Оценка эффективности лечебного действия вакцины Церварикс у женщин с впч - индуцированной цервикальной неоплазией

Керимова Н.Р.; Тулебеков Т.Б.; Умаралиева Ж.С.

III. СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ

УДК 616-006.6-084

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕБНОГО ДЕЙСТВИЯ ВАКЦИНЫ ЦЕРВАРИКС У ЖЕНЩИН С ВПЧ - ИНДУЦИРОВАННОЙ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ

Ключевые слова

дисплазия шейки матки, цервикальная неоплазия, вирус папилломы человека, иммунный статус, Т-хелперы, Т-супрессоры, вакцинация, специфическая вак-цина «Церварикс», цитотоксические Т- лимфоциты (ОН), пептидные антигены.

Керимова Н.Р. , Тулебеков Т.Б., Умаралиева Ж.С.

Кыргызский государственный медицинский институт переподготовки и повышения квалификации, Кафедра акушерства и гинекологии

Аннотация

У пациенток с цервикальной неоплазией, индуцированной ВПЧ на фоне различных методов лечения, показатели иммунитета почти выравниваются, кроме регуляторных популяций. Именно количество теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-клеток в 1А группе пациенток (получавших специфическую вакцину « Церварикс» и местное лечение) приближается к показателям контрольной группы, активизируется хелперная функция Т-лимфоцитов, тогда как супрессорная функция Т-лимфоцитов имеет тенденцию к угнетению. Это свидетельствует о преимущественной эффективности сочетанной терапии цервикальной неоплазии, индуцированной ВПЧ. Больные цервикальной неоплазией, демонстрировали отклик пролиферационных Т- клеток хелперов в ответ на сочетанную терапию. Пролиферация Т - клеток помощников может генерировать специфичные цитотоксические Т-лимфоциты (ОТЦ, способные устранять заболевания, вызванные ВПЧ.

ВПЧ -мен индуциреленген мойын неоплазиясына шалдыккан эйелдердщ церварикс вакцинасыньщ тжмдшп жэне емдш эсерш багалау

Керiмова Н.Р. , ТелебековТ.Б., Умаралиева Ж.С.

Дэр^ерлердщ кайта дайындь^ын жэне кэаби бшктшпн жет^ру бойынша Кдеыз мемлекетлк медицина институты, Акушерия жэне гинекология кафедрасы

Туйш сездер

жатыр мойнагыныц дис-плазиясы, мойын неопла-зиясы, адамныц папиллома вирусы, иммундык статусы, Т-хелперлер, Т-супрессорлар, вакциния, «Церварикс» спецификалык вакцина, цитотоксикалык Т- лимфоциттер (ОТ1), пептидты антигендер.

Ацдатпа

Емдеу^н тYрлi эдiстерiнiн аясында, реттеушi популяциялардан баска, ВПЧ-мен индуцириленген мойын неоплазиясына шалдыккан аурулардын иммунитеткврсеткШер'! тенелп кележатыр. Сондыктан 1А тобындат теофиллинрезистентт жэне теофиллинсезгш Т-жасушалар саны («Церварикс» деген спецификалык вакцинаны жэне жерг'шЫ ем алатын) бакылау тобынын кврсеткiштерiне жакындауда, Т-лимфоциттерiнiн супрессорлык функциясы езпге урдю алып жатканда, Т-лимфоциттерд'щ хелперлк функциясы белсенд1ртенед1. Мундай жайт ВПЧ-мен индуцириленген мойын неоплазиясыныц жанамаласкан терапиясынын басымды тшмдтш дэлелдейд '!. Мойын неоплазиясына шалдыккан ауру-лар жанамаласкан терапиясына жауап ретШде хелперлердщ пролиферацияламан Т-жасушаларынын эсерШ сезiндi. Т-жасушалары квмекшiлерiнiн пролиферациясы ВПЧ аркылы шыккан ауруларды жоюра каб'шетт'! спецификалык цитотоксикалык Т-лимфоциттерi (^) туындайды.

Performance evaluation of remedial effect of the cervarix vaccine in women with HPV - induced cervical neoplasia

Kerimova N.R., Tulebekov T.B., Umaralieva Zh.S.

Kyrgyz State Medical Institute of retraining and advanced training Department of Obstetrics and Gynecology

Abstract.

Patients having cervical neoplasia, induced by human papilloma virus with underlying different treatment methods, indicators of immunity are practically balanced except regulatory populations. Just the quantity of theophylline-resistant and theophylline-sensitive T-cells in IA group of patients (receiving specific vaccine Cervarix and local treatment) approaches to indicators of control group, helper function of T-lymphocytes is activated whereas suppressor function of T-lymphocytes has a tendency to depression. This is certified dominant efficiency of associated therapy for cervical neoplasia induced by human papilloma virus. Patients having cervical neoplasia demonstrated prolyferactive response of T-helpers cells in reply to associated therapy. Polyferaction of T-helpers cells can generate specific cytotoxic T-lymphocytes (CTL) capable to resolve diseases associated by human papilloma virus.

Keywords

cervical dysplasia, cervical neoplasia, human papilloma virus, the immune status of T-helper and T-suppressor, vaccination, specific vaccine «Cervarix», cytotoxic T-lymphocytes (CTL), peptide antigens.

Открытие этиологической роли ВПЧ в инициации неопластических процессов цервикального эпителия послужило толчком к поиску возможности вакцинации от ВПЧ и первичному предупреждению развития дисплазии цервикального эпителия (FrancoEL., 1999; Gudjon Magnusson 2007).

Создание вакцины против рака шейки матки - это свершившийся научный факт, который, несомненно, относится к числу наиболее значимых за последнее десятилетие достижений в области медицины (Borysiewicz LK, Fiander A, Nimako M et al., 1996; Stern PL, Brown M, Stacey SN et al., 2000; van der Burg SH, Kwappenberg KM, O'Neill T et al.,, 2001; Adams M, Borysiewicz L, Fiander A et al. 2001; Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al., 2002; Ferrara A, Nonn M, Sehr P et al., 2003).

Различают некоторые подходы в развитии вакцины против ВПЧ, зависящие от цели создания вакцины: профилактической либо терапевтической. В наших исследованиях мы исходили из концепции, вирус папилломы человека инфекция (ВПЧ) и цервикальная неоплазия связаны с ослаблением клеточно-опосредованного иммунитета, а не с расстройством гуморального иммунитета, который предполагает, что клеточные иммунные рычаги являются более важными, чем роль антител в таких заболеваниях (Munoz N. Human, 2000; Stern PL, Brown M, Stacey SN et al., 2000; de Jong A, O'Neill T, Khan AY et al., 2002; Ault KA, Giuliano AR, Edwards RP et al. 2004; Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA et al., 2004).

Дальнейшие данные о подтверждении влияния иммунитета на борьбу против предраковых

заболеваний, вызванных HPV инфекцией, полученные из проведенных и текущих экспериментальных случаев лечения поражений, вызванных HPV инфекцией, похоже являются результатом модификации локального иммунного отклика.

Иммунопрофилактика является возможным подходом в лечении остроконечных кондилом и неоплазии легкой тяжести. Профилактику можно осуществлять через антитела, нейтрализующие вирус, для цели предупреждения инфекции; специфичная сыворотка IgG для осуществления защиты посредством экссудации на поверхность слизистой оболочки и инактивации патогена; и секреторных IgA молекул для защиты слизистого слоя. Что касается HPV, эффективная профилактическая вакцина будет генерировать антитела в эпителиальном слое генитального тракта, направляемые против капсидных протеинов L1 и L2 , которые играют роль в проникновении вируса (Garrido F, Algarra I., 2001; Goldie SJ, Grima D, Kohli M et al., 2003; Kang M, Lagakos SW., 2004).

Как указывали исследователи, занимающиеся проблемой изучения потенциала ВПЧ вакцин, из указанных возможных механизмов, рекомби-нантный вирусный вектор имеет преимущество в вызове отклика со стороны антител и стимулировании специфических CTL (Davidson EJ, Boswell CM, Sehr P et al. 2003).

Вакцина Церварикс® создана в лабораториях фармацевтической компании «ГлаксоСмит-Кляйн» (Великобритания), в ноябре 2004 года компания объявила об ее успешном испытании против папилломавирусной инфекции.

BULLETIN OF SURGERY IN KAZAKHSTAN № 2-2013

57

Церварикс является профилактической вакциной, но его лечебное воздействие на уже наличие инфицирования до сих пор не изучено.

Церварикс® - рекомбинантная вакцина, состоящая из L1 белков вируса папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов, объединенных в вирусоподобные частицы, действие которых усилено с помощью адъювантной системы AS04.

Вакцина изготовлена на основе белка, входящего в состав оболочки двух наиболее распространенных штаммов ВПЧ (16-го и 18-го типов).

Цель исследования

Изучить возможности лечебного действия специфической противовирусной вакцины для предотвращения прогрессирования заболевания, связанного с ВПЧ, имевшегося до начала вакцинации.

Материалы и методы исследования

Для оценки состояния пациенток и выявления признаков ПВИ применялся комплекс стандартных методов обследования: общеклинический, клинико-визуальный, кольпоскопический, цитологический, гистологический, иммунологический. Для верификации диагноза вируса папилломы человека, наряду с общепризнанными гинекологическими исследованиями, был использован метод полимеразноцепной реакции (ПЦР).

При оценке результатов цитологического исследования пользовались классификацией Папаниколау. Оценка цитологических мазков производилась согласно классификационной системе Бетесда.

Гистологическое исследование биоптатов было проведено у всех пациенток. Результаты гистологического исследования биоптатов шейки матки у пациенток с ВПЧ представлены следующим образом: цервикальную интраэпители-альную неоплазию обнаружили у всех женщин, из них CIN I - у 68,8% женщин, CIN II признаками ПВИ - у 25,3%, CIN III с признаками ПВИ - у 5,8% пациенток. В целом, у 67% женщин ВПЧ-индуцированные поражения шейки матки диагностировались в пределах зоны трансформации или были с нею связаны.

При гистологическом исследовании во всех биоптатах пациенток без ПВИ шейки матки кой-лоцитоз не был обнаружен ни в одном случае, несмотря на то, что при предварительном цитологическом исследовании койлоцитарную ати-пию выявили у 9,3% пациенток.

Исследование иммунного статуса осуществлялось по 13 показателям (определение

Т-лимфоцитов, определение Т-лимфоцитов с высоко - аффинными Е-рецепторами, определение Т-лимфоцитов с низкой подвижностью Е-рецептора, определение аутологичных розет-кообразующих клеток, определение тотальных Е-РОК, несущих Е-рецепторы с разными свойствами, определение комплексных розеткообра-зующих клеток, определение предшественников Т-клеток, не экспрессирующих Е-рецепторы, определение теофиллинрезистентных лимфоцитов, определение теофиллинчувствитель-ных Т-лимфоцитов, расчетный индекс Тфр/Тфч, определение В-лимфоцитов низкодифференци-рованных (М-РОК), расчет нулевых клеток). Исследование иммунного статуса осуществлялось двукратно - исследование фоновых показателей до лечения и после лечения.

В процессе исследования сформировано две клинические группы в зависимости от применяемых методов лечения: 1А представлена пациентками с дисплазией шейки матки на фоне ВПЧ 42), которые наряду с местным лечением патологического процесса шейки матки получали противовирусную вакцину по схеме (введение трех доз вакцины по схеме 0-1-6 месяцев) и группа контроля, которые получали только местное лечение дисплазии шейки матки (N=65). Две группы женщин были сопоставимы по возрасту, по паритету родов, по наличию основного заболевания: дисплазия шейки матки на фоне ВПЧ. Информированное согласие было получено у всех женщин подвергавшихся клиническому обследованию и лечению. Все женщины были жительницами г. Бишкек и Чуйской области, средний возраст колебалась от 16-55 лет. Исследуемые группы пациенток, получавшие терапию, были предварительно обследованы на все возможные инфекции, передающиеся половым путём. При выявлении сопутствующих БППП первоочерёдно, осуществляли их лечение

Собственные исследования

Иммунный статус женщин после проведенного лечения характеризовался следующими показателями: количество лейкоцитов у пациенток 1В группы, лечёных только локальным воздействием на шейку матки составило - 6,68±0,28х109/л, в группе женщин 1А, которым наряду с местным лечением назначали противовирусную вакцину -7,0±0,9х109/л, (р>0.05).

Процентное содержание лимфоцитов в лей-коформуле составило в 1В группе 38,4 ± 0,73%, а во 1А группе 37,3 ± 0,94%. Сопоставительный анализ относительного и абсолютного количества лимфоцитов в обеих обследованных группах женщин леченных по поводу дисплазии шей-

ки матки показал отсутствие различий (р>0.05), (таблица №1). Обращает на себя внимание небольшое снижение уровня лейкоцитов и увеличение лимфоцитов в 1А группе. Хотя эти значения не достигли показателей контрольной группы.

Оценивая состояние клеточного звена иммунитета, мы определяли иммунокомпетентные клетки с разными эффекторными функциями, в частности тимусзависимые Т-лимфоциты, ответственные за развитие клеточных иммунологических реакций.

Как показали исследования относительное количества Т-лимфоцитов, которое определялось при 1-часовой инкубации, в двух группах женщин увеличились, и составило в 1В группе 62,4 ± 0,97%, а во 1А - 63,5 ± 1,16%, (р>0.05). Если эти значения сравнивать с фоновыми показателями, то в обеих группах женщин выявлена тенденция значимого повышения количества зрелых Т -лимфоцитов.

Уровень тотальных Т-лимфоцитов, характери-зирующих общую популяцию Т-клеток с низкой и высокой подвижностью Е-рецептора и разными лигандными свойствами Е-рецептора, не зависимо от аффинности, достигал в 1В группе 68,4±0,84%, а в 1А группе - 70,1±0,9%, и эти показатели значительно превышали уровень тотальных Т-лимфоцитов по сравнению с показателями до лечения. Количество комплексных Е-розеткообразующих клеток, в который входят Т-клетки, не экспрессирующие Е-рецептор, т.е. малодифференцированные формы, в 1В группе достигало уровня 70,4±0,21%, а в 1А группе -71,5±0,01%, (р>0.05).

Как видно из таблицы 1, количество предшественников Т-клеток, не экспрессирующих Е-рецептор, в двух обследованных группах статистически не отличалось (р>0.05).

Изучая содержание малодифференцирован-ных Т-клеток (тимоцитов и части периферических Т-клеток) было установлено, что популяция стабильных Т-лимфоцитов в двух изучаемых группах пациенток составило в среднем: в 1В группе -24,1±0,78%, а в 1А группе леченных больных -23,3±0,68%, (р>0.05).

Содержание ранних розеткообразующих клеток, выявляющих Т-лимфоциты с высоко и среднеаффинными Е-рецепторами у двух групп женщин с диспластическими процессами шейки матки на фоне ВПЧ инфекции лечённых разными методами составило, в среднем: в 1В группе -36,2±1,5 и во 1А -37,1±1,4%.

Сравнивая относительное количество активных Т-лимфоцитов, мы не выявили существенных различий в двух группах пациенток. Но при сравнительном анализе с фоновыми показателями определяется их значительное увеличение,

достигающее уровня показателей женщин контрольной группы и свидетельствующее о блокировании альтерационного действия вирусных частиц на организм женщины.

Таким образом, уменьшение активных форм Т-лимфоцитов, свидетельствует об улучшении функциональной активности ранних форм Т-лимфоцитов, следовательно, об эффективности лечебных мероприятий.

В системе регуляций иммунного ответа Т-клетки занимают исключительное место, благодаря своей способности распознавать антиген и взаимодействовать с разными клетками-эффекторами.

Касаясь регуляторных субпопуляций Т-клеток, которые были определены при помощи нагрузочного теста с теофиллином, можно отметить, что у женщин 1В группы теофиллинре-зистентные количество Т-лимфоцитов составило в среднем - 32±0,55%, а теофиллинчувстви-тельных Т-лимфоцитов - 30,4±0,65%. Индекс ТФРТФЧ - достигал значений 1,05±0,4%, В группе женщин, получавших сочетанный метод лечения, теофиллинрезистентные Т-клетки составили -43,5±1,5%, а теофиллинчувствительные -20±1,6%, а индекс ТФРТФЧ было 2,18±0,5%. Сопоставительный анализ показал значительное преобладание теофиллинрезистентных Т-клетки и индекс ТФРТФЧ в группе женщин, получавших сочетанную терапию, что свидетельствует о позитивном иммунном отклике на процесс лечения.

Анализируя показатели регуляторных популяций Т-клеток, необходимо сказать, что у 1А группы больных регуляторные популяции Т-клеток увеличились до уровня показателей контрольной группы, а в 1В группе женщин, хотя теофиллинрезистентные Т-клетки увеличились, но не достигли уровня показателей контрольной группы. Супрессорная популяция Т-клеток увеличилась по сравнению с фоновыми показателями.

Экспрессия рецепторов для аутологичных эритроцитов, характерна для ранних постти-мических предшественников Т-лимфоцитов. Зависимость свойств Е-рецепторов от диф-ференцировки и функционального состояния Т-лимфоцитов обуславливает возможность оценки Т-клеточного звена иммунной системы по качеству и составу периферических Т-лимфоцитов по двум параметрам: степени дифференцировки и функциональной принадлежности. Количество постимических предшественников Т-лимфоцитов в 1В группе больных было 3,53±0,26%, а в 1А составило 3,4±0,17%, (р>0.05).

В комплексной иммунограмме, используемой для оценки иммунного статуса женщин наряду с субпопуляциями Т-клеток, изучались В-лимфоциты, ответственные за гуморальный

ВУИЕТШ ОР З^ЕРУ Ш КДЫКИЗТДМ № 2-2013

59

иммунитет. Как известно, В-лимфоциты определяют иммунный ответ при большинстве бактериальных инфекций, антитоксический иммунитет, анафилаксию, аллергию немедленного типа, ряд аутоиммунных заболеваний.

Количество В-лимфоцитов в результате лечения в обеих группах значительно снизилось и приблизилось к показателям контрольной группы. Следует отметить, что тест розеткообразова-ния с эритроцитами мыши, используемый в данной иммунограмме, выявляет наименее зрелые В-клетки.

Среди иммунокомпетентных клеток присутствует гетерогенная субпопуляция нулевых клеток, не имеющих ни Т- ни В-рецепторов. Существует мнение, что нулевые лимфоциты - это клетки с пониженной функциональной активностью, либо юные несозревшие, либо клетки временно лишенные рецепторов или с блокированными рецепторами. Количество нулевых лимфоцитов в иммунограмме женщин 1В группе составило 32,8±1,23%, а в IA - 31,6±30%, (р>0.05).

Анализируя клеточные факторы иммунного статуса женщин с дисплазией шейки матки необходимо отметить, что у больных леченных разными методами, показатели почти выравниваются, кроме регуляторных популяций. Именно количество теофиллинрезистентных и теофил-линчувствительных Т-клеток в IA группе пациенток приближается к показателям контрольной группы. В IA группе женщин на фоне сочетанно-го лечения активизируется хелперная функция Т-лимфоцитов, тогда как супрессорная функция Т-лимфоцитов имеет тенденцию к угнетению. Это свидетельствует о преимущественной эффективности сочетанной терапии диспластических процессов шейки матки, индуцированной ВПЧ. Специфичный T-клеточный отклик тяжело поддается измерению с технической точки зрения, но хотя цельная картина естественного иммунитета против ВПЧ не вырисовывается, пациенты, больные цервикальной неоплазией, демонстрировали отклик пролиферационных T-клеток помощников (клетки -хелперы TH) на некоторые белки HPV 16 . Тем не менее, пролиферация T-клеток помощников может генерировать специфичные CTL, способные устранять заболевания, вызванные HPV (Melief CJ, Kast WM., 1995).

Заключение

Рациональный (целенаправленный) подход к моделированию антивирусного ВПЧ иммунитета требует знания о характере/механизме иммунного отклика, вызываемого в естественном ходе развития ВПЧ инфекции, если вообще такой от-

клик возможен. Необходимо установить тип такого отклика, его механизм, временной интервал и результат воздействия. ВПЧ инфекция не вызывает вирусомию или соматические проявления, не является цитолитической, и активизирует воспаление в качестве отклика на инфекцию. Подобная хроническая инфекция, похоже, больше влияет на иммунологическую толерантность, чем на Т-клеточную активацию. Способность ВПЧ инфекции к персистентности не противоречит концепции вируса, имеющего низкую иммуноген-ность (Pinto LA, Edwards J, Castle PE et al., 2003).

Однако почти с полной уверенностью можно сказать, что именно иммунная система играет роль в ограничении и устранении ВПЧ инфекции, и целью вакцинации является повышение или стимулирование именно такого иммунитета (Stern PL, Brown M, Stacey SN et al, 2000;. Konya J, Dillner J. 2001).

B-лимфоциты выступают в качестве посредника гуморального иммунитета через производство иммуноглобулинов (Ig), приводящих к деструкции внеклеточных патогенных микроорганизмов. Зрелая B-клетка выносит специфическую Ig молекулу на поверхность, которая распознает соответствие определенного антигена. Связывание рецепторной Ig молекулы с HPV антигеном активирует B- клетку, стимулируя быструю пролиферацию, и создает клон клеток плазмы, которые секретируют антитела в вирусный антиген, (Stern PL, Brown M, Stacey SN et al, 2000).

Нейтрализация антител привязывается к участку, в котором инактивируется вирус. ВПЧ антитела могут быть функционально значимыми, и возможно являться маркерами для мониторинга прогрессии заболевания. Однако в анализах до сих пор невозможно было сделать разделение между устраненной и текущей инфекцией HPV. В нескольких исследованиях приводились данные о связи между ВПЧ 16 антителами и раком шейки матки, и значительно высокой степенью серо-позитивности пациентов, по сравнению с контрольными группами (Kawana K, Yasugi T, Kanda T et al., 2003; Corona Gutierrez CM, Tinoco A, Navarro T et al., 2004; Hallez S, Simon P, Madous F et al., 2004). Развитие антител ВПЧ в ассоциации с прогрессией заболевания подразумевает, что антитела являются вторичными по отношению к пролонгированной экспозиции антигена и увеличения вирусной нагрузки в большей степени, чем механизм разрушения опухоли. Это хорошо согласуется с концепцией, что именно клеточный, а не гуморальный иммунитет имеет решающую роль в разрушении вирусно-инфицированных клеток. Однако существует вероятность того, что антитела могут нейтрализовать вирусные части-

цы в противоположность ВПЧ капсидным протеинам, предупреждая или подавляя (контролируя) инфекцию. Хотя и проводятся некоторые исследования, которые связывают ВПЧ 16 капсидные антитела с цервикальной инфекцией через HPV 16, некоторые данные продолжают поддерживать точку зрения о том, что это является следствием персистентной экспозиции антигену. К сожалению, не имеется продольных исследований касательно серопозитивности среди ВПЧ-отрицательных женщин, для установления факта: могут ли капсидные антитела уменьшать реин-фицирование. Цитотоксические T - лимфоциты

Литература

1. Adams M., Borysiewicz L., Fiander A. et al. Clinical studies of human papilloma vaccines in pre-invasive and invasive cancer. Vaccine 2001; 19: 2549-56.

2. Ault K.A., Giuliano A.R., Edwards R.P. et al. A phase I study to evaluate a human papillomavirus (HPV) type 18 VLP vaccine. Vaccine 2004; 22: 3004-7.

3. Baldwin P.J., van der Burg S.H., Boswell C.M. et al. Vaccinia-expressed human papillomavirus 16 and 18 E6 and E7 as a therapeutic vaccination for vulval and vaginal intraepithelial neoplasia. Clin. Cancer Res. 2003; 9: 5205-13.

4. Borysiewicz L.K., Fiander A., Nimako M. et al. A recombinant vaccinia virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet 1996; 347: 1523-7.

5. Corona Gutierrez C.M., Tinoco A., Navarro T. et al. Therapeutic vaccination with MVA E2 can eliminate precancerous lesions (CIN 1, CIN 2, and CIN 3) associated with infection by oncogen-ic human papillomavirus. Hum. Gene. Ther. 2004; 15: 421-31

6. Davidson E.J., Boswell C.M., Sehr P. et al. Immunological and clinical responses in women with vulval intraepithelial neoplasia vaccinated with a vaccinia virus encoding human papillomavirus 16/18 oncoproteins. Cancer Res. 2003; 63: 6032-41.

7. de Jong A., O'Neill T., Khan A.Y. et al. Enhancement of human papillomavirus (HPV) type 16 E6 and E7-specifi c T cell immunity in healthy volunteers through vaccination with TA-CIN, an HPV16 L2E7E6 fusion protein vaccine. Vaccine 2002; 20: 3456-64.

8. Ferrara A., Nonn M., Sehr P. et al. Dendritic cell-based tumor vaccine for cervical cancer II: results of a clinical pilot study in 15 individual patients. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2003; 129: 521-30.

9. Fife K.H., Wheeler C.M., Koutsky L.A. et al. Doseranging studies of the safety and immunogenicity of human papillomavirus type 11 and type 16 virus-like particle candidate vaccines in young healthy women. Vaccine 2004; 22: 2943-52.

10.Garrido F., Algarra I. MHC antigens and tumor escape from immune surveillance. Adv Cancer Res 2001; 83: 117-58.

(CTL) распознают внешние чужеродные пептидные антигены, присутствующие на поверхности инфицированных целевых клеток, существует вероятность того, что генерация специфичных CTL может привести к деструкции этих инфицированных клеток новообразования (Baldwin PJ, van der Burg SH, Boswell CM et al., 2003).

Эта концепция поддерживает логическое обоснование дальнейших исследований по лечебным ВПЧ вакцинам (Kawana K, Yasugi T, Kanda T et al., 2003; Corona Gutierrez CM, Tinoco A, Navarro T et al., 2004; Hallez S, Simon P, Madous F et al., 2004;)

11. Goldie S.J., Grima D., Kohli M. et al. A comprehensive natural history model of HPV infection and cancer to estimate the clinical impact of a prophylactic HPV vaccine. Int. J. Cancer 2003; 106: 896-904

12. Hallez S., Simon P., Madous F. et al. Phase I/II trial of immunogenicity of a human papillomavirus (HPV) type 16 E7 protein-based vaccine in women with oncogenic HPV-positive cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Immunol. Immunother 2004; 53: 642-50.

13. Kang M., Lagakos S.W.. Evaluating the role of human papillomavirus vaccine in cervical cancer prevention. Stat Methods Med. Res. 2004; 13: 139-55

14. Kawana K., Yasugi T., Kanda T. et al. Safety and immunogenicity of a peptide containing the cross-neutralization epitope of HPV16 L2 administered nasally in healthy volunteers. Vaccine 2003; 21: 4256-60.

15.Koutsky L.A., Ault K.A., Wheeler C.M. et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1645-51

16.Konya J., Dillner J. Immunity to oncogenic human papillomaviruses. Adv. Cancer Res. 2001; 82: 20538.

17. Melief C.J., Kast W.M. T-cell immunotherapy of tumors by adoptive transfer of cytotoxic T lymphocytes and by vaccination with minimal essential epitopes. Immunol. Rev. 1995; 145: 167-77.

18.Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence. J. Clin. Virol. 2000; 19: 1-5.

19.Pinto L.A., Edwards J., Castle P.E. et al. Cellular immune responses to human papillomavirus (HPV) 16 L1 in healthy volunteers immunized with recombinant HPV 16 L1 virus-like particles. J. Infect. Dis. 2003; 188: 327-38

20.Stern P.L., Brown M., Stacey S.N. et al. Natural HPV immunity and vaccination strategies. J. Clin. Virol. 2000; 19: 57-66

21.van der Burg S.H., Kwappenberg K.M., O'Neill T. et al. Pre-clinical safety and efficacy of TA-CIN, a recombinant HPV16 L2E6E7 fusion protein vaccine, in homologous and heterologous prime-boost regimens. Vaccine 2001; 19: 3652-60.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

BULLETIN OF SURGERY IN KAZAKHSTAN № 2-2013

ei

References