CC BY
103 | Р.О. Роик, В.В. Русановский, В.Ф. Стрельцов, П.Д. Шабанов |
Щ эК В W о PQ О № cd о РЦ О рц W В О Рч © >.В., Стрельцов В.Ф., Шабанов П.Д., 2004
ОЦЕНКА ЭФФЕКТОВ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
с разным механизмом действия на модели депрессивноподобного состояния, вызванного социальной изоляцией
Р.О. РОИК, А.А. ЛЕБЕДЕВ, В.В. РУСАНОВСКИЙ, В.Ф. СТРЕЛЬЦОВ, П.Д. ШАБАНОВ
Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Роик Р.О., Русановский В.В., Стрельцов В.Ф., Шабанов П.Д.
Оценка эффектов антидепрессантов с разным механизмом действия на модели депрессивноподобного состояния, вызванного социальной изоляцией // Пси-хофармакол. и биол. наркол. 2004. Т. 4. № 1. С. 590-593. Российская военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, 194044, ул. Лебедева, 6.
Крысы, выращенные в условиях социальной изоляции с 17-го дня жизни, обладают свойствами, позволяющими их рассматривать как модель депрессивного синдрома. При этом наиболее выраженным проявлением депрессии у животных, выращенных в условиях социальной изоляции, является показатель повышения тревожности и агрессии. Среди трех исследованных антидепрессантов с разным механизмом действия (флуоксетин, ти-
анептин, мапротилин) наибольшее коррегирующее действие на уровень тревожности и агрессии оказывает тианептин, обладающий се-ротонинергическим механизмом действия. Это предполагает вовлеченность серотонинергических систем мозга в патогенез эмоциональных расстройств, вызванных ранней социальной изоляцией.
Ключевые слова: социальная
I изоляция, депрессия, тревожность, антидепрессанты, мапротилин, тианептин, флуоксе-И тин.
Roik R.O., Lebedev A.A., Russanovsky V.V., Streltsov V.F., Shabanov P.D. Estimation of antidepressant effects with different mode of action on the model of depression-like state due to social isolation // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2004. Vol. 4. № 1. P. 590593. Russian Military Medical
Academy, St. Petersburg, 194044, Lebedeva street, 6.
The rats rearing in social isolation since 17th day of life perform the behaviors which can be qualified as a model of depression syndrome. The main features of depression due to social isolation are increased anxiety and aggression. Three antidepressants with different mode of action (fluoxetine, tianeptine and maprotiline) were studied on the model of depression. The most effective antidepressant drug was tianeptine, possessing serotoniner-gic mechanism of action. It is suggested that serotoninergic mechanisms are involved in pathogenesis of emotional disorders due to social isolation.
IKey words: social isolation, depression, anxiety, antidepressants, maprotiline, tianeptine, H fluoxetine.
В СОВРЕМЕННОЙ психиатрии существует большой арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения депрессий. Их клиническая эффективность не всегда высока, что предполагает поиск и изучение новых современных антидепрессантов. Создать модель депрессии на животных довольно трудно, их число ограничено, поэтому использование адекватных моделей для изучения депрессии (точнее депрессивноподобных состояний) на животных остается своевременной и актуальной задачей современной психофармакологии. В частности, перспективным подходом яв-
ляется изучение депрессивноподобных состояний у крыс вследствие социальной изоляции в раннем возрасте от сородичей. На основании изучения поведения крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей с 17-го дня жизни (открытое поле, ротационное поведение, приподнятый крестообразный лабиринт, агрессия в тесте «чужак-резидент», предпочтение места, самости-муляция латерального гипоталамуса, тест Порсол-та) нами были сформулированы основные поведенческие признаки синдрома социальной изоляции [1, 2]. К ним относятся: 1) двигательная и иссле-
довательская гиперактивность; 2) повышение тревожности и депрессивности; 3) повышение уровня агрессии и защиты; 4) повышенная реактивность подкрепляющих систем. В совокупности перечисленных признаков синдром социальной изоляции может во многом объяснить повышенную вероятность возникновения ряда психопатологических состояний, таких как злоупотребление алкоголем и наркотиками, социальная агрессия и склонность к насилию, другие девиации в поведении. Поэтому целью настоящего исследования явилось изучение депрессивноподобного состояния у крыс при социальной изоляции и оценка эффектов некоторых антидепрессантов на данной модели.
МЕТОДИКА
Опыты выполнены на 122 крысах самцах линии Вистар («Рапполово», Ленинградская область). Крыс выращивали в группе по 5 особей в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария и в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции с 17-го дня после рождения, когда они становились способными к самообеспечению. В изоляции крысы находились до 90-100 дней. К началу опыта возраст живот-ных-изолянтов и сгруппированных крыс был одинаков, масса животных составляла 200-220 г. После каждого опыта крысы-изолянты помещались в свои индивидуальные клетки. Животных содержали при свободном доступе к воде и пище. Все опыты проведены в осенне-зимний период.
У крыс, выращенных в сообществе либо условиях социальной изоляции, исследовали эффекты антидепрессантов тианептина (10 мг/кг), флуок-сетина (10 мг/кг) и мапротилина (10 мг/кг), которые вводили внутрибрюшинно за 45 мин до каждого опыта. Крысы контрольной группы получали инъекцию 0,9%-ного раствора хлорида натрия (физиологический раствор).
Поведенческие реакции животных изучали в «открытом поле», в приподнятом крестообразном лабиринте, в тесте «чужак-резидент» [1, 3, 4]. Антидепрессивное действие препаратов оценивали в тесте «отчаяния» Порсолта. Тест Порсол-та представляет модель стрессового состояния, которое вызывали у крыс форсированным плаванием в цилиндре диаметром 18 см, высотой 40 см [5]. Цилиндр наполняли на 1/3 водой (27 С). После неудачных попыток выбраться из воды животные принимали характерную неподвижную позу (иммобилизация), которую расценивали, как проявление подавленности, «отчаяния». Фиксировали время активного и пассивного плавания, а также время иммобилизации. Обработ-
________^ Оценка эффектов антидепрессантов^
ку результатов осуществляли с помощью непараметрического и-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Поведенческие реакции крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, и крыс, выращенных в сообществе, различались. В тесте «отчаяния» Порсолта у крыс, выросших в условиях социальной изоляции, были выявлены признаки депрессивного состояния: увеличение времени иммобилизации (р < 0,001) и времени пассивного плавания (р < 0,01), а также снижение времени активного плавания (р < 0,001) в сравнении с животными, выращенными в сообществе (табл. 1). В приподнятом крестообразном лабиринте у крыс, выращенных в социальной изоляции, наблюдали повышение уровня тревожности: уменьшилось время нахождения животных в открытых рукавах установки (р < 0,001), число свешиваний и увеличилось число выглядываний из темных
Таблица 1
Поведенческие реакции крыс, выращенных в сообществе,
и крыс, выращенных изоляции, в «тесте отчаяния» Р.Д. Порсолта
Препараты Время, с
Активного плавания Пассивного плавания Иммобили- зации
Крысы, выращенные в сообществе
0,9% раствор ЫаС1 225,5 ± ± 39 75,9 ± ± 6,5 63,6 ± ± 5,3
Флуоксетин 10 мг/ кг 252 ± ± 48,5 96,7 ± ± 10,1 15,4 ± ± 0,2**
Мапротилин 10 мг/ кг 236,5 ± ± 45,3 116,7 ± ± 16 16,2 ± ± 1,5*
Тианептин 10 мг/ кг 270,7 ± ± 37,0 79,1 ± ± 8,4 20,2 ± ± 0,4*
Крысы, выращенные в изоляции
0,9% раствор ЫаС1 96,8 ± ± 9,5### 125,8 ± ± 12,8## 146,5 ± ± 9,7###
Флуоксетин 10 мг/ кг 263,3 ± ± 3,5*** 90,3 ± ± 12,1 15,2 ± ± 3 1***
Мапротилин 10 мг/ кг 250,8 ± ± 18,6*** 101,6 ± ± 14,1 18,7 ± ± 5,5***
Тианептин 10 мг/ кг 211,1 ± ± 6,3*** 112,0 ± ± 7,0 46,1 ± ± 5,1***
Примечание: * — р< 0,05, ** — р< 0,01, *** — р < < 0,001 в сравнении с контролем; # — р < 0,05, ## — р < 0,01, ### — р < 0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в сообществе.
| Р.О. Роик, В.В. Русановский, В.Ф. Стрельцов, П.Д. Шабанов |
Таблица 2 Поведенческие реакции крыс, выращенных в сообществе, и крыс, выращенных изоляции,
в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт
П репараты П оведен ч еск ие акты
Время в открытых рукавах, с Время в закрытых рукавах, с Число выглядываний Число свешиваний
Крысы, выращенные в сообществе
0,9% раствор ЫаС1 104,7 ± 40,1 195,0 ± 50,6 1,3 ± 0,5 4,4 ± 1,2
Флуоксетин 10 мг / кг 172,0 ± 49,0 128,0 ± 49,0 3,25 ± 1,4 5,7 ± 1,2
Мапротилин 10 мг/ кг 160,7 ± 50,1 139,2 ± 50,0 0,3 ± 0,1 10,3 ± 2,1*
Тианептин 10 мг/кг 280,4 ± 31,7*** 20,3 ± 8,6*** 0,5 ± 0,4* 21,0 ± 6,0***
Крысы, выращенные в изоляции
0,9% раствор ЫаС1 1,0 ± 0,7### 299,0 ± 0,7 8,1 ± 0,9### 0,1 ± 0,1##
Флуоксетин 10 мг / кг 73,6 ± 33,2* 226,3 ± 33,25 3,7 ± 1,2* 4,2 ± 1,3**
Мапротилин 10 мг/ кг 115,8 ± 31,6** 174,2 ± 29,5 4,12 ± 0,8** 7,5 ± 1,2***
Тианептин 10 мг/кг 30,1 ± 6,2*** 269,9 ± 6,2 11,4 ± 1,1* 4,5 ± 1,2**
Примечание: * — р< 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 в сравнении с контролем; # — р < 0,05, ## — р < 0,01, ### — р < 0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в сообществе.
Таблица 3
Поведенческие реакции крыс, выращенных в сообществе, и крыс, выращенных изоляции, в тесте «открытое поле»
Препараты Число поведенческих актов
Пересечение к вадратов Вертикальные стойк и Исследование норок Г руминг Болюсы дефекаций
Крысы, выращенные в сообществе
0,9% раствор ЫаС1 17,3 ± 1,5 3,5 ± 1,1 6,7 ± 0,8 3,4 ± 0,7 2,2 ± 0,5
Флуоксетин 10 мг / кг 12,3 ± 2,5 3,6 ± 1,1 3,6 ± 1,1* 4,2 ± 1,0 1,5 ± 0,3
Мапротилин 10 мг/ кг 17,2 ± 1,9 5,1 ± 2,4 1,5 ± 0,3*** 2,2 ± 0,7 0,8 ± 0,04
Тианептин 10 мг/кг 12,5 ± 1,3 2,3 ± 0,8 7,1 ± 1,3 2,1 ± 0,6 0,8 ± 0,2**
Крысы, выращенные в изоляции
0,9% раствор ЫаС1 27 ± 4,1# 2,7 ± 0,7 25,6 ± 2,9### 0,6 ± 0,2 ## 1,0 ± 0,4
Флуоксетин 10 мг / кг 16,6 ± 4,4 0,87 ± 0,3* 7,2 ± 0,9*** 0,9 ± 0,4 2,6 ± 0,4*
Мапротилин 10 мг/ кг 31,5 ± 5,3* 4,7 ± 2,0 13,7 ± 1,8*** 1,4 ± 1,1 0,9 ± 0,4
Тианептин 10 мг/кг 15,0 ± 3,3** 2,2 ± 0,7 11,2 ± 1,8*** 0,8 ± 0,2 0,3 ± 0,1
Примечание: * — р< 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 в сравнении с контролем; # — р < 0,05, ## — р < 0,01, ### — р < 0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в сообществе.
рукавов (р < 0,05). В «открытом поле» у животных, выращенных в изоляции, повысилась исследовательская активность: возрастало число заглядываний в норки, число пересечений квадратов при уменьшении числа груминговых реакций (р < 0,01). В тесте «чужак-резидент» было выявлено, что в группе крыс-изолянтов в отличие от группы животных, выращенных в сообществе, значительно выросли показатели агрессии, общительности и защиты (р < 0,001).
Введение антидепрессантов в разной степени меняло характеристики поведения крыс с различным социальным опытом. В тесте Порсолта все антидепрессанты снижали время иммобилизации в обеих группах животных (выращенных в изоляции или в сообществе). Помимо этого, у животных, выращенных в изоляции, увеличилось время активного плавания, что свидетельствует о большем эффекте антидепрессантов на эту группу животных.
Оценка эффектов антидепрессантов|
Таблица 4
В приподнятом крестообразном лабиринте поведенческие реакции крыс, выращенные в сообществе, значительно изменились только после введения тианептина (табл. 2). У крыс этой группы уменьшилось время нахождения в закрытых рукавах лабиринта и число выглядываний, повысилась длительность пребывания в светлых рукавах лабиринта и число свешиваний. Зарегистрированные изменения свидетельствуют о снижении уровня тревожности у крыс, выращенных в сообществе, после введения тианептина. У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, также снизилась тревожность, однако, у этих животных противотревожным действием обладали антидепрессанты всех исследованных фармакологических групп.
В «открытом поле» поведение крыс, выращенных в сообществе, после введения флуоксетина и мапротилина характеризовалось снижением исследовательской активности (уменьшилось число исследования норок), после введения тианепти-на — снижением уровня страха в новой обстановке, что проявилось в уменьшении числа болюсов дефекаций (табл. 3). У крыс, выращенных в изоляции, введение тианептина вызвало снижение исследовательской активности — у животных этой группы уменьшилось количество пересеченных квадратов и число исследования норок по сравнению с животными, которым вводили физиологический раствор. У крыс двух других экспериментальных групп, выращенных в изоляции, можно говорить и снижении исследовательской активности на фоне увеличения «негативной эмоциональности». Так, после введения флуоксетина, наряду со снижением количества исследования норок, у крыс повысилось число болюсов дефекаций, а после введения мапротилина — возросла локомоторная активность (увеличилось число пересеченных квадратов).
В тесте «чужак-резидент» у крыс из сообщества после введения флуоксетина повысился уровень агрессии, после введения тианептина — снизился уровень общительности (табл. 4). На крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, антидепрессанты оказали иное действие. У всех животных этой группы снизился уровень агрессии, а у крыс, получивших флуоксетин и мапротилин, кроме того, повысилась вероятность актов защиты.
Таким образом, крысы, выращенные в условиях социальной изоляции, обладают свойствами, позволяющими их рассматривать как модель депрессивного синдрома [2, 3]. При этом наиболее выраженным проявлением депрессии у животных, выращенных в условиях социальной изоляции, является показатель повышения тревожности и
Поведенческие реакции крыс, выращенных в сообществе,
и крыс, выр ященлих изоляции, в тесте «чужяк-ре.зи-Число поведенческих актов
Препараты Общитель- ность Агрессия Защита
Крысы, выращенные в сообществе
0,9% раствор NaCl 16,5 ± ± 3,9 1,2 ± ± 0,9 0,14 ± ± 0,14
Флуоксетин 10 мг/кг 21,1 ± ± 3,3 3,6 ± ± 1,5* 0,25 ± ± 0,1
Мапротилин 10 мг/кг 12 ± ± 2,2 0 ± 0 0,14 ± ± 0,14
Тианептин 10 мг/кг 5,7 ± ± 1 7*** 0 ± 0 0,03 ± ± 0,08
Крысы, выращенные в изоляции
0,9% раствор NaCl 57,8 ± ± 3,2### 49,5 ± ± 3,1### 5,6 ± ± 0,9###
Флуоксетин 10 мг/кг 56,5 ± ± 3,4 8,7 ± ± 1,5*** 28,7 ± ± 4 3***
Мапротилин 10 мг/кг 59,3 ± ± 3,1 20,2 ± ± 2,0*** 7,5 ± ± 1 7***
Тианептин 10 мг/кг 64,3 ± ± 4,9 14,0 ± ± 3,3*** 7,3 ± ± 0,9
Примечание: * — р< 0,05, ** — р< 0,01, *** — р < < 0,001 в сравнении с контролем; # — р < 0,05, ## — р < 0,01, ### — р < 0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в сообществе.
агрессии. Наибольшее коррегирующее действие на уровень тревожности и агрессии оказывает тианеп-тин, обладающий серотонинергическим механизмом действия. Это предполагает вовлеченность се-ротонинергических систем мозга в патогенез эмоциональных расстройств, вызванных ранней социальной изоляцией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шабанов П.Д., Лебедев АА., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Лань, 2002. 208 с.
2. Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К, Лебедев АА. Синдром социальной изоляции. СПб.: Элби-СПб, 2004. 208 с.
3. Шабанов П.Д., Ноздрачев АД., Лебедев АА., Мещеров Ш.К. Серотонинергические механизмы формирования эмоционального поведения в онтогенезе у крыс // ДАН. 2003. Т. 393. № 4. С. 562-566.
4. Porsolt R.D., Le Pichon M, Jalfre M. Depression: A new animal model sensitive to antidepressant treatments // Nature. 1977. Vol. 266. P. 730-732.
5. Shabanov P.D., Lebedev AA., Nozdrachev A.D. Critical periods of the dopaminergic system formation in rat brain // Dokl. Biol. Sci. 2002. Vol. 386. P. 421-425.
