CC BY
31
Оценка эффективности, переносимости и безопасности терапии флувастатином и фенофибратом у больных сахарным диабетом типа 2 со смешанной гиперлипидемией
Н.Е. Сарано. С.Г. Козлов, А.А. Лякишев, М.Г. Творогова, В.Г. Науменко
Использование одного из гиполипидемичес-ких препаратов не позволяет добиться желаемого уровня показателей липидного профиля. У больных со смешанной гиперлипидемией (ГЛП) прием статинов, оказывающих наиболее выраженное влияние на уровни холестерина липопро-теинов низкой плотности (ХС ЛПНП), может не сопровождаться нормализацией уровня триглицеридов (ТГ). Прием фибратов при этой форме ГЛП может нормализовать уровень ТГ, но не привести к снижению ХС ЛПНП. Фибраты в сравнении со статина-ми вызывают более выраженное увеличение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). В том случае, когда монотерапия не сопровождается достижением оптим&тьного эффекта, может быть рассмотрено назначение комбинированной гиполипидемической терапии [1-6].
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности, безопасности и переносимости комбинированной терапии флувастатином и фенофибратом у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 и смешанной ГЛП.
Объем и методы исследования
Под наблюдением находилось 50 больных СД типа 2 обоего пола в возрасте от 40 до 70 лет. страдающих заболеванием не менее 1 года, имеюших уровень ХС ЛПНП>4.1 ммоль/л. ТГ 2.4-4.5 ммоль/л и с компенсированным или субкомпенсированным с помощью гипогликемических препаратов и/или диеты углеводным обменом.
Диагноз СД устанавливали по критериям ВОЗ. согласно которым уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак >7,0 ммоль/л (126 мг/дл) и/или >11.1 ммоль/л (200 мг/дл) через 2 ч после приема внутрь 75 г глюкозы следует расценивать как наличие СД [7]. Углеводный обмен считали компенсированным при уровне глюкозы в плазме венозной крови натощак <6,7 ммоль/л (<120 мг/хт) и гликированном гемоглобине (НЬА1 с) <7%. субкомпенсированным — при уровне глюкозы в плазме венозной крови натощак от 6.7 до 7,8 ммоль/л (120-140 мг/дл) и НЬА1с от 7 до 8% [8].
В исследование не включали больных с нестабильной стенокардией; перенесших инфаркт миокарда, баллонную дилаташда или шунтирование коронарных артерий в течение 6 мес. от нача-
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова I РКНПК М3 РФ, Москва I (Ген. директор - акад. РАН и РАМН Е.И. Чазов) Я
ла исследования: имевших повышение активности ACT или АЛТ >20% от верхней границы нормы: с повышенным уровнем креа-тинина; с застойной сердечной недостаточностью: с СД типа 1: с СД типа 2. требующих терапии инсулином; с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Пациентам, прошедшим скрининг, назначали стандартную гиполипидемическую и гипогликеми-ческую диету. По истечении 8 недель повторно определяли уровень ХС ЛПНП и ТГ. Тем больным, у которых ХС ЛПНП был >3,6 ммоль/л, ТГ — в пределах 2,4-4,5 ммоль/л, а уровни глюкозы и HbAlc имели показатель, соответствующий компенсации и субкомпенсации углеводного обмена, назначали ми-кронизированный фенофибрат (липантил 200 М", Fournier. Франция) 200 мг в день (25 больных) или флувастатин (Лескол”, Sandoz, Швейцария) 40 мг в день (25 больных) на протяжении 4 нед. Тем пациентам, у которых после 4 нед. лечения фенофибратом или флувастатином уровень ХС ЛПНП превышал 2,6 ммоль/л и уровень ТГ — 2,3 ммоль/л, назначали комбинированную гиполипидемическую терапию флувастатином 40 мг в день и фенофибратом 200 мг в день в течение 12 нед.
Оценивали влияние обоих препаратов, а также комбинированной терапии флувастатином и фенофибратом на показатели липидного обмена (общий ХС. ХС ЛПНП. ТГ. ХС ЛПВП. отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. апо А-1. апо В), углеводного обмена (глюкозу. HbAlc). фибриноген и мочевую кислоту. Безопасность проводимой гиполипидемической терапии контролировав с помощью мониторирования активности ACT. АЛТ и КФК. Повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза или КФК более чем в 10 раз являлось основанием для прекращения приема препаратов.
На протяжении всего исследования допусказся прием больными пероратьных гипогликемических препаратов, антианги-натьных и гипотензивных средств (нитраты, р-адреноблокаторы. антагонисты казьция. ингибиторы ангиотензинпреврашаюшего фермента, мочегонные препараты), аспирина, дозы которых оставатись неизменными.
Содержание ХС. ТГ (в сыворотке крови) и ХС ЛПВП (в супернатанте) после преципитации других классов липопротеидов смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния определяли ферментативным способом на автоанатизаторе «EXPRESS Plus» (фирмы «CHIRON/ Diagnostics». Великобрита-
ния). Содержание ХС ЛПНП рассчитывачи по формуле Фрид-вальда:
ХС ЛПНП (ммоль/л) = обший ХС — (ХС ЛПВП +
+ ТГ/2.2), где ТГ/2,2= ХС ЛПОНП.
Определение апо-A-I и апо-В проводили методом иммунотур-бодиметрии. используя наборы и стандартные образцы фирмы «Boehringer Mannheim» (Германия). Контроль качества при выполнении исследования осуществляли, используя контрольную сыворотку «Precinorm L» производства фирмы «Boehringer Mannheim» (Германия). Уровень глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом. Содержание HbAlc определяли методом высокоэффективной ионообменной хроматографии.
Для проведения статистического анализа использовался программный пакет SigmaStat for Windows, версия 2.0. Данные, собранные в ходе исследования, были обобщены описательной статистикой и представлены в виде M±SD. Сравнительный анализ групп больных проводился с использованием критерия Kruskal-Wallis ANOVA on Ranks для количественных данных, а также критерия Chi-Square Test и точного критерия Фишера — для качественных данных. Различия считали статистически значимыми при р<0.05.
Результаты исследования
Клиническая характеристика больных, вошедших в исследование, представлена в табл. 1. Больные контрольной группы, а также группы, получавшие флувастатин и фенофибрат, не различались по полу, возрасту и клинической характеристике (р>0.05).
Уровень общего ХС. ХС ЛПНП, ХС ЛПВП. ТГ. апо-A-I, апо-В и отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП среди больных, которым первоначально был назначен флувастатин, не отличатись от аналогичных показателей липидного обмена пациентов контрольной группы и получавших фенофибрат. Флувастатин в суточной дозе 40 мг через 4 нед. от начата терапии привел к уменьшению уровня общего ХС на 21%, ХС ЛПНП - на 29%, ТГ - на 12%, отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - на 34%, апо-В — на 23% и к увеличению ХС ЛПВП на 9%, а также апо-А, - на 5% (табл. 2).
Таблица 1
Клиническая характеристика больных
Показатель Флувастатин Фенофибрат Контроль
(п 25) (П = 25) СО II с
Возраст, лет 54±7 56±6 54±5
Мужчины/ 14/ 13/ 10/
женщины 11 12 8
Индекс массы тела, кг/м2 30,9±4,6 31,3±4,8 30,9±3,8
ИБС 23 22 16
Инфаркт миокарда 10 9 8
Артериальная гипертония 23 21 15
Курение 10 10 7
Длительность СД лет 6±4 7 ±5 8±7
Гипогликемическая терапия 24 23 14
Добавление к терапии фенофибрата больным, исходно получавшим флувастатин, через 12 нед. лечения сопровождаюсь снижением уровней общего ХС на 33%, ХС ЛПНП - на 40%, ТГ — на 49%, отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - на 50%, апо-В - на 27% и повышением содержания ХС ЛПВП на 24%. а также апо-А-1 — на 18%. Изменение при комбинированной гиполипидемической терапии всех показателей липидтранспортной системы крови (за исключением апо-В), носило более выраженный характер, чем при монотерапии флувастатином.
Лечение микронизированным фенофибратом в суточной дозе 200 мг на протяжении 4 нед. сопровождаюсь снижением уровня общего ХС на 16%, ХС ЛПНП - на 18%, ТГ - на 35%, отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - на 28%, апо-В - на 13% и повшенем содержания ХС ЛПВП на 16%, и апо-А-I — на 14%. Флувастатин по сравнению с фенофибратом вызывал более выраженное уменьшение уровней ХС ЛПНП (соответственно, 29 и 8%, р<0,01) и апо-В (23% и 13%, р<0,01), в то время как
Таблица 2
Влияние флувастатина и его комбинации с фенофибратом на показатели липидного обмена у больных (п=25) СД типа 2 и смешанной гиперлипидемией (М±т)
Показатель Исходно Флувастатин, 40 мг/сут Флувастатин, 40 мг/сут + Фенофибрат, 200 мг/сут
Общий ХС, ммоль/л 7,78±0,93 6,1 3±1,09 -21% 5,2±0,9 -33%t
ХС ЛПНП, ммоль/л 5,36±0,82 3,81±0,94 -29% 3,21 ±0,84 -40%|
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,06±0,22 1,14±0,2 +9%* 1,3±0,23 +24%
Триглицериды, ммоль/л 2,99±0,49 2,60±0,55 -12%* 1,51 ±0,34 -49%
ХС ЛПНП/ХС ЛПВП 5,19± 1,18 3,4±0,91 -34% 2,55±0,81 -50%
Апо-В, г/л 1,33±0,27 1,02±0,38 -23% 0,97±0,21 -27%^
Апо-А-1, г/л 1,17±0,22 1,23±0,19 +5%** 1,38±0,17 + 18%
Примечание. Во всех случаях р<0,001 по сравнению с исходным уровнем, за исключением * - р<0,01, ** - р<0,05; при сравнении комбинированной гиполипидемической терапии с монотерапией во всех случаях р<0,001, за исключением ^ -р<0,01,1} - р > 0,05.
Сахарный лиабет
Лечение
фенофибрат в большей степени снижал уровень ТГ (35% и 12%, р<0,001) и увеличивал содержание ХС ЛПВП (+16% и +9%, р<0,05), а также апо-А-1 (+14% и +5%, р<0,05). Изменение уровня общего ХС и отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП были сходными при лечении обоими препаратами.
Двенадцатинедельная комбинированная гиполи-пидемическая терапия у больных, первоначально находившихся на лечении фенофибратом, привела к уменьшению уровня общего ХС на 29%, ХС ЛПНП -на 35%, ТГ — на 44%, отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - на 46%, апо-В - на 29% и к увеличению ХС ЛПВП на 22%, а также апо-А-1 — на 20%. Изменения показателей липидтранспортной системы крови через 4, 8 и 12 нед. от начала комбинированной гиполипи-демической терапии были аналогичными (табл. 3).
Динамика общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, апо-В, апо-А-1 и отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП при комбинированной гиполипидемической терапии носила более выраженный характер, чем при монотерапии фенофибратом. Выраженность изменений показателей липидного обмена, обусловленных совместным приемом флувастатина и фено-фибрата, была идентичной в обеих группах больных.
У больных, находившихся на лечении флуваста-тином, 4-недельный прием препарата не вызвал достоверного изменения уровня глюкозы крови натощак (+2%, р>0,05) и НЬА1с (+2%, р>0.05). Через 12 нед. комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов этой группы не отмечалось достоверных изменений уровня глюкозы. Изменения уровня глюкозы крови натощак и НЬА1с у пациентов, которым первоначально был назначен фенофибрат, также были статистически недостоверными. После 12-недельной комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов этой группы отмечено уменьшение уровня глюкозы на 3% по сравнению с исходным уровнем (р>0,05), ФА на -2% (р>0.05).
Монотерапия флувастатином не привела к досто-
верным изменениям уровней фибриногена и мочевой кислоты. Добавление к флувастатину фенофи-брата через 12 нед. совместного приема привело к снижению содержания фибриногена с 3,72+0,79 до 3.12±0.64 г/л (-16%, р<0,001), мочевой кислоты - с 358+96 до 305+72 мкмоль/л (-15%, р<0,001). В отличие от пациентов, находившихся на монотерапии флувастатином, лечение фенофибратом сопровождалось уменьшением уровня фибриногена с 3,84±0,75 до 3,31 ±0,48 г/л (-14%, р<0,001), мочевой кислоты — с 351 ±75 до 296±58 г/л (-16%, р<0,001). Добавление к терапии флувастатина не сопровождалось достоверным изменением этих показателей.
Комбинированная терапия флувастатином и фенофибратом хорошо переносилась больными и не сопровождалась возникновением побочных действий, требующих ее прекращения. У 4 больных было отмечено кратковременное (менее чем в 3 раза от верхней границы нормы) повышение активности трансаминаз. У одной больной прием препаратов вызывал возникновение кратковременных диспеп-тических явлений.
Обсуждение
Согласно рекомендациям Американской диабетологической ассоциации, коррекцию уровня липидов у больных СД типа 2 со смешанной ГЛП следует осуществлять с помошью высоких доз статинов и контроля гликемии [9]. Затем может быть назначена комбинированная гиполипидемическая терапия статинами и фибратами. Далее рекомендовано использование комбинации фибратов с секвестранта-ми желчных кислот или статинов с никотиновой кислотой.
Исследования эффективности комбинированной гиполипидемической терапия статинами и фибратами немногочисленны. Сообщается об ее использовании при семейной гетерозиготной гиперхолесте-ринемии [1, 2] и смешанной ГЛП [3-6]. Одновре-
Таблица 3
Влияние фенофибрата и его комбинации с флувастатином на показатели липидного обмена у больных (п=25) СД типа 2 и смешанной гиперлипидемией (М±т)
Показатель Исходно Фенофибрат 200 мг/сут Фенофибрат 200 мг/сут + Флувастатин 40 мг/сут
Общий ХС, ммоль/л 7,49±0,78 6,24±0,75 -16% 5,32±0,7 -29%
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,96±0,79 4,04±0,75 -18% 3,20±0,77 -35%
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,12±0,15 1,30±0,2 + 16% 1,37±0,19 +22% |
Триглицериды, ммоль/л 3,11±0,65 1,98±0,60 -35% 1,67+0,43 -44%|
ХС ЛПНП/ХС ЛПВП 4,51±1,02 3,22±0,86 -28% 2,41 ±0,67 -46%
Апо-В, г/л 1,19±0,26 1,03±0,19 -13%* 0,85±0,21 -29%
Апо-А-1, г/л 1,17±0,2 1,33±0,3 + 14% 1,43±0,33 +20%|
Примечание. Во всех случаях р<0,001 по сравнению с исходным уровнем, за исключением * - р<0,01; при сравнении комбинированной гиполипидемической терапии с монотерапией во всех случаях р<0,001, за исключением | - р<0,05.
Лечение
Сахарный лиабет
менный прием статинов и фибратов позволяет добиться более эффективной нормализации показателей липидного обмена, чем монотерапия препаратами одной из этих групп [1, 2, 6, 10-13]. По данным многоцентрового плацебоконтролируемого рандомизированного исследовании Fluvastatin Alone and in Combination Treatment (FACT), в которое вошло 333 больных в 45 медицинских центрах Италии, совместный прием флувастатина 40 мг/сут и безафибрата 400 мг/cvt сопровождался снижением уровня ХС ЛПНП на 23,6%. ТГ — на 37.7% и увеличением содержания ХС ЛПВП на 21.9% [6]. Уменьшение концентраций ХС ЛПНП и ТГ при комбинированной терапии было соответственно на 14 и 12.6% более выражено, чем при приеме безафибрата. а повышение уровня ХС ЛПВП и снижение ТГ - соответственно на 21.6 и 31,7% по сравнению с моноле-рапией флувастатином. Комбинированная терапия не имела преимуществ перед монотерапией флувастатином в отношении влияния на ХС ЛПНП.
В настоящем исследовании были оценены эффективность. переносимость и безопасность комбинированной гиполипидемической терапии флувастатином и фенофибратом у больных СД типа 2 со смешанной ГЛП. Одновременный прием этих препаратов привел к снижению уровней общего ХС на 31%, ХС ЛПНП — на 38%. ТГ — на 47%. отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП — на 4% и увеличению содержания ХС ЛПВП на 23%. Изменения возникали уже через 4 нед. от начала лечения. Динамика показателей липидного обмена при комбинированной терапии носила более выраженный характер, чем при монотерапии флувастатином или фенофибратом. Добавление фенофибрата пациентам, находившимся на лечении флувастатином. привело к уменьшению уровня ХС ЛПНП на 11%. ТГ - на 37% и к увеличению содержания ХС ЛПВП на 13%. Прием этих препаратов больными, исходно получавшими фенофибрат, сопровождался снижением содержания ХС ЛПНП на 17%. ТГ — на 9% и повышением уровня ХС ЛПВП на 6%.
В работе М. Farmer и соавт. комбинированная гиполипиде-мическая терапия флувастатином и микронизированным фенофибратом в аналогичных дозах у больных без СД вызвала снижение уровня общего ХС на 35%. ХС ЛПНП - на 41% и ТГ - на 40% [14|. что сопоставимо с результатами настоящего исследования. Отмеченное этими авторами увеличение ХС ЛПВП (на 3%) носит гораздо менее выраженный характер.
Данные об использовании комбинированной гиполипидемической терапии статинами и фибратами у больных СД типа 2 практически отсутствуют. В исследовании D. Gavish и соавт. была оценена эффективность комбинированной терапии симваста-тином (20 мг/сут) и безафибратом (400 мг/сут) у 148 больных СД типа 2 [15].
Контроль углеводного обмена осуществлялся с помощью ди-
еты и пероральных гигшгликемичееких средств. Лечение на протяжении 1 гола при вело к снижению уровней ХС ЛПНП на 29%, ТГ — на 42% и к увеличению содержания ХС ЛПВП на 25%.
Прием симвастатина и безафибрата сопровождат-ся большим влиянием на показатели липидного обмена. чем монотерапия одним из этих препаратов.
Согласно полученным нами данным комбинированная терапия флувастатином и фенофибратом не оказывала влияния на уровни глюкозы крови натощак и HbAlc. Отсутствие воздействия подобного лечения на углеводный обмен дает ему преимущество перед комбинированной терапией статинами и никотиновой кислотой в связи с угрозой декомпенсации углеводного обмена при использовании второй комбинации препаратов. Благоприятным фактом является уменьшение при комбинированной терапии флувастатином и фенофибратом на 14% уровня фибриногена и на 16% — мочевой кислоты. Следует отметить, что динамика этих показателей обусловлена действием фенофибрата [16].
Совместный прием флувастатина и фенофибрата хорошо переносился больными и не сопровождался возникновением серьезных побочных явлений. В первоначальных публикациях, касающихся совместного назначения препаратов этих групп, сообщалось о возникновении рабдомиолиза при одновременном приеме ловастатина и гемфиброзила [ 17-19[. Это послужило основанием для нежелательности использования подобной комбинации и большой настороженности относительно использования комбинированной терапии статинами и фибратами.
J. Shepherd в 1995 г. проанализировал все случаи возникновения миопатий при одновременном назначении статинов и фибратов у 516 пациентов, вошедших в 20 разных исследований 110). Автор сообщил о редком повышения уровня КФК. свидетельствующем о повреждения мышечной ткани. Как правило, подъем КФК был преходящим, бессимптомным и не требовал прекращения терапии. Возникновение мышечных болей, приводящих к отмене терапии, отмечалось менее чем у 1% пациентов. Ни в одном случаее не возникло опасных для жизни рабдомиолиза или миоглобинурии. Риск развития миопатии был выше у больных с почечной недостаточностью.
Хорошая переносимость и безопасность комбинированной гиполипидемической терапии статинами и фибратами была отмечена также в других исследованиях [1-3, 6, 11-13, 20-22]. Тем не менее, о нежелательности использования гемфиброзила в сочетании со статинами свидетельствуют более поздние сообщения, в которых были отмечены новые случаи возникновения рабдомиолиза при подобной комбинации препаратов [23-26].
Таким образом, комбинированная гиполипиде-мическая терапия флувастатином и фенофибратом у больных СД типа 2 и смешанной ГЛП оказывает более выраженное влияние на показатели липидного обмена, чем монотерапия одним из этих препара-
12
39
Сахарный лиабет
Лечение
тов. Перспектива использования комбинированной терапии флувастатином и фенофибратом у больных СД типа 2 со смешанной ГЛП и высоким риском ИБС в тех случаях, когда назначение препарата од-
Л ите
1. Leitersdorf H.D., Muratti E.N., Eliav О., et al. //Am J Med 1994; 96: 401 -407.
2. Eliav O., Schurr D., Pfister P., et al. //Am J Cardiol 1 995; 76: 76A-79A.
3. Hatchesson A.C., Moran A., Jones A.F.//J Clin Pharm Ther 1994; 19: 387-389.
4. Smit J.W.A., Jansen G.H., de Bruin T.W.A., et al. //Am J Cardiol 1 995;
76: 126A-128A.
5. Iliadis E.A., Rosenson R.S. //Clin Cardiol 1999; 22: 25-28.
6. Pauciullo P., Borgnino C., Paoletti R., et al. //Atherosclerosis 2000; 150: 429-436.
7. World Health Organization: Report of a WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Geneva, World Health Organization, 1999.
8. American Diabetes Association. //Diabetes Care 2000; 23 (Suppl. 1): S32-S42.
9. American Diabetes Association: Management of Dyslipidemia in Adults With Diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2001; 24 (Suppl. 1): S58-S61.
1 0. Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidemia: an apprdisal of their efficacy and safety. Eur Heart J 1 995; 1 6: 5-1 3.
1 1. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Hatzikonstandinou H.A., et al.//Am J Cardiol 1997; 80: 608-613.
1 2. Kontopoulos A.G., Athyros V.G., Papageorgiou A.A., et al.//Coronary Artery Dis 1 996; 7: 843-850.
1 3. Spieker L.E., Noll G., Hannak М., Lusher T.F.//J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35: 361-365.
14. Farnier М., Dejager S., and the French Fluvastatin Study Group.//Am J Cardiol 2000; 85: 53-57.
15. Gavish D., Leibovitz E., Shapira I., Rubinstein A. Bezafibrate and Simvastatin Combination Therapy for Diabetic Dyslipidaemia: Efficacy and Safety. J Intern Med 2000; 247: 563-569.
ной из этих групп не позволяет добиться желаемого результата, требует проведения дополнительных плацебоконтролируемых исследований.
йтурй
1 6. Adkins J.K, Faulds D. Micronised Fenofibrate: a Review of Its
Pharmacodynamic Properties and Clinical Efficacy in the Management of Dyslipidaemia. Drugs 1997; 54: 615-633.
1 7. Pierce L.R., Wysowki D.K,, Gross T.P. Myopathy and Rhabdomyolysis Associated with Lovastatin-Gemfibrozil Combination Therapy. JAMA 1990; 264: 71-75.
1 8. Marais G.E., Larson K.K. Rhabdomyolysis and Acute Renal Failure
Induced by Combination Lovastatin and Gemfibrozil Therapy. Ann Intern Med 1990; 112: 228-230.
1 9. Knoll R.W., Ciafone R., Galen M. Rhabdomyolysis and Renal Failure
Secondary to Combination Therapy of Hyperlipidemia With Lovastatin and Gemfibrozil. Conn Med 1 993; 57: 593-594.
20. Feher M.D., Foxton J., Banks D., et al.//Br Heart J 1 995; 74: 14-17.
2 1. Spence J.D., Munaz C.E., Hendricks L., et al,//Am J Cardiol 1 995; 76:
80A-83A.
22. Jokubaitis L.A. Fluvastatin in Combination With Other Lipid-Lovering Agents. Br J Clin Pract Suppl 1996; 77A: 28-32.
23. Due [I P., Connor W., Illingworth D.R. Rhabdomyolysis After Taking Atorvastatin With Gemfibrozil. Am J Cardiol 1 998; 81: 368-369.
24. Pogson G.W., Kindred L.H., Carper B.G. Rhabdomyolysis and Renal Failure Associated With Cerivastatin-Gemfibrozil Combination. Am J Cardiol 1999; 83: 1 146.
25. Van Puijenbroek E.P., Du Buf-Vereijken P.W., Spooren P.F., van Doormaal J.J.//J Intern Med 1996; 240: 403-404.
26. Tal A., Rajeshawari М., Isley. Rhabdomyolysis Associated With Simvastatin-Gemfibrozil Therapy. South Med J 1997; 90: 546-547.
