CC BY
29
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 26-32
УДК: 616.8-053.36-07:616.45-001.1/.3 DOI: 10.24411/1609-2163-2019-16251
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ПЕРИНАТАЛЬНУЮ
ГИПОКСИЮ
О.Н. КРАСНОРУЦКАЯ*, B.C. ЛЕДНЕВА*, Г.С. ГОЛОСНАЯ**
*Воронежский государственный медицинский университет имени H.H. Бурденко, ул. Студенческая, д. 10, г. Воронеж, 394036, Россия **Городская клиническая больница № 13, ул. Велозаводская, д. 1/1, г. Москва, 115280, Россия
Аннотация. Цель исследования: оценить эффективность патогенетически обоснованной терапии нарушений развития у детей первого года жизни, перенесших перинатальную гипоксию, на основе анализа нейробиохимических маркеров крови. Материалы исследования: обследовано 419 пациентов в возрасте от 0 до 6 месяцев, выделено 2 возрастные группы 1-3 и 46 месяцев, проанализировано физическое и психомоторное развитие каждого обследуемого. Для разделения пациентов основной группы исследования по степени тяжести (легкая, средняя и тяжелая) поражения нервной системы применялся комплексный подход, основанный на анализе репродуктивного и гинекологический анамнеза матерей пациентов, их соматического здоровья и особенностей оптимального течения беременности и родов; бальной оценке нервно-психического развития детей; анализе Z-оценок индивидуального физического развития пациентов (масса тела, рост, индекс массы тела) по утвержденной ВОЗ стандартной программе WHO AnthroPlus. Разработаны группы детей для проведения патогенетической и стандартной терапии последствий перинатального поражения ЦНС. В результате исследования установлена зависимость изменения нейробиохимических маркеров от выбранной тактики лечения с учетом патогенеза развития поражения ЦНС. Так, раннее (1-3 месяца после рождения) применение вазоактивных препаратов в комплексе с витаминотерапией и синдромальной терапией приводило к нормализации уровней маркеров сосудистого метаболизма, что, в свою очередь, приводило к восстановлению обменных процессов в нервной ткани (снижение уровня маркеров нейрометаболизма - S100A1B и NGF. При позднем (4-6 месяцев после рождения) лечении пациентов нейропротекторами и вазоактивными препаратами в комплексе с витаминотерапией достоверно маркеры нейрометаболизма никак не реагировали; гомоцистеин и ангиотензин II оставались на уровне исходных показателей до начала терапии, а использование только симптоматической терапии никак не отражалось в вариабельности исследуемых маркеров. Таким образом, патогенетически обоснованный подход к выбору терапии последствий перинатального поражения ЦНС на основе дифференциального анализа биохимических маркеров, позволил снизить риски развития последствий в возрастной динамике и степени тяжести поражения ЦНС.
Ключевые слова: фактор роста нервов, неврологический дефицит, гомоцистеин, центральная нервная система.
Введение. Несмотря на современное усовершенствование перинатальной помощи, с внедрением в клиническую практику различных инновационных регламентов лечения, выявленной патологии у детей первого года жизни, не наблюдается тенденции к снижению частоты последствий перинатальных поражений ЦНС [2,3,6]. Согласно статистике Министерства здравоохранения России в период с 2000 года отмечается более чем двукратный рост энцефалопатии новорожденных, при этом перинатальная гипоксия является доминирующим фактором формирования патологии [1,6]. По данным Федеральной службы государственной статистики РФ за последнее пятилетие в ЦФО доля детей первого года жизни с официально зарегистрированным диагнозом «последствия перинатального поражения» ежегодно увеличивается в среднем на 0,6%, что в абсолютном выражении составляет несколько тысяч новых пациентов, которые требуют профильной диагностики, наблюдения и соответствующего лечения, как в условиях медицинской организации, так и на дому [6].
В настоящее время сформировалась концепция выбора оптимального лечения детей, перенесших перинатальную гипоксию на основе эффективной системы ранней диагностики поражения ЦНС, основанной на комплексном анализе нейрососудистых маркеров поражения мозга новорожденного [4,8]. Достоверная и простая в применении, удобная в интерпретации на любых уровнях оказания медицинской помощи населению, система поддержки принятия решения по выбору терапии позволит более эф-
фективно проводить лечебно-профилактических мероприятия, направленные на предупреждение нарушения развития детей, перенесших перинатальную гипоксию [5,7].
Современные стандарты лечения последствий поражения ЦНС у детей первого года жизни основываются на синдромальном подходе, который устанавливается при неврологическом осмотре пациента и, в основе своей, абсолютно не учитывает патогенетический компонент развития того или иного выявленного комплекса неврологических нарушений [9,12,13].
Несостоятельность микроциркуляции нервной системы в родах и антенатальном периоде является доминирующим звеном патогенеза, отражающимся на дистрофических процессах нервной ткани головного мозга новорожденных детей, что и позволяет разработать подход к патогенетически обоснованной терапии за счет анализа вариабельности нейрососудистых маркеров, отражающих формирование процессов адаптации организма [4,11]. Капиллярный эндотелий головного мозга крайне чувствителен к ише-мическо-гипоксическому воздействию, что и выводит патологию этого фактора на ведущие позиции [6,7].
Ведущими маркерами диагностики патоморфо-логического состояния и функции эндотелия микро-циркуляторого русла являются гомоцистеин и ангиотензин, которые высвобождаются в больших концентрациях при повреждении капиллярных структур фильтрации, вызывая нарушение проведения импульсов между нейронами головного мозга и миелинизацию аксональных структур белого веще-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 26-32
ства, что, в свою очередь, отражается на метаболизме нервных клеток и регенераторном потенциале астроцитальной глии, проявляющихся вариабельностью маркеров S-100 белка и NGF в биохимии крови [10]. Увеличение уровня гомоцистеина напрямую связано с активностью фермента цистатионин-бета-синтазы, который участвует в метаболизме миели-новых структур белого вещества, поэтому гиперго-моцистеинэмия является прямым доказательством нарушения проведения и синергии нервных импульсов между нейронами в структурах головного мозга [5,6]. Рост показателей ангиотензина является прямым следствием гипергомоцистеинэмии, провоцирующее цитотоксический эффект на эндотелий сосудов, что в свою очередь потенцирует повышение группы производных простациклинов, приводящих по принципу «обратной связи» к еще большему спазму сосудистой сети микроциркуляции ЦНС [6].
Такое разнообразие патогенетического ответа и рецепции метаболизма нейробиохимических маркеров, безусловно, должно учитываться при выборе оптимальной схемы терапии гипоксически-ишемического поражения ЦНС, что позволит избежать нарушений микроциркуляторного обмена в ЦНС у детей раннего возраста и значительно снизить риск когнитивных нарушений головного мозга, как последствий этого состояния.
Цель исследования - оценка эффективности патогенетически обоснованной терапии нарушений развития у детей первого года жизни, перенесших перинатальную гипоксию, на основе анализа нейробиохимических маркеров крови.
Материалы и методы исследования. Для решения поставленной задачи было проведено исследование, одобренное Этическим комитетом ГБОУ ВПО ВГМА имени H.H. Бурденко МЗ РФ (протокол № 6 от 19 октября 2013 года) на базе отделения раннего возраста БУЗ ВО «Воронежская городская детская клиническая больница № 1», НИИ ЭБМ ВГМА им. H.H. Бурденко и БУЗ ВО «Воронежская городская поликлиника № 2» в рамках выполнения базового Государственного задания по научно-исследовательской деятельности ВГМА им. H.H. Бурденко на период 2013-2015 гг. (утверждено приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 апреля 2013 года №281): Закономерности морфо- и иммуногенеза в клинической и экспериментальной практике.
Все обследуемые подтвердили свое участие в исследовании посредствам подписания Добровольного информированного согласия.
В ходе исследования было обследовано 419 пациентов в возрасте от 1 до 6 месяцев (из них мальчики составили 52%, девочки - 48%), разделенных, впоследствии, на основную группу - 336 пациентов, находившихся на стационарном лечение по поводу последствий перинатального поражения нервной системы различной степени тяжести (первая возрастная группа (1-3 месяца) - 164 (48%) пациента и вторая возрастная группа (4-6 месяцев) - 172 (52%) ребенка) и контрольную («условно здоровые дети») группу - 83 ребенка, которые проходили осмотр пе-
диатра в рамках стандартного обследования в регламентированные периоды наблюдения на этапе амбулаторно-поликлинического обслуживания.
Обязательным условием включения пациентов контрольной группы явилось отсутствие отклонений в физическом и нервно-психическом развитии ребенка (НПР), постановки на учет у невролога и получения медикаментозной терапии по поводу неврологических отклонений на первом году жизни. Такой подход к выделению двух подгрупп обусловлен тем, что первый возрастной период (1-3 месяца) характеризуется повышением роли глиального компонента нервной системы, направленного на снижение патологических процессов в нейронах и уменьшением выраженности неврологических расстройств, что особенно важно для своевременной диагностики неврологического дефицита (НД) ребенка; а второй возрастной период (4-6 месяцев), который характеризуется нейродистрофическими процессами со снижением глиальной реактивности, разрывом си-наптических связей, нарушение взаимодействия различных областей мозга, что определяет более широкую клиническую картину неврологических симптомов на данном этапе как при отсутствии адекватной терапии ранее, так и при оценке результата после проведенного лечения.
Для разделения пациентов основной группы исследования по степени тяжести (легкая, средняя и тяжелая) поражения нервной системы применялся комплексный подход, основанный на анализе репродуктивного и гинекологический анамнеза матерей пациентов, их соматического здоровья и особенностей оптимального течения беременности (ШОТБ) и родов (ШОТР) [14-16]; бальной оценке нервно-психического развития детей [9]; анализе Z-оценок индивидуального физического развития пациентов (масса тела, рост, ИМТ) по утвержденной ВОЗ стандартной программе WHO AnthroPlus [15] (табл. 1).
Таблица 1
Дифференциальные критерии оценки степени поражения нервной системы у пациентов
Критерий Степень проявления Эквивалент проявления
ШОТБ оптимальный (%) 77±3
субоптимальный (%) «73
ШОТР оптимальный (%) 67±4
субоптимальный (%) «62
Z-оценка нормальные значения 0,671«0,678
ниже/выше среднего -1,28«0,670 / 0,679«1,28
низкие/высокие -1,89^-1,29 / 1,29«1,89
очень низкие/ очень высокие «-1,9 / 1,9«
Степень выраженности Неврологического дефицита норма (балл) 27«30
легкая(балл) 22«26
средняя (балл) 14«21
тяжелая (балл) «13
Анализ биохимических маркеров в исследовании проводился путем забора венозной крови (35 мл), осуществляемого в условиях процедурного кабинета в пробирки Vacuette и Greiner bio-one (пр-во Австрия) однократно: в момент поступления ребенка на обследование в стационар и при плановом ос-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 26-32
мотре участковым педиатром для группы «условно-здоровых» детей. Затем проводилась стандартная процедура центрифугирования (аппарат Himac CT 6E/CT 6EL) для получения сыворотки (определение биохимических параметров).
Для определения уровня гомоцистеина использовали тест-систему для количественного определения общего L-гомоцистеина в человеческой сыворотке или плазме (каталожный номер 414-8880-96 определений, фирма производитель «Axis-Shield», фирма поставщик - «БиоХимМак», Россия). Тест-система предназначена для определения гомоцистеина в крови методом иммуноферментного анализа.
Для определения бета субъединицы человеческого фактора роста нервов применяли иммунофер-ментный набор (Beta-NGF; каталожный номер ELH-BNGF-001 - 96 определений, фирма производитель «RayBio», фирма поставщик - «БиоХимМак», Россия). Маркер белок-S100A1B определяли количественным методом иммуноферментного анализа в системе COBAS (фирма поставщик - «БиоХимМак», Россия). Определение уровня ангиотензина II производилось тест-системной иммуноферментного анализа BCM Diagnostics (каталожный номер S-1188, фирма поставщик - «БиоХимМак», Россия).
Полученные количественные данные обрабатывали с помощью методов вариационной статистики, однофакторного дисперсионного анализа и парного корреляционного анализа. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ Excel 2010, IBM SPSS Statistics 17.0 for Windows с использованием параметрических критериев. Для проверки формы распределения применялся тест Шапиро-Уилка. Результаты представлены в виде средних значений и их стандартной ошибки (M±m). Сравнение количественных переменных при множественном сравнении проводили с помощью критерия Уилкоксона, попарное сравнение проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считались различия при уровне р^0,05. Корреляционный анализ проводился с помощью критерия Спирмена. Сильными достоверными считались связи r>0,7, при уровне р<0,05.
Методы лечения. Пациенты всех групп получали традиционную курсовую реабилитационную терапию, предусматривающую медикаментозное и немедикаментозное лечение. С целью патогенетического обоснования применения медикаментозной терапии в зависимости от уровня и вида маркера, а так же оценки ее эффективности, пациенты основной группы были подразделены на две подгруппы: подгруппа «стандартной терапии» - больные, получавшие лечение в соответствии с клиническими проявлениями, и подгруппа «патогенетической терапии» - больные, получавшие лечение в соответствии с ведущим на данный момент клиническим синдромом и вариабельностью типа маркера. Медикаментозная терапия была представлена: препаратами оказывающие нейротрофическое и ноотроп-ное действие; препаратами улучшающими общую церебральную гемодинамику и микроциркуляцию;
препаратами снижающие внутричерепную гипер-тензию; препаратами, нормализующими мышечный тонус; препаратами, уменьшающие гиперкинезы, витаминами группы В. Немедикаментозные методы лечения во всех схемах терапии включали массаж, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры (лекарственный электрофорез, магнитоте-рапия, озокерито-парафинолечение и др.) (табл. 2).
Таблица 2
Распределение назначенных схем терапии в исследовании
Группы I (n) II (n) III(n)
Пато- Пато- Пато-
Возраст (мес.) гене тиче-ская терапия Стандартная терапия гене тиче-ская терапия Стандартная терапия гене тиче-ская терапия Стандартная терапия
1-3 схема В схема D схема А схема D схема С схема D
(n=29) (n=31) (n=29) (n=30) (n=21) (n=24)
4-6 схема В (n=32) схема D (n=31) схема А (n=29) схема D (n=31) схема С (n=26) схема D (n=25)
Примечание: Схема А: нейропротекторы + препарат в зависимости от ведущего синдрома; Схема В: вазоактивные препараты + витаминотерапия (фолиевая кислота + витамины группы В) + препарат в зависимости от ведущего синдрома; Схема С: нейропротекторы + вазоактивные препараты (фолиевая кислота + витамины группы В) + препарат в зависимости от ведущего синдрома; Схема D: стандартная медикаментозное лечение без учета уровня ней-робиохимических маркеров
Таблица 3
Критерии тяжести поражения ЦНС у детей в исследовании
Степени тяжести поражения ЦНС Возрастные группы (мес.) ШОТБ (%) ШОТР (%) Z- оценка (У.е.) Степень выраженности неврологического дефицита (балл)
легкая 1-3 63±4 58±3 0,9±0,2 25±2
4-6 62 ±4 57±2 1,0±0,1 22±1
средняя 1-3 51±6 44±3 1,4±0,1 19±2
4-6 50±3 43±3 1,5±0,1 17±2
тяжелая 1-3 34±4* 32±3* 1,9±0,1* 12±1*
4-6 36±3** 31±3** 2,1±0,1 10±2
группа «условно-здоровых» 77±3# 67±4# 0±0,8# 29±1#
Примечание: * - р«0,05 по критерию Уилкоксона между возрастными группами 1-3 месяца, ** - р«0,05 по критерию Уилкоксона между возрастными группами 4-6 месяцев, ' - р«0,05 по критерию Уилкоксона между группами по степени тяжести поражения ЦНС
Результаты и их обсуждение. Дифференциальные критерии (ШОТБ, ШОТР, 7-оценка и баллы неврологического дефицита), на основании которых была установлена степень тяжести поражения ЦНС у пациентов, представлены в табл. 3.
Уровни оптимального течения беременности и родов отражались на степени тяжести поражения нервной системы: у пациентов контрольной группы были выявлены оптимальные уровни ШОТБ и ШОТР, а у детей основной группы - субоптимальные варианты течения, при которых преобладали социальные
10иККЛЬ ОБ ОТШ МЕБТСЛЬ ТЕСНК0ШЫЕ8 - 2019 - V. 26, № 1 - Р. 26-32
факторы (61%) и критерии текущей беременности (28%) матери. При этом уровень ШОТБ и ШОТБ был в 2 раза достоверно (р^0,05) выше при легкой степени тяжести поражения ЦНС, чем при тяжелой.
Сравнительный анализ физического развития пациентов в исследовании свидетельствует, что количество пациентов с нормальным значением физического развития по 7-оценке было минимальным (19,8%), и все они соответствовали контрольной группе исследования; а в основной группе было выявлено 136 (32,4%) пациентов с физическим развитием выше или ниже среднего; 143 (34,1%) пациента с низкими и высокими отклонениями физического развития и 57 (13,7%) пациентов с очень низкими и очень высокими отклонениями физического развития. Оценка НПР пациентов по степени тяжести выявила следующую закономерность: от 30 до 27 баллов получили 83 пациента - все они относились к группе «условно здоровых детей». Пациентов (112 детей), набравших от 26 до 22 баллов отнесли к группе с легкой степенью тяжести НПР. При сумме баллов от 21 до 14 баллов установлена средняя степень тяжести НПР - у 118 пациентов, а детей, набравших 13 баллов и менее (96 человек) отнесли к группе с тяжелой степенью НПР.
Стоит отметить, что разделение по возрастам в группе условно здоровых детей не имело практического значения. Таким образом, в ходе проведенного анализа пациентов легкая степень тяжести поражения ЦНС определялась у 122 (36%) детей (1-3 месяца -60 пациентов, 4-6 месяцев - 62 пациента), средняя степень тяжести поражения ЦНС у 118 (35%) детей (13 месяца - 58 пациентов, 4-6 месяцев - 60 пациентов) и тяжелая степень поражения ЦНС - у 96 (29%) детей (1-3 месяца - 45 пациентов, 4-6 месяцев - 51 пациент).
Проведенный корреляционный анализ установил, что степень тяжести поражения ЦНС достоверно (р^0,05) коррелировала (г>0,8) со степенью выраженности неврологического дефицита, маркерами оптимального течения беременности и родов, а состояние физического развитие детей достоверно (р^0,05) отражало установленную степень тяжести поражения ЦНС.
Анализ клинических синдромов у пациентов основной группы выявил, что вне зависимости от возраста пациентов частота встречаемости неврологических синдромов нарастала с выявленной степенью тяжести поражения ЦНС: в группе пациентов 13 месяца доминировал вне зависимости от степени тяжести синдром двигательных расстройств (встречаемость 58,4%) в сочетании с синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (ПНРВ) (встречаемость 47,6%); при тяжелой степени поражения ЦНС синдром постгипоксического расширения желудочков описан в 26,3% случаев; ведущим неврологическим синдромом возрастной группы 4-6 месяцев являлся синдром двигательных расстройств (встречаемость 34,7%) и задержка психомоторного развития (встречаемость 31,9%) вне зависимости от степени тяжести поражения ЦНС.
Таким образом, на основании полученных результатов оценки дифференциальных критериев
обследования детей, можно сделать вывод о том, что степень тяжести поражения ЦНС обусловлены комплексным сочетанием достоверных (р^0,05) изменений параметров в исследовании. Легкое поражение ЦНС формировалось при сочетании степени выраженности неврологического дефицита (НД) - 23±2 балла (р^0,05), динамики течения беременности и родов - 62±4% и 57±2% соответственно (р^0,05). Средняя степень поражения объединяла в себе выраженности НД - 18±3 балла (р^0,05), ШОТБ и ШОТР - 51±3% и 42±2% соответственно (р^0,05). Для тяжелой формы поражения ЦНС была характерна НД в 11±3 балла (р^0,05), ШОТБ - 32±3% (р^0,05) и ШОТР -31±2% (р^0,05). При этом оценка физического развития детей в исследовании по возрастным группам полностью соответствовала выявленной степени тяжести поражения ЦНС: легкая - 1,1 ±0,2 у.е. (74±4%о, р^0,05); средняя - 1,5±0,3 у.е. (86±3%о, р^0,05) и тяжелая - 1,9±0,3 у.е. (93±2%о, р^0,05).
Анализ клинического диагноза при рождении у пациентов в обследовании позволил установить долевые распределения по типу поражения нервной системы (или его отсутствию): подавляющее большинство (289 пациентов / 69%) имели гипоксическо-ишемическое поражение нервной системы, 83 (19%) пациентов не имели данных о поражении головного мозга в анамнезе. Частота встречаемости неврологических синдромов у пациентов 1-3 месяца нарастала с усилением выявленной степени тяжести поражения ЦНС: в первой возрастной группе преобладал синдром ПНРВ (встречаемость 0,68-0,76) в сочетании с доброкачественной внутричерепной гипертензией (встречаемость 0,62-0,68), а в тяжелой степени поражения ЦНС присоединялось расстройство вегетативной нервной системы и нарушение моторного развития (встречаемость 0,42-0,51).
Во второй возрастной группе (4-6 месяцев), помимо набора симптомов, установленных ранее, отмечался синдром нарушения моторного развития, который занимал второе место после ПНРВ по частоте встречаемости (0,48-0,52).
Далее, в табл. 4, представлена общая сравнительная характеристика значений биохимических показателей в исследовании.
У пациентов в возрасте 1-3 месяца значения белка 5-100 достоверно возрастали по сравнению с показателями контроля при легкой и средней степени тяжести поражения ЦНС на 48% и 86% соответственно. В возрасте 4-6 месяцев исследуемый маркер имел достоверный стабильно высокий уровень по сравнению с показателями нормы вне зависимости от степени тяжести поражения ЦНС: в среднем на 42-48%. Стоит отметить, что при тяжелой форме поражения ЦНС в первой возрастной группе отмечалось понижение маркера на треть, но эти данные носили недостоверный характер.
Динамика фактора роста нервов в исследовании выглядела следующим образом: если при легкой степени тяжести в первой возрастной группе наблюдалось достоверное повышение уровня на 14%, то в дальнейшем, при утяжелении степени поражения -значения показателя снижались относительно кон-
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2019 - Т. 26, № 1 - С. 26-32 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 26-32
трольных данных на 10% и 25% соответственно. В возрасте 4-6 месяцев изученный маркер достоверно снижался на 12% только при средней степени тяжести поражения; при легкой и тяжелой - также было отмечено снижение данного показателя ниже нормы, но эти результат не носили достоверного характера.
Таблица 4
Показатели нейробиохимических маркеров в исследовании
возрастные группы (мес.) биохимические показатели группа «условно здоровых» ("норма") группа легкой степени поражения ЦНС группа средней степени поражения ЦНС группа тяжелой степени поражения ЦНС
1-3 S-100 (пг/мл) 175,7±19,6 263,7±34,1 348,8±41,2 351,7±36,4#
NGF (пг/мл) 19,1±2,24 21,36±1,72 15,3±1,83 10,7±1,22#
ГЦ (мкмоль/мл) 5,23±0,89 7,14±0,52 8,14±0,32 12,1±1,21#
AT Щнг/мл) 0,128±0,041 0,136±0,024 0,148±0,019 0,136±0,091
4-6 S-100 (пг/мл) 175,7±19,6 328,9±27,6* 297,6±19,1* 179,3±21,6*
NGF (пг/мл) 19,1±2,24 16,53±2,67* 10,5±1,17* 8,1±1,44
ГЦ (мкмоль/мл) 5,23±0,89 8,19±0,24* 10,7±0,86* 16,8±1,9*#
AT Щнг/мл) 0,128±0,041 0,137±0,018 0,131±0,021* 0,095±0,027*
Примечание: * - р«0,05 по [-критерию Стьюдента между возрастными группами, ' - р«0,05 по критерию Уилкоксона между группами по степени тяжести поражения ЦНС
Таблица 5
Изменения состояния неврологического дефицита и значений нейробиохимических маркеров у детей в исследовании после лечения
Группы по возрасту (мес.) биохимические маркеры и НД группа легкой степени поражения ЦНС группа средней степени поражения ЦНС группа тяжелой степени поражения ЦНС
Терапия 1 Терапия 2 Терапия 1 Терапия 2 Терапия 1 Терапия 2
1-3 НД (балл) 25±1 27±1* 20±1 23±1* 13±1 17±1*
S-100A1B (пг/мл) 213,3±27,6 165,1±21,4* 312,8±36,9 273,4±32,3* 331,3±34,2 306,6±31,7
NGF (пг/мл) 24,5±1,97 27,8±2,22* 16,2±1,94 18,3±2,19 11,3±1,28 11,9±1,23
ГЦ (мкмоль/м) 7,82±0,57 5,81±0,42* 9,19±0,76 6,11±0,43* 10,7±0,99 7,96±0,98
AT II (нг/мл) 0,116±0,017 0,101±0,019* 0,134±0,012 0,122±0,014 0,134±0,089 0,12±0,076
4-6 НД (балл) 21±1 24±1* 16±1 19±1* 11±1 14±1*
S-100A1B (пг/мл) 299,6±25,1 267,1±22,4* 281,5±18,1 260,6±16,7* 178,1±20,7 165,7±19,8
NGF (пг/мл) 17,9±2,9 19,8±3,19* 11,1±1,23 11,4±1,27* 8,1±1,37 8,6±1,49
ГЦ мкмоль/мл) 10,9±1,12 7,13±0,19* 15,1±1,82 8,59±1,11 22,9±2,6 14,9±1,71*
AT II (нг/мл) 0,132±0,016 0,125±0,012* 0,139±0,021 0,114±0,017* 0,11±0,03 0,086±0,021*
Примечание: * - р«0,05 по [-критерию Стьюдента между группами по степени тяжести в зависимости от получаемой терапии
Исследование гомоцистеина выявило, что при всех возрастах данный маркер достоверно повышался относительно показателей нормы и степени тяжести поражения ЦНС. Максимальных цифр уровень гомоцистеина достигал при тяжелой форме поражения во второй возрастной группе - достоверно выше нормы почти в 3 раза. Уровень ангиотензина II в исследовании был выше показателей контроля в первой возрастной группе, вне зависимости от степени тяжести. Во второй группе исследования значения ангиотензина II снижались обратно пропорционально степени тяжести.
Таким образом, на основании полученных биохимических маркеров можно сделать вывод, что сис-
темная гипоксия приводила к нарушению метаболизма в нейрососудистом комплексе, вызывая разрушение эндотелиоцитов капилляров за счет нарастающей гипергомоцистеинэмии, которая через воздействие на альтернативные пути метаболизма ангиотензина II снижает секрецию последнего и приводит к локальным сосудисто-дисторофическим процессам в ЦНС.
Нейроны головного мозга в раннем возрасте (1-3 месяца) пытаются компенсировать дисфункцию микроциркуляторного русла посредствам усиления метаболизма в глиальном окружении, что характеризуется повышением Б100А1В. В позднем возрастном диапазоне (4-6 месяцев) защитная роль глиального окружения угасает и на первое место выходят метаболические нарушения в синтетическом аппарате самого нейрона, что проявляется ростом ЛТС^факгора.
Все выше сказанное приводит к тому, что первый возрастной период (1-3 месяца) характеризуется снижением нейрональных потерь и уменьшением выраженности неврологических расстройств, что особенно важно для своевременной диагностики неврологического дефицита ребенка, а второй возрастной период (4-6 месяцев) обусловлен нейроцитодистрофией, разрывом си-наптических связей, нарушением взаимодействия различных областей мозга, что определяет более широкую клиническую картину неврологических симптомов в этих возрастных группах.
Результаты изменений нейробиохимических маркеров и степени выраженности неврологического дефицита у детей в исследовании после терапии представлены в табл. 5 (стандартная терапия - терапия 1, патогенетическая -терапия 2).
Повышение средних баллов при оценке неврологического дефицита, выражающееся в уменьшении неврологической симптоматики, при патогенетической терапии находилось в диапазоне 4-5 баллов, а при стандартной терапии -2-3 баллов, вне зависимости от степени тяжести поражения ЦНС и возраста пациента.
Патогенетическая терапия приводила к достоверному (р^0,05) снижению нейрососудистых маркеров во всех возрастных группах и при всех формах поражения ЦНС в отличие от стандартной терапии, на которую практически не реагировали нейрососу-дистые маркеры.
Медикаментозная коррекция нейротрофических маркеров, приводила во всех возрастных группах к активации защитной функции тии (снижению уровня белка 5100А1В) и усилению нейрометаболизма в
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 26-32
белом веществе головного мозга (повышению маркера NGF), уменьшая проявление степени тяжести поражения ЦНС. Стандартная терапия не вызывала столь значимой и достоверной положительной динамики нейротрофических маркеров.
Таким образом, патогенетически обоснованный подход к выбору терапии перинатального поражения ЦНС на основе дифференциального анализа биохимических маркеров, позволяет снизить риски развития последствий в возрастной динамике и степени тяжести поражения: ранее (1-3 месяца после рождения) применение вазоактивных препаратов в комплексе с витаминотерапией и синдромальной терапией приводило к нормализации уровней маркеров сосудистого метаболизма (гомоцистеина и АТ II), что, в свою очередь, приводило к восстановлению обменных процессов в нервной ткани (многократное снижение уровня маркеров нейрометаболизма).
Выводы. На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что степень тяжести поражения ЦНС достоверно (р^0,05) коррелировала (г>0,8) с формой клинического синдрома и уровнем оптимального течения беременности и родов. Степень тяжести поражения ЦНС достоверно (р^0,05) отражало физическое развитие детей, установленное на основании Z-oцeнки по ВОЗ (от 0,9 до 2,4 у.е.), встречаемости неврологических синдромов ПНРВ (0,68-0,76), доброкачественной внутричерепной ги-пертензии (0,62-0,68) и нарушения моторного развития (0,42-0,51). Выявленные достоверные (р^0,001) различия уровня маркеров нейропластичности и дисфункции эндотелия у пациентов с различной степенью тяжести последствий перинатального поражения имели выраженную специфичность для каждой возрастной группы: для 1-3 месяца отмечалось нарас-
тание эндотелиальной дисфункции и снижение трофики нейронов мозга пропорционально усилению степени тяжести поражения ЦНС на фоне повышения компенсаторной функции окружающей нейроглии и снижением риска нейрональных потерь; для 4-6 месяцев было характерно нарастание концентрации нейрососудистых и нейродистрофических маркеров нервной системы. Наибольшие положительные результаты в лечении, связанные со снижением выраженности неврологического дефицита, проявлялись при патогенетическом лечении, основанном на дифференциальном подходе в оценке биохимических маркеров в возрастной динамике. Так, раннее (1-3 месяца после рождения) применение вазоактивных препаратов в комплексе с витаминотерапией и синдромальной терапией приводило к нормализации уровней маркеров сосудистого метаболизма (ГЦ и АТ II), что, в свою очередь, приводило к восстановлению обменных процессов в нервной ткани (снижение уровня маркеров нейрометаболизма - S100A1B и NGF). При позднем (4-6 месяцев после рождения) лечении пациентов нейропротекторами и вазоактив-ными препаратами в комплексе с витаминотерапией достоверно (р^0,05) маркеры нейрометаболизма ^1СЮА1В и NGF) никак не реагировали; гомоцистеин и ангиотензин II оставались на уровне исходных показателей до начала терапии, а использование только симптоматической терапии никак не отражалось в вариабельности исследуемых маркеров. Таким образом, патогенетически обоснованный подход к выбору терапии последствий перинатального поражения ЦНС на основе дифференциального анализа биохимических маркеров, позволил снизить риски развития последствий в возрастной динамике и степени тяжести поражения ЦНС.
EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF PATHOGENETIC TREATMENT OF CHILDREN WITH PERINATAL
HYPOXIA
O.N. KRASNORUTSKAYA*, V.S. LEDNIOVA*, G.S. GOLOSNAYA**
*Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, 12 Studencheskaya Str., Voronezh, 394036, Russia "City Clinical Hospital № 13, 1/1 Velozavodskay Str., Moscow, 115280, Russia
Abstract. The research purpose was to evaluate the effectiveness of pathogenetically justified therapy of developmental disorders in children the first year of life with perinatal hypoxia on the basis of the analysis neuro-biochemical markers of blood. Materials of the study: 419 patients aged 0 to 6 months were examined, 2 age groups 1-3 and 4-6 months were identified, a physical and psychomotor development of each subject was analyzed. To separate the patients of the main group of the study according to the severity (mild, medium and severe) of the nervous system lesions, a comprehensive approach was used based on the analysis of reproductive and gynecological history of mothers of patients, their somatic health and features of the optimal course of pregnancy and childbirth; score evaluation of neuropsychiatric development of children; analysis of Z-scores of individual physical development of patients (body weight, height, body mass index) according to standard program WHO AnthroPlus. The authors developed the groups of children to pathogenetic and standard therapy of consequences of perinatal lesions of the central nervous system. As a result of the study, a dependence of changes in neuro-biochemical markers on the chosen tactics of treatment, taking into account the pathogenesis of central nervous system damage was found. Thus, early (1-3 months after birth) use of vasoactive drugs in combination with vitamin therapy and syndromic therapy led to the normalization of the levels of markers of vascular metabolism, which, in turn, led to the restoration of metabolic processes in the nervous tissue (reduction of markers of neurometabolism - S100A1V and NGF. In late (4-6 months after birth) treatment of patients with neuroprotectors and vasoactive drugs in combination with vitamin therapy, markers of neurometabolism were non-reliably; homocysteine and angiotensin II remained at baseline prior to therapy, and the use of only symptomatic therapy wasn't reflected in the variability of the studied markers. Thus, the pathogenetically substantiated approach to the choice the therapy for the effects of perinatal CNS lesions based on the differential analysis of biochemical markers allowed to reduce the risks of consequences in the age dynamics and severity of CNS lesions.
Key words: nerve growth factor, neurological deficit, homocysteine, central nervous system.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 26-32
Литература / References
1. Афанасьева H.B., Стрижаков A.B. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. № 3(2). С. 7-13 / Afa-nas'eva NV, Strizhakov AV. Iskhody beremennosti i rodov pri fetoplacentarnoj nedostatochnosti razlichnoj stepeni tyazhesti [Outcomes of pregnancy and childbirth in fetoplacental insufficiency of varying severity]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2004;3(2):7-13. Russian.
2. Балакирева E.A., Красноруцкая O.H., Калмыкова Г.В. Нерешенные вопросы детской неврологии // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2014. № 28 (24-1). С. 5-7 / Balakireva EA, Krasnoruckaya ON, Kalmykova GV. Nereshen-nye voprosy detskoj nevrologii. Nauchnye vedomosti Belgo-rodskogo gosudarstvennogo universiteta [Unresolved issues of pediatric neurology]. Seriya: Medicina. Farmaciya. 2014;28(24-1):5-7. Russian.
3. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. № 1. С. 6-13 / Barashnev YUI. Gipok-sicheskaya ehncefalopatiya: gipotezy patogeneza cerebral'nyh rasstrojstv i poisk metodov lekarstvennoj terapii [Hypoxic encephalopathy: hypotheses of the pathogenesis of cerebral disorders and the search for methods of drug therapy]. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2002;1:6-13. Russian.
4. Голосная Г.С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных ги-поксических поражений головного мозга у новорожденных. // Педиатрия. 2005. № 3. С. 30-35 / Golosnaya GS. Rol' ingibitorov apoptoza v diagnostike i prognozirovanii iskhodov perinatal'nyh gipoksicheskih porazhenij golovnogo mozga u novorozhdennyh [Hypoxic encephalopathy: hypotheses of the pathogenesis of cerebral disorders and the search for methods of drug therapy]. Pediatriya. 2005;3:30-5. Russian.
5. Красноруцкая O.H., Балакирева E.A., Зуйкова A.A. Оценка степени участия биохимических маркеров перинатального поражения центральной нервной системы у детей // Вестник новых медицинских технологий. 2014. № 2. С. 26-29 / Krasnoruckaya ON, Balakireva EA, Zujkova AA. Ocenka stepeni uchastiya biohimicheskih markerov perinat-al'nogo porazheniya central'noj nervnoj sistemy u detej [Assessment of the degree of participation of biochemical markers of perinatal damage Central nervous system in children]. Vestnik novyh medicinskih tekhnologij. 2014;2:26-9. Russian.
6. Красноруцкая O.H., Леднева B.C. Клинико-биохимические показатели в диагностике нарушения развития детей с последствиями перинатального поражения нервной системы // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2018. Т. 97, №3. С. 175-179 / Krasnoruckaya ON, Ledne-va VS. Kliniko-biohimicheskie pokazateli v diagnostike narushe-niya razvitiya detej s posledstviyami perinatal'nogo porazheniya nervnoj sistemy [Clinical and biochemical parameters in the diagnosis of developmental disorders in children with the consequences of perinatal lesions of the nervous system]. Pediatriya. ZHurnal im. G.N. Speranskogo. 2018;97(3):175-9. Russian.
7. Лобанова Л.В. Гипоксические поражения головного мозга у доношенных новорожденных - причины, патогенез, клинико-ультразвуковая диагностика, прогноз и тактика ведения детей в раннем возрасте: Автореф. дисс... докт.мед.наук. И., 2000. 45 с. / Lobanova LV. Gipoksicheskie
porazheniya golovnogo mozga u donoshennyh novorozhdennyh - prichiny, patogenez, kliniko-ul'trazvukovaya diagnostika, prognoz i taktika vedeniya detej v rannem vozraste [Hypoxic brain lesions in full-term newborns-causes, pathogenesis, clinical and ultrasound diagnosis, prognosis and management of children at an early age] [dissertation]. I.; 2000. Russian.
8. Мартинчик A.H. Ретроспективная оценка антропометрических показателей детей России в 1994-2012 гг. по новым стандартам ВОЗ // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015. № 1. С. 156-160 / Martinchik AN. Retrospek-tivnaya ocenka antropometricheskih pokazatelej detej Rossii v 1994-2012 gg. po novym standartam VOZ [Retrospective evaluation of anthropometric indicators of Russian children in 19942012 according to the new who standards]. Pediatriya. ZHurnal im. G.N. Speranskogo. 2015;1:156-60. Russian.
9. Петрухин A.C. Неврология детского возраста. М.: Медицина, 2004. 783 с. / Petruhin AS. Nevrologiya detskogo vozrasta [Pediatric neurology]. Moscow: Medicina; 2004. Russian.
10. Шимченко E.B., Клещенко Е.И. Нарушения физического развития у детей с различными исходами перинатального поражения головного мозга // Кубанский научный медицинский вестник. 2017. Т. 1. № 162. С. 142-144 / SHim-chenko EV, Kleshchenko EI. Narusheniya fizicheskogo razvitiya u detej s razlichnymi iskhodami perinatal'nogo porazheniya golovnogo mozga [Physical development disorders in children with different outcomes of perinatal brain damage]. Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik. 2017;1(162):142-4. Russian.
11. Esser S., Lampugnani M.G. Vascular endothelial growth factor induces VE-cadherin tyrosine phophorylation in endothelial cells // J. Cell. Sci. 1998. № 111 (13). P. 1853-1865 / Esser S, Lampugnani MG. Vascular endothelial growth factor induces VE-cadherin tyrosine phophorylation in endothelial cells. J. Cell. Sci. 1998;111(13):1853-65.
12. Kainer F., Prechtl H.F.R., Engale H., Einspieler C. Prenatal and postnatal assessment of general movements in infants of women with type-I diabetes mellitus // Early Human Development. 1997. № 50. P. 13-25 / Kainer F, Prechtl HFR, Engale H, Einspieler C. Prenatal and postnatal assessment of general movements in infants of women with type-I diabetes mellitus. Early Human Development. 1997;50:13-25.
13. Prechtl H.F.R. Continuity and change in early neural development. In: Prechtl H, editor. Continuity in neural functions from prenatal to postnatal life // Philadelphia, PA: J.B. Lippincott Co. 1984. № 94. P. 1-15 / Prechtl HFR. Continuity and change in early neural development. In: Prechtl H, editor. Continuity in neural functions from prenatal to postnatal life. Philadelphia, PA: J.B. Lippincott Co. 1984;94:1-15.
14. Prechtl H.F.R., Einspieler C., Cioni G. An early marker for neurological deficits after perinatal brain lesions // Lancet. 1997. № 349. P. 1361-1363 / Prechtl HFR, Einspieler C, Cio-ni G. An early marker for neurological deficits after perinatal brain lesions. Lancet. 1997;349:1361-3.
15. WHO growth reference. WHO AnthroPlus software [Electronic resourse]. Available at: http://www.who.int/growthref/tools/en/ / WHO growth reference. WHO AnthroPlus software [Electronic resourse]. Available at: http://www.who.int/growthref/tools/en/.
16. M. de Onis. WHO growth standards for infants and young children // Arch. Pediatr. 2009. №16 (1). P. 47-53 / M. de Onis. 2009. WHO growth standards for infants and young children. Arch. Pediatr. 2009;16(1):47-53.
Библиографическая ссылка:
Красноруцкая O.H., Леднева B.C., Голосная Г.С. Оценка эффективности патогенетического лечения детей, перенесших перинатальную гипоксию // Вестник новых медицинских технологий. 2019. №1. С. 26-32. DOI: 10.24411/1609-2163-2019-16251.
Bibliographic reference:
Krasnorutskaya ON, Ledneva VS, Golosnaya GS. Otsenka effektivnosti patogeneticheskogo lecheniya detey, perenesshikh perina-tal'nuyu gipoksiyu [Evaluation of the effectiveness of pathogenetic treatment of children with perinatal hypoxia]. Journal of New Medical Technologies. 2019;1:26-32. DOI: 10.24411/1609-2163-2019-16251. Russian.
