CC BY
52
УДК 616.127-005.8-003.93:576.3/.7.086.83
В.Ю. Михайличенко, С.И. Эстрин
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАНСЭНДОКАРДИАЛЬНОГО
И ИНТРАКОРОНАРНОГО ВВЕДЕНИЯ АУТОЛОГИЧНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПАЦИЕНТАМ С РЕФРАКТЕРНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ
Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины, 83045, Украина, Донецкая область, Донецк, пр. Ленинский, 47. E-mail: pancreas1978@mail.ru
Цель: оценить эффективность интракоронарного и трансэндокардиального введения аутологичных ме-зенхимальных стволовых клеток (МСК) при рефрактерной стенокардии в ближайший и отдаленный послеоперационный период.
Материалы и методы: было сформировано 2 группы по 15 человек в каждой. 1 группа выполняла трансэндокардиальное введение аутологичных МСК; 2 группа выполняла интракоронарное введение. Все больные ранее перенесли реваскуляризирующие операции. Результаты: при УЗДГ в обеих группах в течении всего исследования в срок до 12 месяцев отмечалось повышение ФВ с 31,2+7,1 до 37,4+5,2% при рП0,05 и к сроку 12 месяцев начинала снижаться. В данный период времени у пациентов снижались дозы применяемых препаратов, отмечалось усиление толерантности к физической нагрузке, подтверждаемая нами по тредмил-тесту. Эффективность терапии подтверждается результатами электромеханического картирования на навигационной системе NOGA XP, что отражается в срок 6 месяцев — повышения амплитуды униполярного сигнала на 3 мВ.
Выводы: эффект трансплантации аутологичных МСК не длительный и в срок 1 год постепенно нивелируется, тем не менее возможно повторных введение клеток и возобновлять эффект клеточной кардиоми-опластики.
Ключевые слова: рефрактерная стенокардия, интракоронарное и трансэндокардиальное введение, клеточная кардиомиопластика.
V.Yu. Mikhailichenko, S.I. Estrin
CLINICAL EFFECTIVENESS OF DIFFERENT METHODS OF CELLULAR CARDIOMYOPLASTY IN REFRACTORY STENOCARDIA
Institute of Urgent and Recovery Surgery named after V.K. Gusak, NAMS of Ukraine
47Leninskiy boulevard, Donetsk, Donetskiy region, Ukrain, 83045. E-mail: pancreas1978@mail.ru
Purpose: to assess the effectiveness of intracoronary and transendocardial introduction of autologous mesenchymal stem cells (MSC) in refractory stenocardia.
Materials and methods: we formed two groups; each of them included 15 patients. In the first group all the patients received transendocardial introduction of autologous MSC; the second group -received intracoronary introduction. All diseased people earlier underwent revascular surgeries.
Results: in the both group by ultrasound imaging during the whole study was noticed ejection fraction increase from 31,2+7,1 till 37,4+5,2% by рП0,05 and it began decrease to the term of 12 months. In this period of time the patients had decreased doses of given medical drugs, was noticed the tolerance strengthening to the physical exercise confirmed by us according to the treadmill test. he therapy effectiveness is confirmed by the results of electromechanical mapping on the navigation system NOGA XP, which is done during the six-month period of amplitude increase of unipolar signal on 3 шВ. Unfortunately, the effect of autologous MSC transplantation is not prolonged and gradually leveling to the end of twelve-month period; nevertheless it is also possible a refractory cell introduction and renewal of cell cardiomyoplastics effect.
Conclusions: unfortunately the transplantation effectiveness of autologous MSC is not prolonged and little by little smoothes over during the period of 1 years; never the less it is possible the recurrent cell introduction and recommencement of cell cardiomyoplasty effect.
Key words: refractory stenocardia, intracoronary and transendocardial introduction, cellular cardiomyoplasty.
Сердечная недостаточность, вызываемая ише-мической болезнью сердца (ИБС) или кардиоми-опатиями, является одним из самых тяжелых заболеваний с плохим прогнозом [1]. Несмотря на большой арсенал медикаментозных препаратов и хирургических видов интервенции, на данный момент времени остается значительное число больных со стенокардией, у которых хирургическое вмешательство по разным причинам невыполнимо, а медикаментознная терапия недостаточно эффективна [2-4].
Впервые определение рефрактерной стенокардии (РС) было предложено в 2002 г. объединенной группой Европейского общества кардиологов по лечению рефрактерной стенокардии: это хроническое состояние (длящееся более 3 месяцев), характеризующееся наличием стенокардии, причиной которой является недостаточность коронарного кровообращения (на фоне поражения коронарных артерий), сопровождающееся тяжелыми клиническими симптомами, которые не удается контролировать комбинированной медикаментозной терапией в максимально переносимых дозах при невозможности выполнить реваскуляризацию миокарда (чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) или аортокоронарное шунтирование (АКШ)) [5,6,7]. По мнению Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, РС бывает двух видов: острая и хроническая. Известно, что атеросклероз не является линейным процессом, это заболевание, имеющее фазы стабильности и нестабильности. Внезапные и непредсказуемые изменения симптоматики являются следствием различной степени деструкции бляшки [8-10]. Больной с РС имеет выраженное ограничение обычной физической активности или не способен ее выполнять без дискомфорта (ФК по Канадской классификации Ш — ^). У больных имеются объективные доказательства ишемии миокарда (проба с физической нагрузкой, стресс—эхокардиография, сцинтиграфия миокарда с 201 —Т1 и др.) Симптомы тяжелой стенокардии сохраняются, несмотря на максимально переносимую «агрессивную» антиангинальную терапию (некоторые больные не способны переносить традиционную антиангиальную терапию из—за появления побочных эффектов препаратов) [10]. Следует отличать РС от острого коронарного синдрома, который включает в себя нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда. Дифференциация рефрактерной стенокардии от необратимого некроза, т.е. инфаркта миокарда, проводится на основании (1) серийной регистрацию ЭКГ и (2) определения сывороточных маркеров повреждения миокарда, включая изоформы КФК-МВ и кардиальный тро-понин (I или Т).
К сожалению, современная фармакотерапия и хирургические методы лечения инфаркта миокарда исчерпывают свой лечебный потенциал, поэтому внимание большинства ученых всего мира направлено на возможность применения альтернативных методов реваскуляризации миокарда, в частности к клеточной терапии, а именно трансплантации стволовых или эмбриональных клеток и - как варианта
- мезенхимальных стволовых клеток. Таким образом, современное развитие биотехнологии, молекулярной и клеточной биологии позволило, наряду с химическими способами коррекции метаболизма в поврежденных клетках, перейти к использованию биологических способов, при которых средством восстановления функции поврежденных органов при многих заболеваниях становятся донорские клетки [10-14].
В настоящее время в мире в медицинскую практику внедряется технология доставки стволовых клеток к сердцу посредством кардиальной навигационной системы NOGA ХР. Результаты проведенных Американским институтом кардиологии пробных клинических испытаний (2006) являются обнадеживающими и указывают на улучшение качества жизни пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. Полученные отдаленные клинические данные немногочисленны и отчасти противоречивы, однако практически все авторы выражают уверенность в том, что трансэндокардиальная инъекция мононуклеарной фракции аутологичных клеток костного мозга у больных с сердечной недостаточностью может улучшить перфузию миокарда и функцию сердца. Полученное в ходе выполненного годового клинического исследования статистически значимое уменьшение функционального класса стенокардии, стадии ХСН (по NYHA) во всех исследуемых группах, а также улучшение основных показателей ЭХО-КГ указывают на стабилизацию состояния больных и клинически сопровождаются увеличением толерантности к физической нагрузке с улучшением качества жизни пациентов [15]. Таким образом, в мире существует два перспективных способа доставки клеточного трансплантата к ишемизированному миокарду, это интракоронар-ный путь введения и эндокардиальный (или транс-эндокардиальный) с помощью навигационной системы NOGA ХР. Нам представляется интересным оценить эффективность применения эндокардиаль-ного способа введения клеточного трансплантата с целью кардиомиопластики. Остаются дискуссионные вопросы о том, что использовать для клеточной кардиомиопластики (эмбриональные стволовые клетки, мезенхимальные стволовые клетки, комитированные стволовые клетки и др.), на наш взгляд наиболее перспективным является использование аутологичных мезенхимальных стволовых клеток, получаемых из костного мозга.
Выделяют два основных эффекта трансплантации аутологичных мезенхимальных стволовых клеток: неоангиогенез и улучшение микроокружения за счет выработки ряда цитокинов, которые обеспечивают улучшение метаболизма и мобилизуют собственные стволовые клетки организма реципиента [16]. У всех больных ИБС в качестве стимула для ангиогенеза выступает гипоксия, которая через гипоксия-индуцируемый фактор-1 (НШ-1) активирует экспрессию многих ангиогенных факторов, в основном за счет фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов. VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндоте-лиальных клеток, их предшественников и моно-
цитов, экспрессирующих рецепторы к нему, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует пропотеванию белков плазмы в околососудистое пространство, а также индуцирует образование эндотелиальной NO-синтазы и N0, способствующего вазодилатации и экспрессии протеаз, разрушающих связи между эндотелиальными клетками и внеклеточным матриксом [15]. Стволовые клетки при трансплантации ускоряют и усиливают данный процесс ангиогенеза за счет паракринного эффекта, связанного с их секреторной активностью, помимо прочего происходит дифференцировка ме-зенхимальных стволовых клеток в специфические клетки ткани и сосудов, а также слияние с клетками ткани, что позволяет придать им новые свойства [15,16].
Цель — оценить эффективность интракоронар-ного и трансэндокардиального введения аутоло-гичных мезенхимальных стволовых клеток (МСК) при рефрактерной стенокардии в ближайший и отдаленный послеоперационный период.
Материалы и методы
В основу клинической части диссертационной работы легли результаты обследования, лечения и динамического наблюдения за 45 пациентами с рефрактерной стенокардией, находящихся на стационарном лечении в отделении неотложной и восстановительной кардиохирургии ГУ «ИНВХ им. В.К. Гусака НАМН Украины» с 2007 по 2014 гг. Исследования выполнялись при соблюдении международных правил биоэтики, предъявляемые международными организациями и ассоциациями, соответствует Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации 2013 г. пересмотра. Нами было сформировано 2 группы сравнения по 15 человек в каждой (№30): 1 группа выполняла трансэндокардиальное введение аутологичных ме-зенхимальных стволовых клеток; 2 группа выполняла интракоронарное введение аутологичных ме-зенхимальных стволовых клеток. Ретроспективно мы изучили результаты медикаментозного лечения 15 пациентов, которые составили группу контроля и по изучаемым параметрам были сопоставимы с пациентами группы сравнения.
Диагноз рефрактерной стенокардии (РС) был установлен на основании клинической картины у пациентов, анамнезе, данных инвазивных и неин-вазивных методов обследования. По классификации NYHA (Нью-Йоркской ассоциации сердца), все пациенты были отнесены к П-^ функциональному классу ХСН. Все больные ранее перенесли реваскуляризирующие операции: 27 (90%) - аор-токоронарное шунтирование (АКШ), 12 (40%) — стентирование коронарных артерий и 7 (23,3%) — АКШ+стентирование. Продолжительность заболевания у пациентов составила от 7 до 15 лет, в среднем 7,42+3,8. Следует отметить, что все пациенты получали медикаментозную терапию. Основными жалобами у больных были: загрудин-ная боль — у 30 (100%) пациентов, одышка — 28 (93,3)%, быстрая утомляемость — 24 (80%), уча-
щенное сердцебиение — 21 (70%), гепатомегалия — 14 (46,7%) и кашель у 13 (43,3%).
Аутологичные мезенхимальные стволовые клетки (МСК) костного мозга получали по стандартной методике в лаборатории клеточного и тканевого культивирования ГУ «ИНВХ им. В.К. Гусака НАМН Украины». Всем больным было электроанатомическое картирование сердца, которое осуществлялось через бедренную артерию посредством 7-Fr NOGA Star катетера («Biosense-Webster») с использованием нефлюороскопиче-ского картирования левого желудочка с помощью системы NOGA. Зоны с униполярным вольтажом (УВ) менее 6,9 мВ отражали области, где произошел инфаркт проводилась корреляция с зонами дефектов перфузии, выявленных по данным двух-этапной перфузионной сцинтиграфии миокарда. Эти зоны включали ишемизированный, но жизнеспособный миокард (УВ > 6,9 мВ, биполярный вольтаж > 1,5 мВ). При достижении оптимальных параметров контакта с эндокардом инъекционная игла выдвигалась из кончика катетера (до момента введения катетера длина иглы регулировалась для достижения безопасного размера). МСК в группе с трансэндокардиальным введением вводили в дозе 50 млн. В группе при интракоронарном введении, всем пациентам до операции выполняли селективную коронарографию на ангиографических установках «Angioscop D» фирмы Siemens (Германия) и «Integris - 3000» фирмы Phillips (Голландия) под местной анестезией (20 мл 0,5% раствора новокаина) по методу М. Jadkins с введением катетера путем чрескожной пункции бедренной артерии по S. Seldinger и затем при подведении катетера в устье коронарных сосудов вводили трансплантат в дозе 50 млн. клеток. В дальнейшем через 3,6 и 12 месяцев оценивали эффективность выполненной операции по данным УЗДГ, качество жизни по Миннесотскому опроснику. До, вовремя и после трансплантации МСК проводили электромеханическое картирование сердца на навигационной системе NOGA XP, которая позволяет обнаружить электромеханические диссоциации в работе миокарда и определить гибернирующий миокард, а также ишемическое повреждением. Статистическую обработку данных результатов экспериментального исследования проводили на компьютере Pentium V Core 2 Due с помощью лицензионного пакета программ Microsoft Excel 2010, Statistica 6.0. Для проверки распределения данных на нормальность использовали тест Шапиро-Уилка (W), что позволило использовать его даже при небольшой выборке (n<30).
Результаты и обсуждение
В исследовании принимали участие пациенты с мультифокальным поражением коронарных сосудов, имеющих как правило в анамнезе инфаркт миокарда (табл.1), у части пациентов была сформирована постинфарктная аневризма левого желудочка, имелись определенные нарушения ритма сердца в виде наджелудочковых и желудочковых эстрасистол.
Исходная клиническая характеристика пациентов с РС
Таблица 1
Параметр 1 группа (№15) 2 группа ((№ 15)
Абс. % /о Абс. % /о
Количество ИМ 1 6 40 5 33,3
2 4 26,7 7 46,7
Синусовый ритм 13 86,7 13 86,7
Наджелудочковые эктрасистолы 5 33,3 4 26,7
Желудочковые экстрасистолы 3 20 3 20
Аневризма ЛЖ 4 26,7 3 20
Время от исходного ИМ, годы 2,9+1,5 2,3+1,8
Примечание. Различий в клинических характеристиках исследуемых групп не было (р>0,05).
При контрольном обследовании у всех пациентов отмечалось клиническое улучшение, что выражалось в повышении качества жизни по Миннесотскому опроснику (MLHFQ), снижении степени сердечной недостаточности по классификации NYHA и повышении толерантности к физической нагрузке при проведении тредмил-теста, а также увеличение вольтажа миокарда. При этом максимальный эффект развивался через 1 месяц и удерживался на протяжении 6-8 месяцев.
При изучении эффективности применения трансплантации аутологичных мезенхималь-ных стволовых клеток, основанной на самооценки пациентов, мы видим (табл.3), что при
внутривенном введении 7 пациентов (46,7%) отметили улучшение, по 3 пациента (20%) характеризовали свое состояние как значительно лучше и без изменений, а так же 2 больных (13,3%) отметили ухудшение общего состояния. При трансэндомиокардиальном введении ауто-ССК, улучшение общего состояния отметили 8 пациентов (53,3%), значительно лучше — 4 (26,7%), без изменений — 2 (13,3%) и ухудшение — 1 (6,7%). При медикаментозном лечении улучшение состояния отметили 4 пациентов (26,7%), без изменений — 6 (40%) и ухудшение — 1 (6,7%), значительно лучше — не отметил не один из пациентов
Таблица 2
Эффективность применения ауто-МСК в зависимости от способа введения
Эффективность лечения
Методы лечения ухудшение без изменений улучшение значительное улучшение Всего
Абс. % Абс. % /о Абс. % /о Абс. % /о
Трансэндомио-кардиаль-ное введение 1 6,7 2 13,3 8 53,3 4 26,7 15
Интракоронарное введение 2 13,3 3 20 7 46,7 3 20 15
Медикаментозное лечение 5 33,3 6 40 4 26,7 - - 15
По Миннесотскому опроснику (MLHFQ), в группе трансэндомиокардиального введения — на 25 и 16 баллов, в группе интракоронарного введения — на 33 и 17 баллов, соответственно через 3 и 12 месяцев, в то время как в группе медикаментозной терапии за 3 месяца качество жизни практически не изменилось, а через 12 месяцев ухудшилось на 6 баллов.
При УЗДГ в 1 группе в течении всего исследования отмечалось повышение ФВ ЛЖ до 39,3+4,6%, во 2 группе отмечалось повышение ФВ с 31,2+7,1 до 38,3+4,6% при рП0,05 и к сроку 12 месяцев начинала снижаться, причем следует отметить, что при интракоронарном введении клеточного трансплантата, мы получили несколько худшие результаты, чем при трансэндокардиальном введении. В
группах медикаментозного лечения присутствует отрицательная динамика ФВ ЛЖ и КДО. В данный период времени у пациентов снижались дозы применяемых препаратов, отмечалось усиление толерантности к физической нагрузке, подтверждаемая нами по тредмил-тесту.
Следует отметить, что амплитуда униполярного сигнала после введения МСК увеличилась с 7,88,7 мВ до 9,0-9,4 мВ в передне-латеральной зоне и с 5,3-12,0 до 7,9-14,1 мВ в задне-септальной соответственно. Через 12 месяцев при контрольном обследовании отмечается отрицательная динамика по сравнению с первоначальными результатами. Во всех отделах левого желудочка отмечается снижение амплитуды вплоть до формирования рубцовой ткани: в передне-латеральной зоне в до 4,2-
4,9 мВ, задне-септальной до 7,7-7,9 мВ, передне-септальной до 3,7-5,9 мВ.
Следует отметить, что происходит уменьшение пациентов с ФК СН и ХСН из большего класса в меньший, что говорит о частичной компенсации сердечной недостаточности в результате клеточной кардиомиопластики, помимо прочего возрастает конечный систолический объем (КСО) и конечный диастолический объем (КДО) левого желудочка сердца, а также ударный объем (УО).
В качестве клинической демонстрации, мы приводит электромеханические карты в динамике, пациента с интракоронарным введением аутологич-ных МСК (Рис.1-3) и трансэндокардиальным путем доставки клеточного трансплантата (Рис.4-6).
Рис.1. Больной А., 54 лет с диагнозом: ИБС: рефрактерная стенокардия, атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз (переднее-перегородочный ИМ ЛЖ от 2006). Эстрасистолическая аритмия 3 класс по Лауну. СН 2б, со сниженной ФВ ЛЖ (31%) 3 ФК по NYHA. Гипертоническая болезнь III степени, 3 стадии, очень высокий риск. При электромеханическом картировании до интракоронарного введения МСК в передних и базально-латеральных сегментах левого желудочка (ЛЖ) определяются зоны гибернации. 1 - нормально перфузированная область миокарда,
2 - зона ишемии и/или рубца миокарда.
Рис. 2. Тот же пациент. Через 6 месяцев после интракоронарной трансплантации аутологичных МСК отмечалась положительная динамика в передне-латеральных и задне-септальных сегментах ЛЖ сердца, в виде увеличение площади миокарда с нормальными показателями перфузии и уменьшение зоны ишемии и гибернирующего миокарда. 1 - нормально перфузированная область миокарда, 2 - зона ишемии и/или рубца миокарда.
Рис. 3. Тот же пациент. При картировании через 3 года после интракоронарной трансплантации МСК отмечается отрицательная динамика, в виде нарастания площади ишемизированного миокарда и уменьшение объема нормальной перфузии. 1 - нормально перфузированная область миокарда, 2 - зона ишемии и/или рубца миокарда.
Рис. 4. Больной С., 57 лет с диагнозом: ИБС: рефрактерная стенокардия, атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз (переднее-перегородочный ИМ ЛЖ от 2009). Эстрасистолическая аритмия 2 класс по Лауну. СН 2а, со сниженной ФВ ЛЖ (35%) 3 ФК по NYHA. Гипертоническая болезнь III степени, 3 стадии, очень высокий риск. Исходная картина при картировании сердца. В нижне-латеральных отделах левого желудочка вокруг рубца определяется зона гибернированного миокарда, по периферии которой выполнены трансэндокардиальные инъекции аутологичных мезенхимальных стволовых клеток (коричневые точки) в дозе 50 млн. клеток, объем каждой инъекции 0,2 мл. 1 - нормально перфузированная область миокарда, 2 - зона ишемии и/или рубца миокарда.
Рис. 5. Тот же больной. Через 6 месяце после выполнения клеточной кардиомиопластики, при контрольном картировании значительная положительная динамика: существенно уменьшилась зона гибернированного миокарда, несколько уменьшилась зона рубца. 1 - нормально перфузированная область миокарда, 2 - зона ишемии и/или рубца миокарда.
Рис. 6. Тот же больной, через 5 лет при контрольном картировании результаты сопоставимы с исходными данными (до введения МСК) по площади ишемии, гибернации и нормальной перфузии миокарда. 1 - нормально перфузированная область миокарда, 2 - зона ишемии и/или рубца миокарда.
Выводы
При трансэндокардиальном и интракоронар-ном введениях МСК повышается качество жизни пациентов, снижаются дозы применяемых лекарственных препаратов, возрастает фракция выброса левого желудочка, увеличивается толерантность сердца к физической нагрузке. Эффективность терапии подтверждается результатами электромеханического картирования на навигационной системе N0GA ХР, что отражается в срок 6 месяцев — повышения амплитуды униполярного сигнала на 3 мВ. К сожалению эффект трансплантации ауто-логичных МСК не длительный и в срок 12 месяцев постепенно нивелируется, тем не менее возможно повторных введение клеток и возобновлять эффект клеточной кардиомиопластики. Нами в ряде случаев трансплантация аутологичных мезен-
химальных стволовых клеток у пациентов с рефрактерной стенокардией использовался как первый этап лечения ИБС, для повышения сократительных способностей левого желудочка, в частности фракции выброса, для того, что бы в дальнейшем выполнить аортокоронарное шунтирование. Следует отметить, что трансэндокардиальное введение клеточного трансплантата позволяет достичь лучших результатов, чем интракоронарное введение. Пациенты которые получали только медикаментозное, отмечали ухудшение общего состояния, увеличение дозы применяемых препаратов, также отмечалось ухудшение всех изучаемых параметров. Таким образом, применение аутологичных МСК за счет паракринного и ангиогенного эффекта позволяет достичь удовлетворяемых результатов в комплексном лечении рефрактерной стенокардии, являясь альтернативным методом лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пальцева М.А. Биология стволовых клеток и клеточные тех-нологии.-Москва, «Медицина», 2009.-Т.2-С.75-100.
2. Рефрактерная стенокардия: особенности диагностики и подходы к медикаментозной и немедикаментозной терапии / И.С. Любченко, Д.А. Андреев, А.А. Долецкий и др. // Креативная кардиологитя.-2011.-№2.-С.46-58.
3. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения / Р.Г. Оганов // Кардиоваск. Тер. И проф.-2002.-№1.-С.5-9.
4. Mannheimer C. The problem of chronic refractory angina$ report from the ESC Joint Study Group on the treatment of refractory angina / C. Mannheimer, P. Camici, M.R. Chester // Eur. Heart. J.-2002.-Vol.23.-P.355-370.
5. Лупанов В.П. Диагностика и лечение рефрактерной стенокардии // Российский медицинский журнал.-2013.-№7.- // http://www.rmj.ru/articles_473.htm
6. COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease / W.E. Boden, R.A. O'Rourke, K.K. Teo et al. // N. Engl. J. Med.-2007.-Vol.356.-P.1503-1516.
7. Kim M.C. Refractory angina pectoris. Mechanism and therapeutic options / M.C. Kim, A. Kini, S.K. Sharma // J. Am. Coll. Cardiol.-2002.-Vol.39.-P.923-934.
8. Chester M.R. Диагностика, распространенность, эпидемиология и лечение рефрактерной стенокардии / M.R. Chester // Сердце и метаболизм.-2003.-№ 1.-C.6-10.
9. Терещенко С.Н. Рефрактерная стенокардия: что мы можем предложить пациенту? / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика.-2007.-№ 6.-С.103-106.
10. Михайличенко В. Ю. Индукция репаративного морфогенеза и адаптационных резервов в поврежденном миокарде при использовании стромальных стволовых клеток костного мозга различного фенотипа / В. Ю. Михайличенко // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2011. - Т. 12, № 2. - С. 216-223.
11. Мойбенко А. А. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца / А. А. Мойбенко, В. Е. Досенко, О. М. Пархоменко. - К.: На-укова думка, 2008. - 518 с.
12. Национальные клинические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. - Москва, 2008. - 512 с.
13. Применение аутологичных мезенхимальных стволовых клеток в кардиологии и травматологии / В. К. Гринь, А. А. Шту-тин, В. Ю. Михайличенко, А. Г. Попандопуло, С. И. Эстрин, Е. М. Денисова, В. М. Оксимец, Т. В. Кравченко, В. Г. Климовиц-кий // Журнал НАМН Украины. - 2011. - Т. 17, № 1. - С. 67-75.
14. Клинический анализ отдаленных результатов трансэндо-кардиальной клеточной кардиомиопластики у пациентов с ишемической болезнью сердца / Е.Н. Кливер, А.М. Чернявский, Е.А. Покушалов и др. // Вестник новосибирского государственного университета. Серий: биология, клиническая медицина.-2013.-Т.11.-№4.С.91-97.
15. Клеточная кардиомиопластика при экспериментальном инфаркте миокарда : монография / [В. К. Гринь, В. Ю. Михайличенко, А. М. Гнилорыбов и др.]. — Донецк : Юго-Восток, 2014. — 248 с.
16. Терапевтический ангиогенез. Успехи, проблемы, будущее / О.Г. Макеев, Е.А. Шуман, А.В. Коротков // Вестник Уральской медицинской академической науки.-2010.-№1(28).-С.89-95.
