CC BY
28
Managing complications in pregnancy and childbirth: a guide for midwives and doctors. URL: http://whqlibdoc.who.int/publication s/2007/9241545879_eng. pdf. Published 2000. Upadated 2007. Accessed August 23, 2013.
46. Jackson S, Fleege L, Fridman M, et al. Morbidity following primary cesarean delivery in the Danish National Birth Cohort. Am J Obstet Gynecol 2012; 206 (2): 139e1-5.
47. Black M, Bhattacharya S, Philip S, Norman JE, McLernon DJ. Planned Cesarean Delivery at Term and Adverse Outcomes in Childhood Health. JAMA 2015; 314 (21): 2271-9.
48. Van Berkel AC, den Dekker HT, Jaddoe VWV, et al. Mode of delivery and childhood fractional exhaled nitric oxide, interrupter resistance and asthma: the Generation R study. Pediatr Allergy Immunol 2015; 26 (4): 330-6.
49. Heinrich J, Fuertes E, Flexeder C, et al. Cesarean delivery and risk of childhood obesity. J Pediatr 2014; 164 (5): 1068-73e2.
50. Zhang T, Sidorchuk A, Sevilla-Cermeño L, et al. Association of Cesarean Delivery with Risk of Neurodevelopmental and Psychiatric Disorders in the Offspring: Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open 2019; 2 (8): e1910236.
УДК 618.396 Обзор
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕРОПРИЯТИЙ ПО УЛУЧШЕНИЮ ИСХОДОВ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ (ОБЗОР)
О. В. Яковлева — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры акушерства и гинекологии, кандидат медицинских наук; Т. Н. Гпухова — ФГБОУ ВО «Саратовский гМу им. В. И. Разумовского» Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии, доктор медицинских наук; И. Е. Рогожина — ФГБОУ ВО «Саратовский гМу им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии, профессор, доктор медицинских наук.
EVALUATION OF EFFICIENCY OF TACTICS TO IMPROVE THE PRETERM BIRTH RESULTS
(REVIEW)
O. V. Yakovleva — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Associate Professor of Department of Obstetrics and Gynecology, PhD; T. N. Glukhova — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Professor of Department of Obstetrics and Gynecology, DSc; I. E. Rogozhina — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Head of Department of Obstetrics and Gynecology, Professor, DSc.
Дата поступления — 11.10.2019 г. Дата принятия в печать — 28.02.2020 г.
Яковлева О. В., Гпухова Т. Н., Рогожина И. Е. Оценка эффективности мероприятий по улучшению исходов преждевременных родов (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2020; 16 (1): 17-23.
Обзор посвящен оценке эффективности мероприятий по улучшению исходов преждевременных родов. Проведен анализ рандомизированных многоцентровых исследований с 2014 по 2019 г базы данных Национальной библиотеки медицины PubMed. Изложены сведения об эффективности проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома, токолитической терапии, нейропротекции плода, системной антибактериальной терапии.
Ключевые слова: преждевременные роды, глюкокортикостероиды, токолиз, нейропротекция, антибиотикотерапия.
Yakovleva OV, Glukhova TN, Rogozhina IE. Evaluation of efficiency of tactics to improve the preterm birth results (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2020; 16 (1): 17-23.
The review is devoted to the assessment of the effectiveness of measures to improve the outcome of preterm birth. An analysis of randomized multicenter studies from 2014 to 2019 of the database of the National Library of Medicine PubMed was carried out. Information is presented on the effectiveness of the prevention of respiratory distress syndrome, tocolytic therapy, neuroprotection of the fetus, systemic antibacterial therapy.
Key words: preterm birth, glucocorticosteroids, tocolysis, neuroprotection, antibiotic therapy.
Введение. Ежегодно около 965 тыс. недоношенных детей умирают во всем мире в период новорожденное™, и еще 125 тыс. детей умирают в течение пяти первых лет жизни от последствий преждевременных родов [1]. Однако только 3% пациенток с диагнозом «начинающиеся преждевременные роды» рожают в течение двух недель после появления симптомов, приблизительно 30% преждевременных родов самостоятельно купируются, а 50% пациенток, госпитализированных с этой патологией, донашивают беременность до доношенного срока [2]. При наличии регулярных спонтанных сокращений миометрия невозможно предсказать, у каких женщин возникнут прогрессирующие изменения шейки матки
Ответственный автор — Яковлева Ольга Владимировна Тел.: +7 (917) 2027100 E-mail: jkovlevaov@yandex.ru
и беременность закончится преждевременными родами, а у каких — нет [2].
Осуществлен анализ рандомизированных многоцентровых исследований с 2014 по 2019 г базы данных Национальной библиотеки медицины РиЬМ^. Изложены сведения об эффективности проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС), токолитической терапии, нейропротекции плода, системной антибактериальной терапии.
Мероприятия по улучшению исходов преждевременных родов. При возникновении клинически преждевременных родов врачу необходимо прежде всего оценить компенсированность состояния матери и плода, исключить показания к ургентному или отсроченному оперативному родоразрешению, оценить целостность плодовых оболочек, наличие хориоамнионита или другого очага инфицирования [2, 3]. При отсутствии показаний к экстренному опе-
ративному родоразрешению следует решить вопрос о необходимости проведения профилактики рДс, токолитической терапии, нейропротекции плода, системной антибактериальной терапии [2, 3].
При установленном сроке гестации 24-34 недели необходимо провести профилактику РДС при несомненном риске рождения плода в течение семи дней [2-7]. По данным ACOG (2016), при несомненном риске родоразрешения в течение семи дней возможно проведение терапии глюкокортикоидами (ГК) с 23 недель беременности [2]. Назначение профилактики РДС после 34 недель беременности осуществдяется индивидуально [2, 3, 8]. Показаниями для антенатальной глюкокортикостероидной терапии в 24-34 недели беременности могут быть не только начинающиеся преждевременные роды, но и преждевременный разрыв плодовых оболочек, подозрение на непрогрессирующую отслойку нормально расположенной плаценты, бессимптомное предлежание vasa previa или предлежание плаценты при риске родоразрешения в течение ближайших семи дней [2-7]. Регулярные сокращения матки при отсутствии структурных изменений шейки матки или наличие короткой шейки матки при отсутствии регулярных сокращений миометрия не являются показаниями для антенатальной терапии ГК. Сахарный диабет не является противопоказанием для проведения профилактики РДС. При маловесном к сроку гестации плоде, многоплодии антенатальная терапия ГК назначается, если существует высокий риск досрочного родоразрешения в течение семи дней [7].
Однако, по данным V. Souter (2017), в 21,8% случаев ранних преждевременных родов не проводилась профилактика РДС [9]. Назначение ГК при риске преждевременных родов в сроки гестации 24-34 недели снижает заболеваемость и смертность новорожденных [2, 4, 5, 7], особенно в течение первых 48 часов жизни [4]. При проведении терапии Гк снижается частота и тяжесть респираторного дистресс-синдрома (относительный риск (RR) 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,59-0,73), внутриже-лудочковых кровоизлияний (RR 0,54; 95% ДИ 0,430,69), некротического энтероколита (RR 0,46; 95% ДИ 0,29-0,74) и неонатальная смертность (RR 0,69; 95% ДИ 0,58-0,81) [2]. Для предотвращения одного случая неонатальной смертности необходимо провести профилактику РДС 35 пациенткам [8].
При воспалительных изменениях плаценты и отсутствии клинических проявлений хориоамниони-та терапия ГК приводит к снижению неонатальной смертности (отношение шансов (OR) 0,49; 95% ДИ 0,34-0,73), тяжести РДС (OR 0,58; 95% ДИ 0,440,76), внутрижелудочковых кровоизлияний (OR 0,41; 95% ДИ 0,24-0,69) [10]. У женщин с клиническим проявлением хориоамнионита терапия ГК не привела к снижению неонатальной смертности и заболеваемости РДС, сепсиса новорожденных или некроти-зирующего энтероколита [10].
Установлено, что при назначении профилактики РДС маловесным плодам отмечается более низкая частота тяжелых поражений головного мозга (OR 0,57; 95% ДИ 0,41-0,78) [7].
Проведение профилактики РДС не связано с повышением риска материнской или неонатальной ин-фицированности [5, 7, 10-12].
Антенатальная терапия Гк приводит к повышению уровня глюкозы в крови матери продолжительностью до одной недели после введения первой дозы препарата [4, 7]. Введение ГК может вызывать
снижение движений плода в первые три дня после начала терапии [4].
Оптимальным является проведение только одного курса ГК на протяжении беременности [2, 4, 5]. Второй курс профилактики РДС возможен не ранее 14 дней после окончания первого курса при сохраняющемся риске досрочного родоразрешения пациентки в течение семи дней [2, 5]. К концу второй недели эффект от терапии ГК значительно снижается [2]. При проведении профилактики РДС ранее, чем за 7 дней до родоразрешения, побочные эффекты со стороны матери и плода могут перевешивать полученные новорожденным преимущества [5, 7]. Различные варианты схем введения ГК одинаково эффективны для проведения профилактики РДС [2].
Могут быть использованы бетаметазон или дек-саметазон для профилактики РДС [2, 3, 5, 6]. Максимальный эффект терапии ГК развивается спустя 24 часа после начала терапии и продолжается неделю [4, 6]. Поскольку лечение ГК в течение даже менее 24 часов связано со значительным снижением заболеваемости и смертности новорожденных, его следует назначать, даже если возможность проведения полного курса маловероятна [2].
Назначение бетаметазона при поздних преждевременных родах приводит к значительному снижению необходимости респираторной поддержки новорожденного ^ 0,67; 95% ДИ 0,53-0,84) [8], снижению тяжелых вторичных осложнений (OR 0,67; 95% ДИ 0,53-0,84) [12], транзиторного тахипноэ ^ 0,68; 95% ДИ 0,53-0,87) [12], повышению частоты гипогликемии у новорожденного ^ 1,60; 95% ДИ 1,37-1,87) [8]. По сравнению с дексаметазоном использование бетаметазона в одних исследованиях демонстрирует более низкую частоту хориоамнионита, респираторного дистресс-синдрома и хронических заболеваний легких [7]; в других работах не установлено никаких существенных различий между группами по частоте хориоамнионита, сепсиса новорожденных, эндометрита [8]. При применении дексаметазона реже диагностируются внутрижелудочковые кровоизлияния [7]. Тем не менее не найдено существенных научных данных в поддержку рекомендации о преимущественном выборе бетаметазона или дексаметазона [5, 13]. Так, в Рекомендациях ВОЗ (2015) утверждается, что любые дозы или режимы назначения дексаметазона или бетаметазона приводят к одинаковым результатам материнской заболеваемости, неонатальной заболеваемости и смертности [13].
Возможно назначение повторного курса ГК при соблюдении следующих условий: целые околоплодные воды, предшествующий первый курс профилактики РДС был более двух недель назад, гестацион-ный срок менее 33 недель, имеется несомненный риск родов в течение семи дней [2, 6, 7]. Повторные курсы препаратов уменьшают количество случаев и тяжесть РДС [4, 7, 14], но связаны с замедлением роста плода [4, 7]. Наблюдение выявило более высокий риск нейросенсорной, нейромоторной, нейроког-нитивной инвалидности у детей, подвергшихся нескольким курсам терапии ГК и родившимся в срок [7]. По данным ВОЗ (2015), отсутствуют доказательства дальнейшего снижения неонатальной смертности при использовании повторных курсов глюкокортико-стероидов [14]. Повторные курсы ГК не были связаны со снижением частоты преждевременных родов до 28, 34 или 37 недель беременности, с изменением среднего гестационного срока, материнской заболеваемостью (послеродовой сепсис, хориоамнионит),
неонатальной заболеваемостью (внутрижелудочко-вые кровоизлияния, некротизирующий энтероколит, ретинопатия недоношенных, хроническая болезнь легких, перивентрикулярная лейкомаляция, системная неонатальная инфекция), а также перинатальной смертностью [14]. Отмечено снижение младенческой смертности при проведении повторного курса профилактики РДС ^ 1,66; 95% ДИ 1,46-1,90) [14].
Не рекомендуется рутинное назначение ГК для женщин в 35+0-35+6 недель, имеющих высокий риск преждевременных родов в течение семи дней [7]. Назначение бетаметазона может рассматриваться у беременных с 34+0 недели по 36+6 неделю беременности при высоком риске преждевременных родов на протяжении семи дней при условии отсутствия проведения курса ГК на протяжении беременности [5].
По данным одних исследователей, целесообразно назначение ГК женщинам при сроке гестации 34+0-36+0 недель в случае запланированного кесарева сечения при отсутствии родовой деятельности [2, 6, 7, 15]. Назначение курса ГК пациентам этой категории не влияет на исходы у новорожденных, но снижает риск развития дыхательных нарушений (OR 0,54; 95% ДИ 0,17-1,72) [6]. Однако, по данным ВОЗ (2015), выявлен недостаток данных о соотношении пользы и вреда при проведении профилактики РДС при поздних преждевременных родах путем операции кесарева сечения [15]. Не обнаружено статистически значимого снижения частоты РДС, транзи-торного тахипноэ у новорожденного, необходимости в ИВЛ или длительности пребывания в отделении интенсивной терапии [15]. При проведении профилактики РДС после 34+6 недель беременности побочные эффекты со стороны матери и плода могут перевешивать полученные преимущества [7]. Глюкокортико-стероиды после 34 недель беременности не следует назначать при хориоамнионите, преждевременном разрыве плодовых оболочек, преэклампсии [5]. Существует повышенный риск неонатальной гипогликемии среди младенцев, подвергшихся антенатальной терапии кортикостероидами при сроке беременности от 34+0 до 36+5 недель [7]. Таким образом, назначение ГК-терапии после 34 недель беременности является дискутабельным.
По данным исследователей, токолитическая терапия любыми препаратами (по сравнению с плацебо) не приводит к снижению неонатальной заболеваемости или смертности [1, 2, 16, 17]. Пролонгирование беременности при токолизе на 2-7 дней является промежуточным результатом, который не улучшает критические исходы у новорожденных [17]. При отсечении временного интервала в 48 часов нет преимуществ в эффективности токолиза бета-миметиками, атозибаном, нифедипином или индометацином [1, 2, 16, 17]. Эффективность токолитической терапии чаще всего ограничена 48 часами [2], поэтому ее следует проводить только на срок проведения профилактики РДС [1, 2, 16, 17]. Токолитическая терапия может обеспечить кратковременное пролонгирование беременности, позволяя провести курс ГК, магния сульфата, а также транспортировать пациентку в перинатальный центр 3-го уровня [2, 17]. В случае отсутствия эффекта на начальных этапах токолиза можно провести замену препарата одной фармакологической группы на другой, с иным механизмом действия [17]. Не допускается применение сочетания разных классов токолитиков [1, 2, 16, 17]. Сочетан-ное применение токолитиков не продлевает срок ге-
стации и не имеет преимуществ перед монотерапией [17]. Повторный курс токолиза в случае возобновления клиники начинающихся преждевременных родов, проведенный после завершения профилактики РДС, пролонгирование беременности после 34 недель, а также токолиз в случае бессимптомного укорочения шейки матки не улучшают перинатальные исходы [16, 18]. Не определена нижняя граница гестацион-ного возраста для начала токолиза [16]. По данным ACOG (2016), нецелесообразно применение токолиза в сроки беременности нежизнеспособного плода, так как вне зависимости от предпринятых действий имеются слишком высокие показатели смертности и тяжелой неонатальной заболеваемости [2].
Токолиз может быть продлен до 72 часов у беременных с дефицитом массы тела или с хирургической коррекцией истмико-цервикальной недостаточности в условиях отсутствия инфекционного фактора. Во всех остальных случаях его продление не приводит к улучшению перинатальных исходов [18].
Анализируя результаты проведения поддерживающего токолиза, выявили отсутствие существенных различий в показателях преждевременных родов до 28, 32, 37 недель беременности у женщин, получавших бета-миметики, нифедипин или атозибан в качестве поддерживающей терапии [2, 17].Часто-та низкой массы тела при рождении (менее 2500 г) и средней массы тела при рождении достоверно не отличалась для детей, матери которых получали поддерживающую терапию токолитиками (бета-миметики, сульфат магния, блокаторы кальциевых каналов или антагонисты окситоцина) по сравнению с детьми, матери которых получали плацебо или не принимали лечение [17].
По данным Р Morfaw (2018), при предлежании плаценты с симптомом незначительных кровянистых выделений токолиз не оказывает существенного влияния на перинатальные, неонатальные и материнские исходы [19].
Токолитики не следует использовать в случае наличия акушерских или медицинских противопоказаний для пролонгирования беременности: при преждевременном разрыве плодовых оболочек, хо-риоамнионите, отслойке плаценты, заболеваниях сердечно-сосудистой системы [17].
При сравнении блокаторов кальциевых каналов с плацебо или отсутствием лечения установлено, что нифедипин значительно снижает риск преждевременных родов как до 48 часов (ОR 0,30; 95% ДИ 0,21-0,43), так и до 37 недель беременности (ОR 0,44; 95% ДИ 0,31-0,62) [17].
При применении нифедипина по сравнению с бе-та-миметиками отмечается уменьшение частоты некротического энтероколита, внутрижелудочковых кровоизлияний и РДС. Нифедипин и атозибан равнозначны по эффективности действия. По сравнению с токолизом бета-миметиками нифедипин пролонгирует беременность на более длительный срок и уменьшает количество родов до 34-й недели беременности. При отсечении временного интервала в 7 дней нет преимуществ в эффективности проведения токолиза нифедипином или атозибаном. При спонтанных преждевременных родах при сохраненных околоплодных водах нифедипин более эффективен до 37-й недели беременности без улучшения прогноза для новорожденных [16].
Использование поддерживающей терапии нифе-дипином связано с пролонгированием беременно-
сти без изменения конечных результатов беременности [17, 20]. При проведении поддерживающей токолитической терапии перинатальная смертность или тяжелая неонатальная заболеваемость не изменялись [17, 20]. Однако при проведении токолиза нифедипином отмечается высокая частота побочных реакций в виде приливов, головной боли и головокружения (OR 49,89; 95% ДИ 3,13-795,02) [17]. Преимущество нифедипина состоит в его низкой цене [17]. Блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия не рекомендуются использовать для токолиза [16].
Гексопреналин применяют в различных дозировках при остром, массивном или длительном токо-лизе [1, 17]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ
(2015), несмотря на то что бета-адреномиметики эффективны для пролонгирования беременности более чем на 48 часов, их не следует использовать для токолиза длительно из-за более высокого риска побочных реакций (OR 11,38; 95% ДИ 5,21-24,86), которые иногда могут быть опасными для жизни матери [17].
По данным ВОЗ (2015), при сравнении бета-адреномиметиков с плацебо или отсутствием лечения установлено, что эта группа препаратов снижает риск преждевременных родов на протяжении 48 часов (OR 0,68; 95% ДИ 0,53-0,88), семи дней (OR 0,80; 95% Ди 0,65-0,98), однако не до 37 недель беременности. При сравнении бета-миметиков с плацебо или отсутствием лечения констатировано, что эта группа препаратов увеличивает риск тахикардии плода, не изменяет перинатальную, неонаталь-ную или младенческую смертность. Не установлено достоверного снижения тяжелой заболеваемости новорожденного [17].
По данным систематического обзора C. Miyazaki
(2016), при применении атосибана и ритодрина в 24-27 недель беременности верифицировано отсутствие пролонгирования беременности как на 24, 48 часов, так и на 7 дней. Отмечен повышенный риск перинатальной смерти при лечении этими токолити-ками в 24-27 недель беременности по сравнению с группой плацебо ^R 2,22; 95% ДИ 0,26-19,24) [21].
Сообщение ACOG (2016) подтвердило данные о серьезных побочных эффектах со стороны матери и возможных вредных поведенческих эффектах у потомства после воздействия агонистов бета-адренер-гических рецепторов на плод [2].
При сравнении ингибиторов циклооксигеназы с плацебо или отсутствием лечения установлено, что препарат снижает риск родоразрешения до 37-й недели беременности ^R 0,21; 95% ДИ 0,07-0,62) без достоверного пролонгирования беременности на 48 часов и 7-го дня, средний гестационный срок при рождении был увеличен на 3,53 (OR 2,20; 95% ДИ 1,13-5,92). Применение индометацина не связано с увеличением материнской заболеваемости или выявлением значительных побочных эффектов, а также изменением неонатальной заболеваемости и перинатальной смертности [17].
При сравнении эффекта антагонистов рецепторов окситоцина по сравнению с плацебо или отсутствием лечения установлено, что препарат снижает риск преждевременных родов до 28 недель беременности ^R 3,11; 95% ДИ 1,02-9,51), но не влияет на пролонгирование беременности в течение 48 часов и общую частоту преждевременных родов до 37 недель. Атосибан не влияет на перинатальную смертность и тяжелую неонатальную заболеваемость по срав-
нению с плацебо. При проведении токолиза антагонистами рецепторов окситоцина отмечены побочные эффекты по сравнению с плацебо ^R 4,02; 95% ДИ 2,05-7,85) [17].
Доноры оксида азота в сравнении с плацебо или без проводимого лечения не показали пролонгирования беременности более 48 часов, уменьшения частоты преждевременных родов до 28, 34 или 37 недель гестации [17].
Прогестагенные препараты в сочетании с токоли-тиками по сравнению с плацебо или отсутствием лечения показали снижение риска преждевременных родов до 37 недель беременности ^R 0,62; 95% ДИ 0,39-0,98), но не выявили пролонгирования беременности до 48 часов после их назначения, а также до 34 недель беременности, снижения перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости [17]. По сравнению с лечением плацебо или отсутствием лечения поддерживающий токолиз с прогестероном может значительно продлить срок беременности в течение недели ^R 1,64; 95% Ди 1,21-2,07), увеличить массу тела новорожденного на 317,7 г ^R 271,42; 95% ДИ 174,89-460,53) [20]. Прогестерон не оказал существенного влияния на пребывание в отделении интенсивной терапии новорожденных, неонатальную смертность [20]. В других исследованиях установлено, что назначение прогестерона после купирования преждевременных родов не приводит к удлинению беременности [21, 22].
Таким образом, остается открытым вопрос о целесообразности проведения токолиза в 22-23 недели беременности, после 34 недель беременности или рецидивирующих ложных схватках при незрелости легких плода. Необходимо уточнить, действительно ли применение атосибана и ритодрина в 2427 недель беременности повышает перинатальную смертность.
Определено, что факторами риска детского церебрального паралича (ДЦП) при преждевременных родах могут быть проведение антибактериальной превентивной терапии при целых околоплодных водах ^R 1,82; 95% ДИ 0,99-3,34), дистресс-плода ^R 5,88; 95% ДИ 1,33-26,02) [23, 24]. Снижает риск ДЦП проведенный один курс профилактики РДС ^R 0,60; 95% ДИ 0,34-1,03), терапия магния сульфатом ^R 0,68; 95% ДИ 0,54-0,87) [23, 24]. Установлено, что частоту ДЦП не изменяют повторные курсы ГК, экстренное родоразрешение или отсроченное родоразрешение при тяжелой преэклампсии, введение магния сульфата при преэклампсии, непрерывный фетомониторинг, назначение прогестерона, р2-адреномиметиков [24].
Магния сульфат используется для уменьшения риска развития ДЦП у детей при сроках гестации с 24 недель до 32 недель гестации [1, 2].Частота церебрального паралича у детей при проведении нейропротекции составляет 3,6% для женщин, получавших магния сульфат, и 6,4% для контрольной группы [25]. Для достижения цели нейропротекции плода и предотвращения церебрального паралича концентрация магния в сыворотке матери должна достичь 3,7-4,4 мг/дл [25, 26]. Число женщин с риском преждевременных родов, которым необходима нейропротекция плода для предотвращения одного случая детского церебрального паралича, зависит от срока гестации: 52 пациентки — до 34-й недели беременности и 29 беременных — до 28-й недели беременности [27]. Установлено, что магния сульфат не эффективен для пролонгирования беременности,
снижения мертворождений и неонатальной смертности, тяжелой неонатальной заболеваемости [2, 17, 28]. Нейропротекция назначается максимум на 24 часа [29].
По информации Канадского общества акушеров и гинекологов (2019), началом применения магния сульфата является наличие активной фазы родов до 34-й недели гестации при диаметре маточного зева не менее 4 см вне зависимости от целостности плодового пузыря или запланированное родоразре-шение по показаниям со стороны матери или плода. При плановых преждевременных родах по показаниям со стороны плода или матери магния сульфат следует начинать за 4 часа до родоразрешения [29].
Для проведения нейропротекции с использованием магния сульфата рекомендуемая скорость введения препарата может составлять 4 г препарата в течение 15-30 минут с последующей поддерживающей дозой 1 г/ч в течение 4-24 часов [27, 29-31]. Если рождение плода не происходит в течение 12 часов, преждевременные роды не предполагаются, то курс нейропротекции может быть повторен позже [27]. Общая введенная курсовая доза 64 г магния сульфата связана с выявленным максимальным защитным нейропротекторным эффектом [31]. Однако отмечено, что в группе с нейропротекцией высокими дозами магния сульфата уровень перинатальной смертности был значительно выше (OR 1,90; 95% ДИ 1,2-2,9) [23].
При применении магния сульфата в нагрузочных дозах у новорожденного не прослеживается более низкая оценка по шкале Апгар (OR 1,03; 95% ДИ 0,91,18), гипотония ^ 1,02; 95% ДИ 0,77-1,36) и необходимость респираторной поддержки (OR 0,94; 95% ДИ 0,89-1,00) [32].
По данным G. Vilchez (2018), у женщин с дефицитом массы тела наблюдалось больше побочных эффектов (р=0,05) и фиксировался более высокий уровень концентрации магния в сыворотке крови (р=0,05). Нейропротекция магния сульфатом была более эффективной у лиц без ожирения (р=0,02) [33].
Авторы, исследовавшие преимущество применения магния сульфата у выживших рожденных недоношенными детей в возрасте 6-11 лет, установили, что коэффициент смертности таких детей в дошкольном возрасте составил 14% в группе применения магния сульфата и 18% в группе плацебо [34], при этом не выявлено статистически значимой разницы в частоте церебрального паралича, нарушенной моторной функции когнитивных, поведенческих, ростовых или функциональных результатов обследования [34].
Проведенное М. Ohhashiaetal [23] динамическое наблюдение в течение 18 месяцев детей, рожденных с 24-й по 32-ю неделю беременности, показало, что группа с проведенной нейропротекцией не имела положительных эффектов в плане снижения смертности. Но среди детей, рожденных между 28-й и 32-й неделями беременности, церебральный паралич (OR 0,4; 95% ДИ 0,2-0,98) и повреждения головного мозга ^ 0,2; 95% ДИ 0,1-0,9) встречались реже [23].
Таким образом, остается открытым вопрос о повторных курсах нейропротекции и о целесообразности проведения терапии после 34 недель гестации.
Установлено, что местная санация влагалища во время беременности не предотвращает инфекционных осложнений [35]. Показаниями к антибактериальной терапии являются: наличие в результатах посевов из цервикального канала условно-патоген-
ной флоры в концентрации более 106/КОЕ; особенно важно выявление стрептококка группы В [2, 36]; наличие в результатах посевов мочи условно-патогенной флоры в концентрации более 105/КОЕ [2, 36]; наличие патогенной флоры, выявленной при исследовании влагалищного содержимого [2, 36]; бактериальный вагиноз [2, 36]; преждевременный разрыв плодовых оболочек при преждевременных родах [2]. Терапия бессимптомной бактериурии в течение семи дней приводит к снижению частоты преждевременных родов [27, 36].Однако терапия бактериального вагиноза при беременности не приводит к снижению досрочного родоразрешения [27].
По данным ACOG (2016), внутриматочное бактериальное инфицирование является важной причиной преждевременных родов, особенно в сроке менее 32 недель [2]. Установлено, что риск развития церебрального паралича у новорожденного при хо-риоамнионите у матери составляет 1,9 [27]. Проведение антибактериальной терапии при уже имеющемся хориоамнионите не снижает частоту ДЦП или инфицирования плода, но является необходимым для предупреждения генерализации инфекции [27]. Однако большинство рандомизированных исследований не смогли продемонстрировать преимущества антибиотиков в условиях сохраненных околоплодных вод при преждевременных родах [2], кроме назначения антибактериальной терапии при преждевременном разрыве плодовых оболочек или носительстве стрептококков группы В [2].
Мета-анализ восьми рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивали лечение антибиотиками с плацебо у пациенток с преждевременными родами и целыми околоплодными водами не обнаружил различий между лечением антибиотиками и плацебо для пролонгирования беременности или снижения частоты преждевременных родов, РДС или сепсиса у новорожденных [2].
По данным S. Yoneda (20l6), у пациентов с ми-кробно-отрицательным статусом амниотической жидкости антибактериальная терапия значительно укорачивала период пролонгирования беременности (р<0,001), а у пациентов с внутриматочном инфицированием она ассоциировалось с увеличением продолжительности срока гестации (р<0,001) [37].
По данным J. Thinkhamrop (2016), антибиотико-профилактика не снижает риск преждевременного разрыва плодовых оболочек или преждевременных родов. Отмечено снижение частоты досрочного ро-доразрешения в группе пациенток, имевших в анамнезе преждевременные роды и бактериальный ва-гиноз при данной беременности (OR 0,64; 95% ДИ 0,47-0,88). Снижение риска послеродового эндометрита наблюдалось в группе беременных женщин с анамнезом преждевременных родов, низким весом плода, мертворождением или ранней неонатальной смертностью (OR 0,53; 95% ДИ 0,35-0,82) [35].
Установлено, что тестирование на бактериальный вагиноз как в группе низкого, так и в группе высокого риска и проведение соответствующей терапии не снижают частоту преждевременных родов [38].
Следовательно, проведение инфекционного скрининга при беременности, санация влагалища при отсутствии преждевременного разрыва плодовых оболочек могут не улучшить исходы беременности. Остается открытым вопрос о профилактике плацен-тита, хориоамнионита на протяжении беременности.
Заключение. Таким образом, при постановке диагноза «начинающиеся преждевременные роды в 24-
34 недели беременности», учитывая риск досрочного родоразрешения в течение семи дней, необходимо провести курс профилактики РДС. Для обеспечения проведения курса ГК необходимо назначение токолитической терапии на 48 часов. При сроке гестации 24-32 недели и риске родоразрешения на протяжении 24 часов следует провести нейропротекцию плода. При целых околоплодных водах и отсутствии инфицированности стрептококком группы В системная антибактериальная терапия не улучшает неона-тальные исходы и не пролонгирует беременность. Системная антибактериальная терапия назначается при верифицированном диагнозе наличия патогенной или значимой концентрации условно-патогенной флоры во влагалище или моче, бактериальном ваги-нозе, дородовом излитии вод.
Конфликт интересов не заявляется.
References (Литература)
1. Berger R, Abele H, Bahlmann F, et al. Prevention and therapy of preterm birth: Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k Level, AWMF Registry Number 015/025, February 2019): Part 1 with recommendations on the epidemiology, etiology, prediction, primary and secondary prevention of preterm birth. Geburtshilfe Frauenheilkd 2019; 79 (8): 800-12. DOI: 10.1055/a-0903-2671.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on practice bulletins-obstetrics: Practice bulletin No. 171: Management of preterm labor. Obstet Gynecol 2016; 128 (4): 155-64. DOI: 10.1097/A0G. 0000000000001711.
3. Rundell K, Panchal B. Preterm labor: prevention and management. Am Fam Physician 2017; 95 (6): 366-72.
4. Haram K, Mortensen JH, Magann EF, et al. Antenatal corticosteroid treatment: factors other than lung maturation. J Matern Fetal Neonatal Med 2017; 30 (12): 1437-41. DOI: 10.108 0/14767058.2016.1219716. Epub 2016 Aug 30.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists: Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation: Committee opinion No. 713. Obstet Gynecol 2017; 130: 102-9. URL: https:// www.acog.org/Clinical-Guidance-and-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Obstetric-Practice /Antenatal-Corticosteroid-Therapy-for-Fetal-Maturation.
6. Lau HCQ, Tung JSZ, Wong TTC, et al. Timing of antenatal steroids exposure and its effects on neonates. Arch Gynec Obstet 2017; 296 (6): 1091-6. DOI: 10.1007/s00404-017-4543-1. Epub 2017 Sep 25.
7. Boutin SA, Bujold A, Burrows E, et al. No. 364-Antenatal corticosteroid therapy for improving neonatal outcomes. J Obstet Gynaecol Canada 2018; 40 (9): 1219-39. URL: https:// doi.org/10.1016/j. jogc. 2018.04.018.
8. Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, et al. Antenatal betamethasone for women at risk for late preterm delivery. N Engl J Med 2016; 374 (14): 1311-20. DOI: 10.1056/NEJMoa1516783.
9. Souter V, Kauffman E, Marshall AJ, et al. Assessing the potential impact of extending antenatal steroids to the late preterm period. Am J Obstet Gynecol 2017; 217 (4): 461-7. URL: https://doi.org/10.1016/j. ajog. 2017.04.029.
10. Amiya RM, Mlunde LB, Ota E, et al. Antenatal corticosteroids for reducing adverse maternal and child outcomes in special populations of women at risk of imminent preterm birth: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2016; 11 (2): 0147604. URL: https://doi.org/10.1371/journal. pone. 0147604.
11. Schmitz T. Prevention of preterm birth complications by antenatal corticosteroid administration. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2016; 45 (10): 1399-417. DOI: 10.1016/j. jgyn. 2016.09.008. Epub 2016 Oct 21.
12. Lyon C, Bello JK. Steroids during late preterm labor: better later than never. J Fam Pract 2017; 66 (2): 104-6. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5329115.
13. WHO recommendation on use of either dexamethasone or betamethasone as the antenatal corticosteroid of choice/The WHO Reproductive Health Library. Geneva: World Health Organization, 2015. URL: https:// extranet.who.int/rhl/topics/preconception-pregnancy-childbirth-and-postpartum-care/ pregnancy-complications/preterm-
birth/who-recommendation-use-either-dexamethasone-or-betamethasone-antenatal-corticosteroid-choice.
14. WHO recommendation on use of a single repeat course of antenatal corticosteroid/The WHO Reproductive Health Library. Geneva: World Health Organization, 2015. URL: https:// extranet.who.int/rhl/topics/preconception-pregnancy-childbirth-and-postpartum-care / pregnancy-complications/preterm-birth/who-recommendation-use-single-repeat-course-antenatal-corticosteroid.
15. WHO recommendation on antenatal corticosteroid therapy in women undergoing planned caesarean section at late preterm gestations (34-36+6 weeks)/The WHO Reproductive Health Library. Geneva: World Health Organization, 2015. URL: https://extranet.who.int/rhl/topics/preconception-pregnancy-childbirth-and-postpartum-care / pregnancy-complications/preterm-birth/who-recommendation-antenatal-corticosteroid-therapy-women-undergoing-planned-caesarean-section-late.
16. Doret M, Kayem G. Tocolysis for preterm labor without premature preterm rupture of membranes. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2016; 45 (10): 1374-98. DOI: 10.1016/j. jgyn. 2016.09.018. Epub 2016 Oct 28.
17. WHO recommendation on the use of tocolytic treatment for inhibiting preterm labour/The WHO Reproductive Health Library. Geneva: World Health Organization, 2015. URL: https:// extranet.who.int/rhl/topics/preconception-pregnancy-childbirth-and-postpartum-care / pregnancy-complications/preterm-birth/who-recommendation-use-tocolytic-treatment-inhibiting-preterm-labour).
18. Yoneda S, Yoneda N, Fukuta K, et al. In which preterm labor-patients is intravenous maintenance tocolysis effective? J Obstet Gynaecol Res 2018; 44: 397-407. DOI: 10.1111/jog. 13547.
19. Morfaw F, Fundoh M, Bartoszko J, et al. Using tocolysis in pregnant women with symptomatic placenta praevia does not significantly improve prenatal, perinatal, neonatal and maternal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2018; 7 (1): 249. DOI: 10.1186/s13643-018-0923-2.
20. Ding MX, Luo X, Zhang XM, et al. Progesterone and nifedipine for maintenance tocolysis after arrested preterm labor: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial. Taiwan J Obstet Gynecol 2016; 55 (3): 399-404. DOI: 10.1016/j. tjog. 2015.07.005.
21. Miyazaki C, Garcia RM, Ota E, et al. Tocolysis for inhibiting preterm birth in extremely preterm birth, multiple gestations and in growth-restricted fetuses: a systematic review and meta-analysis. Reproductive Health 2016; 13 (1): 1. URL: https://doi.org/10.1186/s12978-015-0115-7.
22. Wood S, Rabi Y, Tang S, et al. Progesterone in women with arrested premature labor, a report of a randomised clinical trial and updated meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2017; 17 (1): 258. DOI: 10.1186/s12884-017-1400-y.
23. Ohhashia M, Yoshitomib T, Sumiyoshia K, et al. Magnesium sulphate and perinatal mortality and morbidity in very-low-birthweight infants born between 24 and 32 weeks of gestation in Japan. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2016; 201: 140-5. URL: https://doi.org/10.1016/j. ejogrb. 2016.03.048.
24. Shepherd E, Salam RA, Middleton P, et al. Antenatal and intrapartum interventions for preventing cerebral palsy: an overview of Cochrane systematic reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 8 (8): CD012077. DOI: 10.1002/14651858. CD012077. pub2.
25. Brookfield KF, Elkomy M, Su F, et al. Optimization of maternal magnesium sulfate administration for fetal neuroprotection: application of a prospectively constructed pharmacokinetic model to the beam cohort. The Journal of Clinical Pharmacology 2017; 57 (11): 1419-24. DOI: 10.1002/jcph. 941.
26. Brookfield KF, Vinson A. Magnesium sulfate use for fetal neuroprotection. Curr Opin Obstet Gynecol 2019; 31 (2): 110-5. DOI: 10.1097/GCO. 0000000000000529.
27. Berger R, S^er S. Neuroprotection in preterm infants. Biomed Res Int 2015; 2015: 257139. DOI: 10.1155/2015/257139.
28. Zeng X, Xue Y, Tian Q, et al. Effects and safety of magnesium sulfate on neuroprotection: a meta-analysis based on prisma guidelines. Medicine (Baltimore) 2016; 95 (1): 2451. DOI: 10.1097/MD. 0000000000002451.
29. De Silva ML, Sawchuck DA, Synnes D, et al. No. 376-Magnesium sulphate for fetal neuroprotection. J Obstet
and Gynaecol Can 2019; 419 (4): 505-22. URL: https:// doi.org/10.1016/j. jogc. 2018.09.018.
30. Marret S, Ancel P-Y. Protection cérébrale de l'enfant né prématuré par le sulfate de magnesium. La Revue Sage-Femme 2017; 16 (4): 262-78. URL: https://doi.org/10.1016/j. jgyn. 2016.09.028.
31. Bachnas AM, Akbar IAM, Dachlan GE, et al. The role of magnesium sulfate (MgSO4) in fetal neuroprotection. J Matern Fetal Neonatal Med 2019; 15: 1-361. DOI: 10.1080/14767058.2 019.1619688.
32. Meller CH, Izbizky G, Otaco L. Update on the use of magnesium sulphate for fetal neuroprotection in preterm birth. Arch Argent Pediatr 2015; 113 (4): 345-51. DOI: 10.5546/aap. 2015.345.
33. Vilchez G, Dai J, Lagos M, et al. Maternal side effects & fetal neuroprotection according to body mass index after magnesium sulfate in a multicenter randomized controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med 2018; 31 (2): 178-83. DOI: 10.1080/ 14767058.2017.1279143. Epub 2017 Jan 23.
34. Doyle LW, Anderson PJ, Haslam R, et al. School-age outcomes of very preterm infants after antenatal treatment with
magnesium sulfate vs placebo. JAMA 2014; 312 (11): 1105-13. DOI: 10.1001 /jama. 2014.11189.
35. Thinkhamrop J, Hofmeyr GJ, Adetoro O, et al. Antibiotic prophylaxis during the second and third trimester to reduce adverse pregnancy outcomes and morbidity. Cochrane Database Syst Rev 2015; 1: CD002250. DOI: 10.1002/14651858. CD002250. pub2.
36. Kayem G, Lorthe E, Doret M. Management of preterm labor. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2016; 45 (10): 136473. DOI: 10.1016/j. jgyn. 2016.09.029. Epub 2016 Oct 24.
37. Yoneda S, Shiozaki A, Yoneda N, et al. Antibiotic therapy increases the risk of preterm birth in preterm labor without intra-amniotic microbes, but may prolong the gestation period in preterm labor with microbes, evaluated by rapid and high-sensitive PCR system. Am J Reprod Immunol 2016; 75 (4): 440-50. DOI: 10.1111/aji. 12484. Epub 2016 Jan 18.
38. Brabant G. Bacterial vaginosis and spontaneous preterm birth. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2016; 45 (10): 1247-60. DOI: 10.1016/j. jgyn. 2016.09.014. Epub 2016 Oct 26.
