сравнение (результаты которого определили выбор метода кли-нико-экономического анализа) основано на допущениях в отношении гетерогенности характеристик популяций, включенных в РКИ [10, 11].
Для прогнозирования расходов в рамках ПГГ мы использовали результаты маркетингового исследования численности в РФ популяции пациентов с ПКР, нуждающихся во 2-й линии таргетной терапии метастатического ПКР, предоставленные компанией «Эй-сай», что объясняется отсутствием соответствующих статистических данных.
В рамках анализа влияния на бюджет было сделано допущение о доле случаев, в которых будет назначен ленватиниб после его включения в перечень ЖНВЛП. Очевидно, что никаких объективных данных о частоте обязательного назначения препаратов в будущем не существует, а потому определение частоты назначения препаратов на основе допущений типично для любого анализа влияния на бюджет. Мы предположили, что ленвантиниб будет назначен 60% пациентов, которым в ином случае был бы назначен ниволумаб. Основанием
для такого предположения стала гипотеза об экономическом преимуществе ленвантиниба при предполагаемой равной эффективности сравниваемых методов лечения. В то же время, согласно данным РКИ, применение ленватиниба (в комбинации с эверолимусом) характеризуется большей частотой нежелательных явлений, чем терапия ниволумабом, что может снизить частоту его назначения в рутинной клинической практике [10, 11].
Принятые допущения были проверены в анализе чувствительности, результаты которого показали устойчивость модели к изменениям входных параметров.
Ограничением для настоящего исследования стало недостаточно подробное представление структуры нежелательных явлений в публикации по результатам исследования ниволумаба [11]: нежелательные явления 3-4-й степени тяжести были зарегистрированы у 76 пациентов, однако сведения о диагнозе или клиническом состоянии представлены только в 41 случае. По этой причине рассчитать стоимость лечения всех неблагоприятных событий не представлялось возможным. В результате для расчетов нами был использован агрегированный показатель частоты любых нежелательных явлений 3-4-й степени тяжести (71% для варианта терапии с ленватинибом и 19% - с ниволу-мабом). Было принято допущение, что случай лечения пациента в круглосуточном стационаре по поводу нежелательных явлений будет оплачиваться по КСГ 130 «Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лечения». Однако, учитывая, что основную долю в структуре расходов составляют лекарственные препараты (более 99,5%), мы считаем,
91
<
со о d
ш ^
о о
S ш 2 х
л ц
<
о. о
92
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
что допущения, принятые в методике расчета затрат на лечение нежелательных явлений, не оказывают критического влияния на результаты клинико-эконо-мического анализа.
В связи с ограниченностью данных о ведении пациентов после прекращения терапии сравниваемыми препаратами как в РКИ, так и в реальной отечественной медицинской практике, в настоящем клинико-экономи-ческом исследовании не проводилась оценка затрат на последующее лечение. Этот вопрос может быть изучен в будущих исследованиях данной проблемы.
ВЫВОДЫ
1. Прямые медицинские затраты при применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом составили 2,41 млн руб. на 1 пациента, что на 20,91% ниже, чем при применении ниволумаба - 3,05 млн руб. на 1 пациента.
2. В случае включения ленватиниба в перечень ЖНВ-ЛП его применение в комбинации с эверолимусом у 60% пациентов, которым иначе был бы назначен ниволумаб, приведет к снижению прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи (влияние на бюджет) на 12,56%.
3. Затраты на лекарственные препараты в расчете на среднюю длительность лечения для ленватиниба в комбинации с эверолимусом составили 2,40 млн руб. на одного пациента, что существенно ниже (на 20,91%), чем при терапии ниволумабом - 3,04 млн руб.; при этом средняя стоимость одного месяца терапии лен-ватинибом в комбинации с эверолимусом составила 316 144,95 руб., тогда как при применении ниволумаба - 552 318,34 руб.
4. Соотношение «затраты/эффективность» для комбинации ленватиниб + эверолимус составило 96,5 тыс. руб. на месяц сохраненной жизни, для ниволумаба -122,1 тыс. руб.
5. Проведенный анализ чувствительности выявил устойчивость результатов моделирования к изменению входных параметров модели. Применение ленватиниба в комбинации с эверолимусом остается экономически более целесообразным, чем применение ниволумаба, даже в случае снижения цены ниволумаба на 21% или в случае повышения цены ленватиниба на 49%.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Данная публикация выпущена при финансовой поддержке компании «Эй-сай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеев Б. Я. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака почки. Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России». 2014.
2. Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак паренхимы почки у взрослых. URL: http://clinrec.compilesoft.ru/schema. html?id=87#/part/15.
3. Ljungberg B. Albiges L., Bensalah K., et al. Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology. 2017. URL: http://uroweb.org/ guideline/renal-cell-carcinoma/.
4. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России. 2018: 250 с.
5. Современные возможности лечения распространенного почеч-но-клеточного рака: резолюция по итогам Совета экспертов. Онкоурология. 2017; 13(1): 153-156
6. Motzer R. J., Jonasch E., Agarwal N., et al. Kidney Cancer, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2017; 15(6): 804-834.
7. Nivolumab for previously treated advance renal cell carcinoma. Technology appraisal guidance [TA417]. 2016. URL: https://www. nice.org.uk/guidance/ta417.
8. Lenvatinib with everolimus for previously treated advanced renal cell carcinoma [ID1029]. In development [GID-TA10125]. Expected publication date: 27 December 2017. URL: https://www.nice.org.uk/ guidance/indevelopment/gid-ta10125.
9. New deal will give people with kidney cancer another treatment option. 08 December 2017. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). URL: https://www.nice.org.uk/news/article/new-deal-means-another-treatment-option-for-people-with-kidney-cancer.
10. Motzer R. J., Hutson T.E., Glen H., et al. Lenvatinib, everolimus and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. The Lancet Oncology. 2015; 16(15): 1473-1482.
11. Motzer R. J., Escudier B., McDermott D. F., et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma, New England Journal of Medicine. 2015; 373(19): 1803-1813.
12. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Ленвима. Го -сударственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=dcdcc353-f6cf-43b1-83a6-2d99a5d5ea89&t=7c01fe8e-490f-46e1-ab09-9537e88809dd.
13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Афинитор. Го -сударственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1c6ee72b-ca0b-4e9a-96df-b44d3c1a1031&t=94cd8757-885d-43ff-b729-2a01da00d052.
14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Опдиво. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7560c36a-e8e8-4092-8c46-e85f14a121e4&t=41c70702-a74e-4610-89e8-6003f73f8e78.
15. Распоряжение Правительства РФ от 23.10.2017 № 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
16. Авксентьева М. В., Омельяновский В. В. Перспективы оценки технологий в здравоохранении Российской Федерации. Доктор. Ру. 2015; 3-4 (104-105): 12-16.
17. Фролов М. Ю., Рогов В. А. Фармакоэкономическое обоснование применения препарата Ленвима® (ленватиниб) при прогрессирующем дифференцированном раке щитовидной железы, рефрактерном к радиоактивному йоду, в Российской Федерации. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2016; 9(1): 24-32. D0I:10.17749/2070-4909.2016.9.1.024-032.
18. Bucher H. C., Gordon H. G., Lauren E. G., Walter S. D. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J ClinEpidemiol. 1997; 50(6): 683-691.
19. Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 № 871 (ред. от 12.06.2017) «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
20. Государственный реестр предельных отпускных цен производителя. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (дата обращения: 01.11.2017).
21. Постановление Правительства РФ от 19 декабря 2016 г. № 1403 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 годов».
22. Письмо Минздрава России № 11-8/10/2-8266, ФФОМС N 12578/26/и от 22.12.2016 (ред. от 11.07.2017) «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования».
23. Сборник «Ресурсы и деятельность медицинских организаций здравоохранения. Основные показатели здравоохранения. Часть VI». Министерство здравоохранения РФ, Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения. ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Министерства здравоохранения РФ. Москва. 2015: 48 с.
24. Размер предельной оптовой торговой надбавки в зависимости от цены препарата. URL: http://fas.gov.ru/documents/ documentdetails.html?id=15319.
REFERENCES
1. Alekseyev B. YA. i dr. Klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu raka pochki. Obshcherossiyskiy soyuz obshchestvennykh ob»yedineniy «Assotsiatsiya onkologov Rossii». 2014.
2. Klinicheskiye rekomendatsii Minzdrava RF. Rak parenkhimy pochki u vzroslykh. URL: http://clinrec.compilesofft.ru/schema. html?id=87#/part/15.
3. Ljungberg B. Albiges L., Bensalah K., et al. Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology. 2017. URL: http://uroweb.org/ guideline/renal-cell-carcinoma/.
4. Kaprin A. D., Starinskii V. V., Petrova G. V. Zlokachestvennyye no-voobrazovaniya v Rossii v 2016 godu (zabolevayemost' i smertnost'). Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU «FMITs im. P.A. Gertsena» Minzdrava Rossii; 2018: 250 s. (In Russ.)
5. Current treatment options for advanced renal-cell cancer: Decision of the Expert Board. Cancer Urology. 2017; 13(1): 153-156.
6. Motzer R. J., Jonasch E., Agarwal N., et al. Kidney Cancer, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2017; 15(6): 804-834.
7. Nivolumab for previously treated advance renal cell carcinoma. Technology appraisal guidance [TA417]. 2016. URL: https://www. nice.org.uk/guidance/ta417.
8. Lenvatinib with everolimus for previously treated advanced renal cell carcinoma [ID1029]. In development [GID-TA10125]. Expected publication date: 27 December 2017. URL: https://www.nice.org. uk/guidance/indevelopment/gid-ta10125.
9. New deal will give people with kidney cancer another treatment option. 08 December 2017. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). URL: https://www.nice.org.uk/news/article/new-deal-means-another-treatment-option-for-people-with-kidney-cancer.
10. Motzer R. J., Hutson T. E., Glen H., et al. Lenvatinib, everolimus and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. The Lancet Oncology. 2015; 16(15): 1473-1482.
11. Motzer R. J., Escudier B., McDermott D. F., et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma, New England Journal of Medicine. 2015; 373(19): 1803-1813.
12. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Lenvima. Gosudarstvennyy reyestr le-karstvennykh sredstv Ministerstva zdravookhraneniya RF. URL: https:// grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=dcdcc353-
f6cf-43b1-83a6-2d99a5d5ea89&t=7c01fe8e-490f-46e1-ab09-9537e88809dd.
13. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Afinitor. Gosudarstvennyy reyestr lek-arstvennykh sredstv Ministerstva zdravookhraneniya RF. URL: https:// grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1c6ee72b-ca0b-4e9a-96df-b44d3c1a1031&t=94cd8757-885d-43ff-b729-2a01da00d052.
14. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Opdivo. Gosudarstvennyy reyestr lek-arstvennykh sredstv Ministerstva zdravookhraneniya RF. URL: https:// grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7560c36a-e8e8-4092-8c46-e85f14a121e4&t=41c70702-a74e-4610-89e8-6003f73f8e78.
15. Rasporyazheniye Pravitel'stva RF ot 23.10.2017 № 2323-r «Ob utverzhdenii perechnya zhiznenno neobkhodimykh i vazhney-shikh lekarstvennykh preparatov na 2018 god, a takzhe perech-ney lekarstvennykh preparatov dlya meditsinskogo primeneniya i minimal'nogo assortimenta lekarstvennykh preparatov, neobkhodi-mykh dlya okazaniya meditsinskoy pomoshchi».
16. Avxentyeva M. V., Omelyanovsky V. V. Perspectives of Health Technology Assessment in the Russian Federation. Doctor.Ru. 2015; 3-4 (104-105): 12-16.
17. Frolov M. Yu., Rogov V. A. Pharmacoeconomic study of Len-vima (lenvatinib) in advanced progressive radio iodine refractory differentiated thyroid cancer in the Russian Federation. PHARMACOECONOMICS. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2016; 9(1): 24-32. DOI:10.17749/2070-4909.2016.9.1.024-032.
18. Bucher H. C., Gordon H. G., Lauren E. G., Walter S. D. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J ClinEpidemiol. 1997; 50(6): 683-691.
19. Postanovleniye Pravitel'stva RF ot 28.08.2014 № 871 (red. ot 12.06.2017) «Ob utverzhdenii Pravil formirovaniya perechney lekarstvennykh preparatov dlya meditsinskogo primeneniya i minimal'nogo assortimenta lekarstvennykh preparatov, neobkhodi-mykh dlya okazaniya meditsinskoy pomoshchi».
20. Gosudarstvennyy reyestr predel'nykh otpusknykh tsen proizvodite-lya.URL: http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (date of access: 01.11.2017).
21. Postanovleniye Pravitel'stva RF ot 19 dekabrya 2016 g. № 1403 «O Programme gosudarstvennykh garantiy besplatnogo okazaniya grazhdanam meditsinskoy pomoshchi na 2017 god i na planovyy period 2018 i 2019 godov».
22. Pis'mo Minzdrava Rossii № 11-8/10/2-8266, FFOMS N 12578/26/i ot 22.12.2016 (red. ot 11.07.2017) «O metodicheskikh rekomen-datsiyakh po sposobam oplaty meditsinskoy pomoshchi za schet sredstv obyazatel'nogo meditsinskogo strakhovaniya».
23. Sbornik «Resursy i deyatel'nost' meditsinskikh organizatsiy zdra-vookhraneniya. Osnovnyye pokazateli zdravookhraneniya. Chast' VI». Ministerstvo zdravookhraneniya RF, Departament monitoringa, analiza i strategicheskogo razvitiya zdravookhraneniya. FGBU «Tsentral'nyy nauchno-issledovatel'skiy institut organizatsii i infor-matizatsii zdravookhraneniya» Ministerstva zdravookhraneniya RF. Moskva. 2015: 48 s.
24. Razmer predel'noy optovoy torgovoy nadbavki v zavisimosti ot tseny preparata. URL: http://fas.gov.ru/documents/documentdetails. html?id=15319.
Сведения об авторах:
Деркач Елена Владимировна
ведущий научный сотрудник лаборатории оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований РАНХиГС, канд. мед. наук
Адрес для переписки:
Пр-т Вернадского, д. 82, стр. 1, Москва 119571, Российская Федерация Тел.: +7 (495) 699-8965 Е-шаЦ: evd@hta-rus.ru
93
dential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), PhD
Address for correspondence:
Prospekt Vernadskogo, 82/1, Moscow, 119571, Russian Federation Tel.: +7 (495) 699-8965 E-mail: evd@hta-rus.ru
Abashin Sergey Yuryevich
Oncologist in the Federal Network of Nuclear Medicine Centers «PET-Technology», Doctor of Medicine
Address for correspondence:
Ul. Timura Frunze 24, Moscow 119021, Russian Federation Tel.: +7 (495) 640-6719
E-mail: sergabash@mail.ru <
o. о
94
CO
о
CM
<
Ш
л с
Абашин Сергей Юрьевич
врач-онколог Федеральной сети центров ядерной медицины «ПЭТ-Технолоджи», д-р мед. наук
М Адрес для переписки:
о
Pf Ул. Тимура Фрунзе, д. 24, Москва 119021, Российская Федерация
|Ц Тел.: +7 (495) 640-6719
^ E-mail: sergabash@mail.ru
О
Authors:
Derkach Elena Vladimirovna
Leading Research Fellow at the Laboratory of Health Technology Assessment, Institute of Applied Economic Studies, Russian Presi-
