CC BY
47
the organization of the Russian Federation, the federal statistical observation in health care the Ministry of Health»
11. The form of federal statistical observation № 47 «Information about the system and activities of health care organizations» approved by Order of the Federal State Statistics Service on November 27, 2015 № 591 «On approval of statistical tools for the organization of the Russian Federation, the federal statistical observation in health care the Ministry of Health»
12. The form of federal statistical observation № 47 «Information about the system and activities of health care organizations» approved by Order of the Federal State Statistics Service on December 25, 2014 № 723 «On approval of statistical tools for the organization of the Russian Federation, the federal statistical observation in health care the Ministry of Health»
13. The form of federal statistical observation № 62 «Information on resource provision and the provision of medical care» approved by Order of the Federal State Statistics Service on December 30, 2015 № 672 «On approval of statistical tools for the organization of the Russian Federation, the federal statistical observation in health care the Ministry of Health»
14. Available at: http://www.maps.yandex.ru. (accessed 18.09.16.)
УДК 615.382:577.11:004.051
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА И ИНФЕКЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ПЛАЗМЫ ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ
Парамонов И.В.
ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России», Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72), e-mail: [email protected]
Для оценки эффективности системы обеспечения качества и инфекционной безопасности плазмы для фракционирования, внедренной в организации, осуществляющей массовую заготовку донорского сырья, были исследованы результаты эпидемиологического мониторинга в популяции регулярных доноров плазмы и мониторинга производственного брака, стабильность показателей качества готовой продукции при длительном хранении в условиях централизованного морозильного склада. Установлено, что частота встречаемости маркеров контролируемых гемотранс-миссивных инфекций среди регулярных доноров учреждения была ниже предельно допустимых уровней безопасности, рекомендованных международным отраслевым стандартом. С момента начала внедрения системы обеспечения качества доля образующегося брака плазмы снизилась в 6 раз (с 2,4 % до 0,4%). Достигнутый показатель более, чем в 8 раз ниже общероссийских показателей службы крови. Показана стабильность показателей качества плазмы для фракционирования (общий белок и активность фактора свертывания
крови VIII) в течение ее длительного хранения (42 месяца) в замороженном состоянии. Полученные данные свидетельствуют об эффективности разработанной и внедренной нами системы обеспечения качества и безопасности плазмы для фракционирования в условиях ее массовой заготовки.
Ключевые слова: плазма для фракционирования, доноры плазмы, показатели качества, инфекционная безопасность, система обеспечения качества.
ASSESSMENT OF THE INFECTION SAFETY AND PLASMA QUALITY SYSTEM FOR PLASMA FRACTIONATION
Paramonov I.V.
Kirov research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Kirov, Russia (610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya Street, 72), e-mail:paramonov@ niigpk.ru
The objective was to assess the effectiveness of the infection safety and plasma quality system for plasma fractionation. The investigation has been carried out in the institution conducting mass donor material harvesting.
Several factors have been investigated: the results of the epidemiological monitoring of the regular plasma donors and monitoring product defects, the stability of quality indicators in finished products during prolonged storage in the central warehouse freezer. It is stated that the frequency of hemotransmissive infection markers among regular plasma donors was lower than the maximum permissible safety levels recommended by the international plasma safety standard.
Since the infection safety and plasma quality system was introduced the proportion of plasma defects has decreased 6 times (from 2.4 % to 0.4%). The achieved level is over 8 times lower than the nationwide figure. The stability of quality indicators for plasma fractionation (total protein and blood coagulation activity factor VIII) for long-term frozen storage (42 months) was shown. The data obtained testify the effectiveness of the developed and implemented infection safety and plasma quality system for plasma fractionation as to its mass harvest.
Key words: plasma for fractionation, plasma donors, quality indicators, infection safety, infection safety and plasma quality system fractionation.
Введение
Вопрос самообеспечения отечественного здравоохранения лекарственными препаратами, получаемыми из донорской плазмы крови человека, до настоящего времени не решен [6]. Кардинальное изменение ситуации связывают со строительством в Российской Федерации новых предприятий, способных фракционировать сотни тонн сырья ежегодно [4, 7]. Параллельно со строительством производственных мощностей для крупномасштабного фракционирования плазмы крови необходимо создать сырьевую базу, которая обеспечит их эффективную
загрузку качественным и безопасным донорским сырьем [5]. Отечественный опыт обеспечения качества и инфекционной безопасности столь больших объемов донорского сырья, заготавливаемого на множестве производственных площадок, до недавнего времени отсутствовал.
Наиболее существенными факторами, определяющими качество и инфекционную безопасность плазмы для фракционирования (ПДФ), являются риски, связанные с возможным содержанием в донорском сырье возбудителей гемотрансмиссивных инфекций (ГТИ) [16] и то, что этот вид фармацевтического сырья плохо поддается стандартизации по биологическим показателям, критичным для выхода целевых продуктов фракционирования [17, 18]. Соответственно, для данного вида сырья не может быть организован эффективный выходной выборочный контроль.
Для обеспечения качества и безопасности ПДФ принято использовать системный подход, основанный на концепции создания на всех этапах производства условий, гарантирующих получение качественной и безопасной продукции [14, 19]. Системообразующие принципы реализации указанной концепции изложены в международных стандартах серии ISO [1, 2], правилах надлежащей производственной практики (GMP) для фармацевтических производств [9] и учреждений службы крови [21] и обобщены в рекомендациях ВОЗ по производству, контролю и регулированию плазмы человека для фракционирования [20].
Требования перечисленных документов, были учтены нами при разработке и внедрении системы обеспечения качества и инфекционной безопасности плазмы для фракционирования в условиях российского предприятия (Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский медицинский научно-производственный центр «Росплазма» Федерального медико-биологического агентства»» (ФГБУ РМНПЦ «Росплазма» ФМБА России)), осуществляющего массовую заготовку донорского сырья на 14 производственных площадках, расположенных в 6 субъектах Российской Федерации. Работы по разработке и внедрению системы обеспечения качества
были начаты в учреждении в 2008 г., мероприятия по ее внедрению - в 2009 г., а с 2010 г. в учреждении действуют все элементы разработанной нами системы.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности внедренной системы обеспечения качества и инфекционной безопасности плазмы для фракционирования.
Материал и методы
Для оценки эффективности внедренной системы обеспечения качества и ее отдельных элементов, нами были выбраны показатели и критерии, перечисленные в таблице 1.
Эпидемиологический мониторинг в донорской популяции осуществляли за период с 2012 г. по 2013 г. в соответствии с действующим добровольным отраслевым стандартом качества Международной ассоциации по производству терапевтических белков плазмы (Plasma Protein Therapeutics Association (РРТА)) [15]. Указанный стандарт РРТА определяет предельно допустимую частоту встречаемости (тревожный уровень) подтвержденных случаев выявления маркеров ГТИ (суммарную и по каждому возбудителю отдельно) в популяции регулярных доноров плазмы для фракционирования в зависимости от мощности учреждения, осуществляющего заготовку ПДФ. Анализ проводился каждые 6 месяцев и с учетом только подтвержденных положительных серологических и молекулярно-биологических тестов на маркеры ГТИ.
Анализ результатов мониторинга основных видов производственного брака осуществляли в динамике за период с 2007 г. по 2015 г. К абсолютному браку относили дозы плазмы, забракованные в связи с обнаружением в них маркеров ГТИ. Все виды брака, образовывавшегося по причинам, не связанным с обнаружением маркеров ГТИ, относили к технологическому браку.
Для оценки стабильности качества донорского сырья в процессе длительного хранения исследовали показатели, отражающие сохранность в ПДФ целевых терапевтических белков - содержание общего белка и активность фактора свертывания крови VIII. При планировании испытаний мы исходили из
Таблица 1
Показатели оценки эффективности системы обеспечения качества и безопасности плазмы для фракционирования
Показатель Что характеризует показатель Критерии эффективности системы
Результаты эпидемиологического мониторинга донорской популяции - Качество формирования донорской популяции - Степень существующего риска заготовки доз плазмы, контаминированных возбудителями ГТИ Уровни встречаемости маркеров ГТИ стабильно соответствуют уровням, установленным для приемлемой степени риска
Результаты мониторинга производственного брака Стабильность используемой технологии заготовки плазмы для фракционирования в отдельных пунктах заготовки и в целом по производству (кроме этапа карантинного хранения) Доля брака постоянно снижается или стабильно находится на установленном приемлемом уровне
Результаты изучения стабильности готовой продукции Интегральный показатель, отражающий стабильность всех этапов используемой технологии заготовки на протяжении установленного срока хранения готовой продукции Результаты контроля показателей качества готовой продукции в конце установленного срока хранения соответствуют установленным критериям качества
того, что каждую индивидуальную дозу плазмы можно рассматривать как отдельную серию плазмы для фракционирования со своим набором уникальных свойств и качеств.
Исследования проводили в 10 временных точках в течение 42 месяцев. Для выполнения исследований на хранение при температуре минус 32 ± 2°С были заложены 30 контейнеров с ПДФ (по три индивидуальные дозы плазмы для каждой временной точки). Непосредственно после заготовки из каждой дозы ПДФ были отобраны образцы, которые использовались для определения исходных показателей качества до замораживания контейнеров. Общая схема эксперимента по изучению стабильности ПДФ представлена в таблице 2. Определение общего белка и активности фактора свертывания крови VIII осуществляли биуретовым [3] и хромогенным [8] методами соответственно.
Все дозы плазмы, необходимые для проведения исследований по изучению стабильности, были заготовлены в период с 15.05.2012 по 16.05.2012 в процессе рутинной работы пунктов заготовки и хранились в условиях централизованного склада. В момент достижения необходимой временной точки индиви-
дуальные дозы плазмы извлекали из морозильного склада, подвергали размораживанию и анализировали их показатели качества. Для каждой временной точки по результатам контроля трех индивидуальных доз ПДФ определяли средние значения контролируемых параметров и сравнивали их со значениями, полученными для этих доз плазмы в день заготовки до замораживания контейнера. Для исследования в точке «0 месяцев/часов» исследуемые дозы плазмы подвергали размораживанию и анализу сразу после шоковой заморозки.
Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики медико-биологического профиля. Для этой цели применяли персональный компьютер с пакетом прикладных программ «Statistica 6.0» и Excel (Microsoft, 2003).
Результаты и их обсуждение
Данные о количестве донаций плазмы для фракционирования, осуществленных в 2012 и 2013 гг. регулярными донорами учреждения, и количестве подтвержденных случаев выявления маркеров гемо-трансмиссивных инфекции (ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов В и С) представлены в таблице 3.
Таблица 2
Схема эксперимента по изучению стабильности плазмы для фракционирования
№ опыта Количество образцов, n Значение показателя в точках тестирования At , мес. Среднее изменение состояния
До заморозки 0 3 6 9 12 18 24 30 36 42
Ati A2 At3 A4 At5 At6 At7 At10 A. j,i
1 3 xii Ун - - - - - - - - - E ^н - xii|/n
2 3 X2i - y2i - - - - - - - - E ^2i - X2i|/n
3 3 X3i - - y3i - - - - - - - E |y3i - x3i|/n
4 3 X4i - - - y4i - - - - - - E ^4i - X4i|/n
5 3 X5i - - - - У« - - - - - E - X5i|/n
6 3 X6i - - - - - ya - - - - E |y6i - x6i|/n
7 3 X7i - - - - - - y7i - - - E ^7i - X7i|/n
8 3 X8i - - - - - - - y8i - - E |y8i - X8i|/n
9 3 X9i - - - - - - - - Уй - E ^i - X9i|/n
10 3 X10i - - - - - - - - - У 10i E |Ую. - x10i|/n
En 30 E x. /En j,i Условие стабильности плазмы: Ex. ./En - A > N . j,i j,i mm
Примечание: i - номер образца во временной точке испытания ^ = 1-3); ] - порядковый номер временной точки испытания (] = 1-10); п - количество исследуемых образцов в каждой временной точке (п = 3);
х - результат количественного исследования образца плазмы, отобранного до замораживания контейнера (исходное состояние исследуемого показателя качества);
у - результат количественного исследования образца плазмы из размороженного контейнера с плазмой (текущее состояние исследуемых показателей качества во временной точке испытаний);
Ех./Еп - среднее арифметическое значение показателя качества в исходном состоянии;
А - среднее арифметическое значение изменения состояния исследуемых показателей качества во временной точке испытаний по сравнению с исходным;
N . - минимально допустимое значение исследуемого показателя качества.
тт у у
Таблица 3
Частота выявления маркеров ГТИ среди «утвержденных доноров» плазмы для фракционирования
Период Количество донаций Количество случаев выявления маркеров... Предельно допустимые уровни выявления маркеров., установленные стандартом РРТА [15]*
ВИЧ ВГВ ВГС Всего ГТИ ВИЧ ВГВ ВГС Всего ГТИ
2012 г. январь- июнь 36040 0 0 2 2 3 5 5 7
2012 г. июль-декабрь 60094 1 0 2 3 3 6 7 11
2013 г. январь- июнь 22782 0 1 1 2 2 4 4 6
2013 г. июль-декабрь 72616 1 1 3 5 4 7 8 12
Примечание: «*» - приведены показатели, установленные стандартом РРТА для соответствующих количеств донаций плазмы
Анализ данных, представленных в таблице 3, свидетельствует о том, что в 2012 и 2013 годах все показатели выявления маркеров ГТИ среди регулярных доноров учреждения были ниже предельно допустимых уровней безопасности, рекомендованных стандартом качества РРТА [15].
То есть внедренная в учреждении система отбора и допуска доноров к донациям плазмы для фракционирования позволила обеспечить в анализируемый период поддержание эпидемиологических показателей донорской популяции на безопасном уровне, соответствующем международным отраслевым стандартам РРТА. На основании этого указанный элемент системы обеспечения качества и безопасности ПДФ следует признать эффективным.
Кроме этого, апробированная нами методология эпидемиологического мониторинга в популяции доноров ПДФ оказалась простой и позволяла оперативно оценивать донорскую популяцию учреждения, как в целом, так и в конкретном донорском пункте, с применением международных критериев эпидемиологического благополучия популяции доноров. На основании полученных данных был сделан вывод о целесообразности рутинного использования указанного подхода в ФГБУ РМНПЦ «Росплазма» ФМБА России и разработана соответствующая стандартная операционная процедура.
На рисунке 1 представлены данные о доле производственного брака ПДФ, который образовывался в учреждении в период с 2007 г. по 2015 г. Из данных, представленных на рисунке 1, видно, что максимальная доля брака ПДФ (5,2% от общего числа заготовленных доз плазмы) была зафиксирована в 2007 г., когда учреждение впервые приступило к массовой заготовке донорского сырья. В указанный период этот показатель существенно превысил аналогичный общероссийский показатель, который, по данным специалистов Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург, в 2007 г. составил 4,2% [10]. По-видимому, высокий уровень брака ПДФ в этот период деятельности учреждения явился следствием от-
сутствия у персонала достаточных навыков и опыта работы по массовой заготовке плазмы для фракционирования.
В 2008 г. наблюдалось снижение доли брака до 2,4% (аналогичный общероссийский показатель в 2008 г. достиг 3,9% [11]), что, очевидно, отражает завершение периода освоения технологии массовой заготовки плазмы для фракционирования.
В последующие годы доля брака ПДФ продолжала постепенно снижаться, а с 2012 г. этот показатель находится в среднем на уровне 0,4%. Минимальное значение доли брака было зафиксировано в 2013 г., когда оно составило (0,3%).
Анализ данных, представленных на рисунке 1, свидетельствует о том, что с момента начала разработки и внедрения системы обеспечения качества в учреждении с 2008 г. по 2015 г. доля образующегося брака плазмы снизилась в 6 раз (с 2,4 % до 0,4%). А с 2012 г. доля брака составляет в среднем 0,4%, что более, чем в 8 раз ниже общероссийских показателей службы крови в 2012 и 2013 гг., когда этот показатель достигал 3,42% и 3,52% соответственно [12, 13]. Это свидетельствует о том, что внедренная система обеспечения качества оказалась эффективна в отношении управления количеством, образующегося производственного брака.
Рис.1 Динамика доли брака плазмы для фракционирования
На рисунке 2 представлены данные, отражающие динамику изменения структуры брака ПДФ в период с 2007 г. по 2015 г.
Рис. 2. Динамика структуры брака плазмы для фракционирования
Как видно из данных, представленных на рисунке 2, на момент начала внедрения системы обеспечения качества в структуре производственного брака заготавливаемой ПДФ преобладал технологический брак. Так, в 2008 г. технологический брак встречался более чем в 3,5 раза чаще, чем абсолютный брак (18,8 против 5,1 случаев на 1000 донаций соответственно). С 2009 г. наблюдалось постепенное снижение обоих видов производственного брака. Общее количество брака снижалось преимущественно за счет уменьшения технологического брака. С 2010 г. оба вида производственного брака стали встречаться с одинаковой частотой, а в 2014 г. и 2015 г. частота образования технологического брака достигла минимальных значений (1-2 случая на 1000 донаций) и впервые оказалась меньше частоты встречаемости абсолютного брака.
При сравнении данных, представленных на рисунках 3 и 4, видно, что за период с 2007 г. по 2015 г. одновременно со снижением общей частоты образования технологического брака изменилась и структура технологического брака. В 2015 г. практически не образовывался брак по причине «бой пакетов», а доля брака по причине «гемолиз» снизилась с 23% до 6%. Увеличилась относительная доля брака по причине «хилез», а доля брака по причине «объем дона-ции менее 100 мл» практически не изменилась.
Рис. 4. Основные причины технологического брака в 2015 г.
На рисунке 5 представлены данные, отражающие динамику структуры абсолютного брака ПДФ в 2007-2015 гг. Анализ указанных данных свидетельствует о том, что к 2011 г. частота образования инфекционного брака существенно снизилась, а его структура в последующие годы существенно не менялась. Основную долю в структуре инфекционного брака ПДФ, как и в целом в учреждениях службы крови Российской Федерации [12, 13], занимает брак, связанный с выявлением маркеров инфекции, вызванной НСУ.
Рис. 3. Основные причины технологического брака в 2007 г.
Рис. 5. Динамика структуры абсолютного брака
Анализ результатов мониторинга производственного брака ПДФ свидетельствует о том, что внедренная система обеспечения качества позволила снизить все виды производственного брака и добиться удержания этих показателей на минимальных уровнях в течение 2012-2015 гг.
Внедренная система обеспечения качества оказалась наиболее эффективна в отношении технологического брака. Частота образования технологического брака снижалась более высокими темпами и за период с 2008 г. по 2015 г. она уменьшилась более чем в 10 раз, в то время как частота образования абсолютного брака упала лишь в 2 раза. Это объясняется тем, что выявленные причины образования технологического брака, как правило, могут быть устранены путем внесения соответствующих изменений в технологию производства с последующей корректировкой технологических инструкций и обучением персонала. С другой стороны, очевидно, что абсолютный брак, обусловленный присутствием (или, в случае выбраковки в период карантинно-
го хранения, риском присутствия) в заготовленной ПДФ возбудителей ГТИ, не может контролироваться непосредственно через воздействие на технологию заготовки. Этот вид брака полностью зависит от качества отбора первичных доноров и скорости формирования пула регулярных доноров плазмы из числа лиц, относящихся к группе низкого риска по заражению ГТИ.
По результатам эпидемиологического мониторинга в донорской популяции в 2012-2014 гг., в учреждении в целом и ни в одном из плазмоцентров не было зафиксировано случаев превышения уровней встречаемости маркеров ГТИ, которые рекомендованы стандартами качества и безопасности РРТА и соответствуют низкому риску попадания инфицированных доз плазмы в производственные пулы. Исходя из этого, уровень частоты образования абсолютного брака 1,5-2,7 случаев на 1000 донаций, достигнутый
нами в результате внедрения разработанной системы обеспечения качества, следует признать целевым, и дальнейшие усилия должны быть направлены на его удержание в этих пределах. Для технологического же брака теоретически могут быть достигнуты и еще более низкие показатели.
Обобщенные данные по исследованию стабильности ПДФ по показателям «общий белок» и «активность фактора свертывания крови VIII» приведены в таблицах 4 и 5 соответственно.
Из данных, представленных в таблицах 4 и 5, видно, что среднее состояние показателей «общий белок» и «активность фактора свертывания крови VIII» в течение всего исследуемого периода сохранялось на уровне выше минимально допустимых значений (50 г/л и 0,7 МЕ/мл соответственно).
Данные, полученные при изучении стабильности показателей качества «содержание общего белка»
Таблица 4
Результаты исследования количества общего белка в плазме для фракционирования на разных сроках хранения
№ опыта Количество образцов, п Значение показателя в точках тестирования Д1 , мес. Сред. изм. сост. Среднее значение состояния
До за-мороз-ки 3 6 9 12 18 24 30 36 42
Д.. у Д5 Ч Ч Д.. Е х.д /Еп - ДМ
1 3 59,0 58,0 0,17 60,56
57,1 57,8
60,2 60,0
2 3 59,0 - 55,2 - - - - - - - - 2,40 58,33
59,0 59,0
61,0 57,6
3 3 62,0 - - 63,7 - - - - - - - -0,57 61,30
56,0 55,5
53,0 53,5
4 3 59,0 - - - 61,9 - - - - - - -2,50 63,23
56,0 57,8
60,0 62,8
5 3 59,0 - - - - 63,6 - - - - - -3,50 64,23
61,0 66,1
59,0 59,8
6 3 60,9 - - - - - 54,7 - - - - 5,33 55,40
60,9 56,6
62,9 57,4
7 3 60,2 - - - - - - 58,1 - - - 0,60 60,13
60,2 63,0
63,7 62,4
8 3 66,3 - - - - - - - 67,8 - - -1,33 62,06
65,1 67,4
61,5 61,7
9 3 64,9 - - - - - - - - 60,6 - 3,90 56,83
63,9 60,2
58,3 54,6
10 3 62,2 61,9 4,10 56,63
64,1 57,7
66,4 60,8
Еп 30 60,73 Условие стабильности плазмы: Е х../Еп - А > 50 г/л
Таблица 5
Результаты исследования активности фактора свертывания крови VIII в плазме для фракционирования на разных сроках хранения
№ опыта Количество образцов, п Значение показателя в точках тестирования Д1 , мес. Сред. изм. сост. Среднее значение
До заморозки 3 6 9 12 18 24 30 36 42
Д.. Ч Д5 Ч Д8 Д.. ы Е х_|Д /Еп - ДМ
1 3 1,04 0,96 0,07 1,24
0,88 0,89
1,19 1,07
2 3 1,27 - 1,19 - - - - - - - - 0,30 1,01
1,12 0,89
1,68 1,10
3 3 1,43 - - 0,56 - - - - - - - 0,84 0,83
1,57 0,79
2,01 1,14
4 3 1,17 - - - 0,75 - - - - - - 0,41 0,90
1,86 1,29
1,85 1,62
5 3 1,81 - - - - 0,66 - - - - - 0,44 0,87
0,92 0,53
0,79 1,00
6 3 1,65 - - - - - 1,12 - - - - 0,41 0,90
0,95 0,70
1,32 0,87
7 3 1,25 - - - - - - 1,04 - - - 0,33 0,98
1,20 0,69
1,24 0,98
8 3 0,84 - - - - - - - 0,71 - - 0,23 1,08
1,49 1,31
1,30 0,92
9 3 1,37 - - - - - - - - 1,20 - 0,00 1,31
1,31 1,38
0,87 0,96
10 3 1,67 0,92 0,39 0,92
1,19 1,15
1,16 0,77
Еп 30 1,31 Условие стабильности плазмы: 2 х../2п - А > 0,7 МЕ/мл
и «активность фактора свертывания крови VIII», позволяют сделать заключение о том, что используемая технология производства плазмы для фракционирования и внедренная нами система обеспечения качества гарантируют получение донорского сырья, которое стабильно по наиболее критичным показателям качества как минимум в течение 42 месяцев.
Выводы
1. В анализируемом периоде эпидемиологические показатели в популяции регулярных доноров плазмы для фракционирования удерживались на безопасном уровне, соответствующем международному отраслевому стандарту РРТА.
2. Внедрение системы обеспечения качества позволяет снизить частоту образования всех видов производственного брака плазмы для фракционирования.
3. Внедренная система обеспечения качества гарантирует получение донорского сырья, которое стабильно по показателям качества как минимум в течение 42 месяцев.
4. Разработанная и внедренная система обеспечения качества и инфекционной безопасности плазмы для фракционирования эффективна в условиях предприятия, осуществляющего массовую заготовку донорского сырья на множестве производственных площадок.
Список литературы
1. ГОСТ Р ИСО 9000-2011 «Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь».
2. ГОСТ Р ИСО 9001-2011 «Системы менеджмента качества. Требования».
3. Государственная фармакопея Российской Федерации, XIII издание. ОФС.1.2.3.0012.15 «Определение белка»
4. Захаров В.В., Оприщенко С.А., Русанов В.М. Самообеспечение России плазмой и препаратами крови - вполне достижимая цель // Здравоохранение и медицинская техника. 2005. № 7. С. 18-19.
5. Конюхов А.В., АстаховА.В., Барьновскис Э. и др. Качество и безопасность - основа эффективности производства препаратов крови. М.: Медпрактика-М, 2010. 256 с.
6. Оприщенко С.А., Захаров В.В., Русанов В.М. Лечебные препараты крови в современной медицине. М.: Медпрактика-М, 2011. 328 с.
7. Полунина Н.В., Оприщенко С.А. Концептуальные подходы к модернизации отечественного производства лечебных препаратов плазмы. Научное пособие. М.: ГОУ ВПО РГМУ 2008. 43 с.
8. Попцов А.Л., Злыгостева С.Ю., Парамонов И.В., Тхай С.В. Верификация методики определения активности фактора VIII хромогенным методом в плазме для фракционирования // Вестник службы крови России. 2012. № 2. С. 32-34.
9. Приказ Минпромторга России от 14 июня 2013 г. № 916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».
10. Селиванов Е.А., Данилова Т.Н., Дегтерева И.Н., Григорьян М.Ш. Служба крови России: состояние и перспективы развития // Трансфузиология. 2010. Т. 11. № 4. С. 4-30.
11. Селиванов Е.А., Чечеткин А.В., Григорьян М.Ш. и др. Современное состояние донорства крови и ее компонентов в Российской Федерации // Транс-фузиология. 2012. Т. 13. № 3. С. 4-13.
12. Чечеткин А.В., ГригорьянМ.Ш., Макеев А.Б. и др. Служба крови Российской Федерации в 2012 году // Трансфузиология. 2013. Т. 14. № 3. С. 4-14.
13. Чечеткин А.В., Данильченко В.В., Григорьян М.Ш. и др. Деятельность учреждений службы крови Российской Федерации в 2013 году // Трансфузиология. 2014. Т. 15. № 3. С. 4-14.
14. Burnouf T. Quality of plasma and its fractionation // ISBT Science Series. 2008. Vol. 3. P. 148-151.
15. International Quality Plasma Program. IQPP viral marker standard. Version 4.1, 2009. Available at: http://www.pptaglobal.org/images/IQPP_ViralMarker_ V4_1.pdf.
16. Janssen M.P., Over J., van der Poel C.L. et al. A probabilistic model of analyzing viral risks of plasma-derived medicinal products // Transfusion. 2008. Vol. 48. P. 153-162.
17. Kiessig S.T., Teichmann S., Schneider S. et al. First results from the study on intensive plasmapheresis II (SIPLA II) // Vox Sanguinis. 2013. vol. 105. Supl. 1. P. 113.
18. Laub R., Bauring S., Timmerman D. et al. Specific protein content of pools of plasma for fractionation from different sources: impact of frequency of donations // Vox Sanguinis. 2010. Vol. 99. P. 220-231.
19. Scharer C. Good practice in plasma collection
and fractionation // ISBT Science Series. 2010. Vol. 5. P. 95-98.
20. World Health Organization. WHO technical report series № 941, 2007. Annex 4. Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation. Available at: http://www.who. int.bloodproducts/publications/TRS94lAnnex4blood. pdf.
21. World Health Organization. WHO technical report series, № 961, 2011. Annex 4. WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments. Available at: http://www.who.int.bloodproducts/ publications/GMP_Bloodestablishments.pdf.
References
1. GOST R ISO 9000-2011. Sistemymenedzhmenta kachestva. Osnovnye polozheniya i slovar> [Quality management System. Basic provisions and vocabulary].
2. GOST R ISO 9001-2011. Sistemy menedzhmenta kachestva. Trebovaniya [Quality management System. Requirements].
3. Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii, XIII izdanie [State Pharmacopeia of the Russian Federation, the XIII edition]. OFS.1.2.3.0012.15 «Opredelenie belka»
4. Zakharov V.V., Oprishchenko S.A., Rusanov V.M. Samoobespechenie Rossii plazmoy i preparatami krovi - vpolne dostizhimaya tsel>. Zdravookhranenie i meditsinskaya tekhnika, 2005, no. 7, pp. 18-19.
5. Konyukhov A.V., Astakhov A.V., Bar>novskis E. i dr. Kachestvo i bezopasnost> - osnova effektivnosti proizvodstva preparatov krovi. [Quality and safety - the basis of efficient production of blood products]. Moscow: Medpraktika-M, 2010. 256 p.
6. Oprishchenko S.A., Zakharov VV., Rusanov V.M. Lechebnye preparaty krovi v sovremennoy meditsine [Medical blood products in modern medicine]. Moscow: Medpraktika-M, 2011. 328 p.
7. Polunina N.V., Oprishchenko S.A. Kontseptuabnye podkhody k modernizatsii otechestvennogo proizvodstva lechebnykh preparatov plazmy. Nauchnoe posobie [Conceptual approaches to modernization of domestic production of therapeutic drugs in plasma. Scientific benefits]. Moscow: RSMU, 2008, 43 p.
8. Poptsov A.L., Zlygosteva S.Yu., Paramonov I.V., Tkhay S.V. Verifikatsiya metodiki opredeleniya aktivnosti faktora VIII khromogennym metodom v plazme dlya fraktsionirovaniya. Vestnik sluzhby krovi Rossii, 2012, no. 2, pp. 32-34.
9. Prikaz Minpromtorga Rossii ot 14.06.2013. № 916. Ob utverzhdenii Pravil organizatsii proizvodstva i kontrolya kachestva lekarstvennykh sredstv [The order of the Ministry of industry and trade of 14 June 2013 No. 916. On approval of Rules of organization of production and quality control of medicines].
10. Selivanov E.A., Danilova T.N., Degtereva I.N., Grigor>yan M.Sh. Sluzhba krovi Rossii: sostoyanie i perspektivy razvitiya. Transfuziologiya, 2010, vol. 11, no. 4, pp. 4-30.
11. Selivanov E.A., Chechetkin A.V, Grigor>yan M.Sh. i dr. Sovremennoe sostoyanie donorstva krovi i ee komponentov v Rossiyskoy Federatsii. Transfuziologiya, 2012, vol.13, no 3, pp. 4-13.
12. Chechetkin A.V, Grigor>yan M.Sh., Makeev A.B. i dr. Sluzhba krovi Rossiyskoy Federatsii v 2012 godu. Transfuziologiya, 2013, vol. 14, no. 3, pp. 4-14.
13. Chechetkin A.V., Danil>chenko V.V., Grigor>yan M.Sh. i dr. Deyatel>nost> uchrezhdeniy sluzhby krovi Rossiyskoy Federatsii v 2013 godu. Transfuziologiya, 2014, vol. 15, no. 3, pp. 4-14.
14. Burnouf T. Quality of plasma and its fractionation. ISBTScience Series, 2008, vol. 3, pp. 148151.
15. International Quality Plasma Program. IQPP viral marker standard. Version 4.1, 2009. Available at: http://www.pptaglobal.org/images/IQPP_ViralMarker_ V4_1.pdf.
16. Janssen M.P., Over J., van der Poel C.L. et al. A probabilistic model of analyzing viral risks of plasma-derived medicinal products. Transfusion, 2008, vol. 48, pp. 153-162.
17. Kiessig S.T., Teichmann S., Schneider S. et al. First results from the study on intensive plasmapheresis II (SIPLA II). Vox Sanguinis, 2013, vol. 105, Supl. 1. P. 113.
18. Laub R., Bauring S., Timmerman D. et al. Specific protein content of pools of plasma for fractionation from different sources: impact of frequency of donations. Vox Sanguinis, 2010, vol. 99, pp. 220-231.
19. Scharer C. Good practice in plasma collection and fractionation. ISBT Science Series, 2010, vol. 5, pp. 95-98.
20. World Health Organization. WHO technical report series № 941, 2007. Annex 4. Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation. Available at: http://www.who. int.bloodproducts/publications/TRS941Annex4blood. pdf
21. World Health Organization. WHO technical report series, № 961, 2011. Annex 4. WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments. Available at: http://www.who.int.bloodproducts/ publications/GMP_Bloodestablishments.pdf.
УДК 613.63
ПРИМЕНЕНИЕ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ПОПРАВОК ДЛЯ ОЦЕНКИ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭНТАЛЬПИИ В ГИГИЕНИЧЕСКОМ НОРМИРОВАНИИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
Трушков В.Ф.1. Галкин А.А., Перминов К.А., Сапожникова В.В.
ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112) [email protected]
В работе приводятся данные определения токсичности, гигиенического регламентирования химических веществ. Выполнены токсикологические исследования в условиях острого эксперимента. Установлена связь энтальпии и токсичности химических соединений. При выполнении исследований определена связь термодинамических свойств и параметров токсичности химических
веществ. При оценке взаимосвязи токсичности и энтальпии использовался метод токсикологических поправок, включающий строгую последовательность: определение исходных веществ в гомологических рядах соединений; введение поправок на замещение атомов водорода группами -СН3; введение поправок на двойные и тройные связи; введение поправок на заместители. Величины соответствующих поправок были рассчитаны на основе анализа данных по ЛД50 соответствующих химических соединений. Полученные данные использованы для оценки токсичности и гигиенического нормирования химических соединений.
Ключевые слова: воздействие, токсичность, опасность, регламент, норма.
TOXICOLOGICAL AMENDMENTS APPLICATION TO ASSESS THE POSSIBILITY OF ENTHALPY USAGE IN HYGIENIC RATIONING OF CHEMICALS
|Trushkov V.F.|, Galkin A.A., Perminov K.A., Sapozhnikova V.V.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112) [email protected]
The data of toxicity determination and chemical substances regulation are shown in the work. Toxicological investigations in the conditions of acute experiment are carried out. The association of enthalpy and toxicity of chemical combinations is revealed. The connection of thermodynamic properties and parameters of chemical substances toxicity was determined. When evaluating the association of toxicity and enthalpy Toxicological Amendments Method was used including strict sequence: definition of the starting materials in the homologous series of compounds; introduction of amendments on the substitution of hydrogen atoms by -CH3 groups; corrected for double and triple connection; introduction of adjustments for alternates. The ratios of the amendments were calculated on the basis of DL50 data analysis for corresponding chemical compounds. The obtained data are used for the assessment of toxicity and hygienic rating of chemical compoundcs.
Key words: influence, toxicity, danger, regulations, norm. Введение
В настоящее время рядом исследований отмечена зависимость биологической активности химических соединений от строения и состава их молекул, наличия и вида заместителей, типа и кратности химической связи. Представлен расчетный способ установления предельно допустимых концентраций органических веществ в воздухе рабочей зоны [1]. Изложены методические подходы определения некоторых параметров токсикометрии расчетным путем [2]. Излагаются расчетные методы определения ориентировочных гигиенических нормативов в объектах окружающей среды [3, 4]. Проведен учет ряда физико-химических свойств в характеристике токсичности углеводородов [5]. Имеется ряд работ, характеризую-
