CC BY
30
ствовало о функциональной неполноценности клеток, особенно после 3 курсов ПХТ;
- одной из возможных причин угнетения клеточного иммунитета у больных с индолентными НХЛ может быть рост продукции ИЛ-10 на фоне опухолевой прогрессии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Зуева Е.Б. Лечение коморбидных пациентов в условиях новой инфекции COVID-19: особенности, проблемы, перспективы // Medical Express. 28.07.2020. Видеодоклад. [Zueva E.B. Treatment of comorbid patients in a new infection COVID-19: features, problems, prospects. Medical Express. 28.07.2020. Videoreport. (In Russ.)]
2. Глазанова Т.В., Розанова О.Е., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н. Цитокины при острых миелоидных лейкозах // Гематология и трансфузиология. 2018. Т. 63. № 1. С. 352362. [Glazanova T.V., Rozanova O.E., Pavlova I.E.,Bubnova L.N. Cytokines in acuta myeloid leukemia. Hematologiya i transfusiologiya. 2018; 63 (1): 352-362. (In Russ.)]
3. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Розанова О.Е., Карпова Н.С., Абдулкадыров К.М. Влияние уровня ФНО-а на эффективность коррекции анемии у больных лимфопро-лиферативными заболеваниями // Онкогематология. 2010. № 3. С. 22-28 [Romanenko N.A., Bessmeltsev S.S., Rozanova O.E., Karpov N.S., Abdulkadyrov K.M. Influence the level of TNF-a on the effectiveness of the correction of anemia in patients with lymphoproliferative diseases. Onkogematologiya. 2010; 3:22-28. (In Russ.)]
4. Росси Ж.Ф. Интерлейкин-6 как терапевтическая мишень при иммунопатологии и онкологических заболеваниях //Иммунология гемопоэза, 2012. Т. 10, № 2. С. 8-34. [Rossi J.F. Interleukin-6 as a therapeutic target in cancer and immunopathology. Immunologiya gemopoeza. 2012;10 (2): 8-34. (In Russ.)]
5. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб. 1998. 156 с. [Ketlinsky S.A., Kalinina N.M. Immunologiya dlya vracha. St-Petersburg. 1998. 156 p. (In Russ.)]
6. Йовдий А.В. Состояние противовирусного иммунитета у больных неходжкинскими лимфомами: ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2010. 23 с. [Yovdiy A.V. Sostoyanie protivovirusnogo immuniteta u bol'nykh nekhodzhkinskimi limfomami. [dissertation] St. Petersburg; 2010. 23 p. (In Russ.)]
7. Шевела Е.А., Сизикова С.А., Тихонова М.А. и др. Характеристика нарушений функциональной активности Т-клеток у больных лимфомами при проведении программной полихимиотерапии // Гематология и транс-фузиология. 2004. № 1. С. 15-19. [Shevela E.A., Sizikova C.A., Tichonova M.A. et al. Characteristics of violations of functional activity of T-cells in patients with lymphomas during program polychemotherapy. Hematologiya i transfusiologiya. 2004; 1:15-19. (In Russ.)]
8. Поспелова Т.Н., Скворцова Н.В., Ковынев И.Б. Нечунаева И.Н. Цитокиновый профиль больных лим-фомами как дополнительный фактор прогноза // Гематология и трансфузиология. 2008. Т. 53. № 3. С. 10-14. [Pospelova T.N., Skvortsova N.V., Kovynev I.B., Nechunaeva I.N. Cytokine profile of lymphoma patients as an additional prognostic factor. Hematologiya i transfusiologiya. 2008. 53(4):10-14. (In Russ.)]
9. Смирнова О.В., Манчук В.Т., Поливанова Т.В., Агилова Ю.Н. Особенности цитокиновой регуляции при прогрессировании множественной миеломы // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17. № 3. С. 261-268. [Smirnova O.V., Manchuk V.T., Polivanova T.V., Agilova Yu.N. Features of cytokine regulation in the progression of multiple myeloma. Meditsinskaya immunologiya. 2015;17 (3): 261-268 (In Russ.)]
10. Исаева Н.В., Зайцева Г.А., Докшина И. А. Характеристики иммунокомпетентных клеток у больных хроническим лимфолейкозом на этапе диагностики // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17. № 6. С. 573-578. [Isaeva N.V, Zaitseva G.A., Dokshina I.A. Characteristics of immunocompetent cells in patients with chronic lymphocytic leukemia at the diagnostic stage. Meditsinskaya immunologiya. 2015; 17 (6): 573-578 (In Russ.)]
УДК 616.34-008.87:616.61-085-053.2 Б01 10.24411/2220-7880-2021-10147
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРРЕКЦИИ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ В ТЕРАПИИ ОКСАЛАТНОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ
Обухова А.Н., Халецкая О.В., Широкова И.Ю., Белянина Н.А.
ФГБОУ ВО Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава России, Нижний Новгород, Россия (603950, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1), е-шаИ: obukhovaanna@mail.ru
Цель исследования: на основании изучения состояния кишечной микрофлоры у детей с оксалатной не-фропатией обосновать новый подход в терапии заболевания. В исследование включено 100 пациентов в возрасте от 2 до 9 лет с установленным диагнозом оксалатной нефропатии, разделенных на две сопоставимые группы: основную группу (п=50) и группу сравнения (п=50). Все дети получали в лечении препарат Магне В6, соблюдали гипооксалатную диету и высокожидкостной питьевой режим. Терапия оксалатной нефропатии у пациентов основной группы отличалась от терапии пациентов группы сравнения дополнительным назначением препарата Хилак форте. Всем детям дважды проводился микробиологический анализ кала на состав кишечной микрофлоры: при включении в исследование и спустя месяц после курса терапии. Анализировалась динамика уровня оксалурии после проведенного лечения. Особое внимание было уделено наличию и степени выраженности клинических проявлений дис-биоза кишечника. Дисбиоз кишечника был диагностирован у всех пациентов, включенных в исследо-
вание. Коррекция нарушений кишечной флоры препаратом Хилак форте у пациентов основной группы способствовала улучшению состава нормофлоры с достоверным увеличением содержания Lactobacillus spp. (р=0,001), Bifidobacterium spp. (р=0,035) и лактозопозитивной E. coli. (р=0,012). Кроме того, у пациентов основной группы уменьшились клинические проявления кишечного дисбиоза. Уровень оксалу-рии после проведенного лечения оксалатной нефропатии в обеих группах пациентов снизился. Однако достоверное снижение наблюдалось лишь в группе пациентов, получающих дополнительно терапию, направленную на восстановление микрофлоры кишечника препаратом Хилак форте (р=0,012). Внедрение в схему терапии оксалатной нефропатии препарата Хилак форте способствует статистически значимому снижению уровня оксалурии у детей, нормализует состояние кишечной микрофлоры, а также уменьшает клинические проявления сопутствующего дисбиоза кишечника.
Ключевые слова: дети, оксалатная нефропатия, гипероксалурия, микрофлора кишечника, Хилак форте.
EVALUATION OF THERAPEUTIC EFFICACY IN CORRECTING INTESTINAL MICROFLORA WHEN TREATING CHILDREN FOR OXALATE NEPHROPATHY
Obukhova A.N., Khaletskaya O.V., Shirokova I.Yu., Belyanina N.A.
Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia, (603950, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky Square, 10/1), е-mail: obukhovaanna@mail.ru
The aim of the investigation was: based on the study of the state of the intestinal microflora in children with oxalate nephropathy, to justify a new approach to the treatment of the disease. The study included 100 patients aged 2 to 9 years with an established diagnosis of oxalate nephropathy, who were divided into two comparable groups: the main group (n=50) and the comparison group (n=50). All children received Magne B6 as treatment, followed by a diet and high-level water drinking regime. The treatment of oxalate nephropathy in patients of the main group differed from that in the comparison group by additional administration of the medication Hilak Forte. All children had had microbiological stool tests done two times to have the composition of intestinal microflora determined: firstly, when they were included in the study; secondly, a month later after the therapy was over. The post-treatment dynamics in the level of oxaluria was analyzed. Special attention was paid to the presence and severity of clinical manifestations of intestinal dysbiosis. Intestinal dysbiosis was diagnosed in all patients included in the study. Correcting intestinal flora disorders by means of Hilak Forte in patients of the main group contributed to the improvement of the microflora composition with a significant increase in the content of Lactobacillus spp. (p=0.001), Bifidobacterium spp. (p=0.035) and lactose-positive E. coli. (p=0.012). In addition, the clinical manifestations of intestinal dysbiosis decreased in patients of the main group. The level of oxaluria decreased after treatment of oxalate nephropathy in both groups. However, a significant decrease was observed only in the group of patients receiving additional therapy with Hilak Forte aimed at restoring the intestinal microflora (p=0.012). The introduction of Hilac Forte into the treatment regimen for oxalate nephropathy contributes to a statistically significant reduction in the level of oxaluria in children, normalizes the state of the intestinal microflora, as well as reduces the clinical manifestations of concomitant intestinal dysbiosis.
Keywords: children, oxalate nephropathy, hyperoxaluria, intestinal microflora, Hilak Forte.
Введение
В последнее время значительно возрос интерес к изучению микрофлоры желудочно-кишечного тракта, в особенности кишечной микрофлоры, в генезе различных заболеваний [1, 2].
Установлено, что кишечная микробиота принимает участие во многих метаболических процессах и рассматривается как основная детерминанта здоровья людей. На долю кишечной микрофлоры приходится до 40% представителей всего микробиоценоза организма человека [3, 4].
Бактериальный профиль кишечника представлен мукозной (пристеночной, пленочной) и про-светной флорами, видовой состав которых различен. Микроорганизмы в биопленках (мукозная флора) представляют собой достаточно стабильную функциональную систему, трудно поддающуюся влиянию извне, в частности, воздействию пробиотических лекарственных средств [5, 6]. Просветная микрофлора более изменчива по своему составу, однако именно она играет существенную роль в поддержании метаболического равновесия и рассматривается как фактор стабилизации гомеостаза [5].
Метаболическая функция просветной флоры проявляется в способности бактерий продуцировать значительное количество физиологически активных субстанций, контролирующих пищеварительные, эндокринные функции и обмен веществ в целом [1, 5]. В связи с этим актуальным является изучение участия кишечной микрофлоры, в том числе и в оксалатном обмене.
Доказано, что нарушению оксалатного обмена способствуют алиментарные факторы (избыточное поступление оксалата с пищей), а также деструкция мембранных фосфолипидов почечной ткани вследствие ишемии почек, воздействия бактериальных фосфолипаз и мембранотоксических соединений [7].
Следует отметить, что оксалатная нефропатия достаточно часто встречается в детском возрасте (32 на 1000 детского населения) и несет в себе опасность для здоровья детей, т.к. способна приводить к развитию мочекаменной болезни с последующим переходом в хроническую болезнь почек [8, 9]. Учитывая этот факт, становится очевидной необходимость предотвращения прогрессирования оксалатной нефро-патии у детей, что заставляет искать новые подходы к рациональной и эффективной терапии заболевания.
Принимая во внимание значительную роль нормо-флоры кишечника в поддержании здоровья человека, интересным видится коррекция оксалатного обмена посредствам воздействия на кишечную микрофлору.
Цель исследования: на основании изучения состояния кишечной микрофлоры у детей с оксалатной нефропатией обосновать новый подход в терапии заболевания.
Материал и методы
Проведено обследование 100 пациентов в возрасте от 2 до 9 лет (мальчиков - 22% (22/100), девочек -78% (78/100)), находящихся на госпитализации в ГБУЗ НО «ДГКБ № 1» г. Н. Новгорода, с установленным диагнозом оксалатной нефропатии (МКБ-10: N16.3).
Критериями включения детей в исследование явились: наличие письменного согласия родителей на участие в исследовании, отсутствие острых ин-
Характеристика включенн
фекционных заболеваний и лихорадки на момент включения в исследование, отсутствие в анамнезе антибактериальной терапии в течение 3 месяцев перед исследованием, отсутствие сахарного диабета, аутоиммунных и онкологических заболеваний, пе-рорального приема глюкокортикоидов. Кроме того, у всех детей отсутствовали заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции.
Все дети были разделены на 2 группы: основную (п=50) и группу сравнения (п=50). Группы формировались методом случайной рандомизации.
Дети основной группы и группы сравнения были сопоставимы по возрасту и не имели статистически значимой разницы по антропометрическим показателям, включая рост, массу тела и индекс массы тела (табл. 1).
Таблица 1
[ в исследование пациентов
Показатели Группы пациентов Значимость различий, р
Основная группа(п=50) Группа сравнения (п=50)
Ме Оь 03 Ме О:; 03
Возраст, годы 4,2 3,11;6,7 5,0 3,7;6,9 0,408
Рост, см 105,5 96,0;119,0 110,0 98,0;120,0 0,336
Масса, кг 16,75 14,5;22,0 17,85 15,0;22,0 0,514
ИМТ, кг/м2 16,55 15,0;18,3 16,80 14,8;18,4 0,823
Примечания к таблице 1: ИМТ, кг/м2 - индекс массы тела.
Следует отметить, что дети из группы сравнения были несколько старше и, соответственно, имели более высокие антропометрические показатели, однако данные различия статистически незначимы, р>0,05.
Среди пациентов обеих групп преобладали девочки. В основной группе на долю мальчиков пришлось 20% (10/50), в группе сравнения - 24% (12/50), различия статистически незначимы (х2=0,058, р=0,809).
У всех детей, включенных в исследование, присутствовала стойкая гипероксалурия. Показатель суточной экскреции оксалатов с мочой в сравниваемых группах пациентов составил: в основной группе -20,3 [15,6; 26,1] мг/сутки, в группе сравнения - 23,1 [19,8; 28,6] мг/сутки.
Всем пациентам проводилось исследование состояния микробиоценоза желудочно-кишечного тракта с помощью бактериологического анализа фекалий на дисбактериоз кишечника на базе бактериологической лаборатории НИИ Профилактической медицины Университетской клиники ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, г. Н. Новгород.
Содержимое толстой кишки доставлялось в лабораторию в стерильном флаконе в количестве 2-3 г, без консерванта, в течение 2 часов с момента забора материала. Посев и оценка результатов проводились в соответствии с отраслевым стандартом 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника», утвержденным приказом № 231 Минздрава России от 09.06.2003.
Для пациентов основной группы исследовались качественные и количественные параметры микробиоценоза кишечника в динамике: до, а также спустя месяц после проведенной коррекции состояния микрофлоры кишечника с помощью препарата Хилак форте (фирма производитель «Меркле ГмбХ», Германия). Препарат Хилак форте детям основной группы назначался по
схеме: 30 капель 3 раза в день во время приема пищи, разбавляя небольшим количеством жидкости (исключая молоко), длительностью приема 4 недели. Следует отметить, что в настоящее время применение препарата Хилак форте, способствующего улучшению состояния микрофлоры кишечника, в стандарты ведения больных с оксалатной нефропатией не входит.
В группе сравнения бактериологический анализ кала также проводился дважды, с интервалом 1 месяц, однако терапию по коррекции нарушений кишечной микрофлоры пациенты данной группы не получали.
В процессе исследования все пациенты проходили стандартное нефрологическое обследование, включающее в себя, по показаниям, клинико-лабора-торные и инструментальные методы исследования. Особое внимание было уделено уровню оксалурии по данным биохимического анализа суточной мочи с помощью энзиматического метода. Определение суточной экскреции оксалатов проводилось дважды: при первом обследовании детей в момент включения в исследование, а также спустя месяц после проведенной терапии.
В схему лечения пациентов обеих групп входил препарат Магне В6 (фирма производитель «Коопера-сьон Фармасетик Франсэз», Франция) (в питьевых ампулах, 10 мл) в суточной дозе 2 ампулы (200 мг магния и 20 мг витамина В6), разделенной на 2 приема: по 1 ампуле 2 раза в сутки.
Кроме того, все пациенты в течение 4 недель получения указанной терапии соблюдали гипоокса-латную диету, с исключением из рациона продуктов с высокой оксалатной плотностью (свыше 1,3 г щавелевой кислоты/кг продукта) и высокожидкостный питьевой режим (2 л воды на 1,73 м2 стандартной поверхности тела в сутки).
У всех детей, включенных в исследование, анализировались клинические проявления дисбиоза кишечника со стороны кожи, слизистых и желудочно-кишечного тракта.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ IBM SPSS Statisticsv.23.0., Microsoft Excel 2007. Определялись показатели: медиана (Ме) и межквартильный интервал (25-й (Qj) и 75-й (Q3) процентили). Различия считали достоверными при p<0,05. Кроме того вычисляли среднее арифметическое значение (М) и среднеквадратичное стандартное отклонение (m).
При проверке выборки на нормальность распределения использовался критерий Колмогорова -Смирнова, а также показатели асимметрии, эксцесса и анализ гистограмм. По результатам оценки распределение отличное от нормального (p<0,05).
Для оценки статистической значимости разницы показателей в зависимости от уровня гиперокса-лурии использовался непараметрический критерий Манна - Уитни. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты и их обсуждение
В результате первого бактериологического исследования кала на дисбиоз обнаружено снижение содержания облигатных представителей микробиоценоза кишечника у большинства пациентов сравниваемых групп.
В основной группе пациентов доминировал дефицит Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и
Сравнительный анализ исходного состояния
лактозопозитивной E. coli. Нормальное содержание Lactobacillus spp. в кале регистрировалось лишь у 38% (n=19) детей, Bifidobacterium spp. - у 66% (n=33) больных. Нормальные показатели лактозопозитив-ной E. coli присутствовали только у 31% (n=62) пациентов. Кроме того, дисбиотическое состояние микрофлоры кишечника было обусловлено заместительным ростом представителей условно-патогенной флоры в высоких титрах (до 107-108 КОЕ/г) вследствие снижения числа анаэробных представителей облигатной микрофлоры, обладающих высокой антагонистической активностью. В основном определялись бактерии родов Klebsiella (24%, n=12), Citrobacter (22%, n=11) и Enterobacter (22%, n=11). Значительно реже обнаруживались бактерии родов Proteus, Serratia, Morganella. Неферментирующие грамотрицательные бактерии были представлены бактериальными родами Pseudomonas, Myroides и Acinetobacter.
Сопоставимые данные были получены среди пациентов группы сравнения. Микробиологические нарушения были обусловлены также дефицитом Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., лактозопозитивной E. coli., нормальные значения которых определялись лишь у 52% (n=26), 60% (n=30) и 31% (n=62) пациентов соответственно. Статистически значимых различий по содержанию тех или иных представителей кишечной флоры у пациентов сравниваемых групп получено не было. Патогенные представители семейства Enterobacteriaceae отсутствовали. Структура микробного пейзажа кала включенных в исследование детей представлена в таблице 2.
Таблица 2
микрофлоры фекалий пациентов обеих групп
№ Виды микроорганизмов Норма, КОЕ/г Основная группа (n=50) Группа сравнения (n=50) Значимость различий, р
абс. (усл. %) M±m lg КОЕ/г абс. (усл. %) М±т lg КОЕ/г
1. Патогенные бактерии семейства Enterobacteriaceae 0 0 0 0 0 -
2. Bifidobacterium spp. 1010-1011 33 (66) 9,35±1,15 30 (60) 9,33±0,87 0,679
3. Lactobacillus spp. 106-107 19 (38) 5,68±1,07 26 (52) 5,9±1,07 0,228
4. Escherichia coli лактозопозитивная 107-108 31 (62) 6,6±0,99 31 (62) 6,59±1,21 0,837
5. Escherichia coli лактозонегативная <105 7 (14) 5,75±0,66 2 (4) 4,57±1,04 0,162
6. Escherichia coli гемолитическая 0 11 (22) 6,67±0,62 10 (20) 7,27±0,61 1,000
7. Условно-патогенные энтеробактерии <104
Klebsiella spp. 12 (24) 5,36±1,61 18 (36) 5,52±1,21 0,275
Proteus spp. 2 (4) 6,1±1,63 3 (6) 6,25±0,43 1,000
Citrobacter spp. 11 (22) 4,57±1,04 6 (12) 4,2±1,07 0,287
Enterobacter spp. 11 (22) 4,06±0,89 12 (24) 4,11±1,02 1,000
Serratia spp. 0 0 4 (8) 4,5±1,11 0,126
Morganella spp. 3 (6) 5,1±1,11 1 (2) 3,5±0,4 0,610
8. Бактерии рода Staphylococcus коагулазонегативные (S. epidermidis, S. saprophyticus) <104 9 (18) 4,54±0,98 8 (16) 4,94±1,06 1,000
9. Грибы рода Candida <103 5 (10) 5,16±2,19 2 (4) 3,5±0,86 0,433
10. Бактерии рода Enterococcus 105-107 3 (6) 6,25±0,96 10 (20) 6,67±1,18 0,074
11. Не ферментирующие бактерии <103 5 (10) 4,75±1,63 7 (14) 5,5±1,63 0,758
Таким образом, дисбиоз кишечника, по данным бактериологического исследования фекалий, присутствовал у всех пациентов, включенных в исследование.
После терапевтической коррекции состояния микрофлоры кишечника препаратом Хилак форте, пациентам основной группы был проведен повторный бактериологический анализ кала, согласно результатам которого происходило улучшение состоя-
ния кишечной микрофлоры (табл. 3). Было отмечено статистически значимое восстановление популяции Lactobacillus spp. (р=0,001) и Bifidobacterium spp. (р=0,035), а также E. coli с нормальной ферментативной активностью (р=0,012). Кроме того, регистрировалась тенденция к достоверному снижению содержания условно-патогенных энтеробактерий рода Klebsiella, а также гемолитической E. coli.
Таблица 3
Динамика качественного и количественного состава микрофлоры фекалий у пациентов основной группы до и после проведенной терапии препаратом Хилак форте
№ Виды микроорганизмов Норма, КОЕ/г До терапии Хилак форте (n=50) Посл Хилак ( е терапии юрте (n=50) Значимость различий, р
абс. (усл. %) M±m lg КОЕ/г абс. (усл. %) М±т lg КОЕ/г
1. Патогенные бактерии семейства Enterobacteriaceae 0 0 0 0 0 -
2. Bifidobacterium spp. 1010-1011 33 (66) 9,35±1,15 43 (86) 9,84±0,36 0,035
3. Lactobacillus spp. 106-107 19 (38) 5,68±1,07 48 (96) 7,11±0,94 0,001
4. Escherichia coli лактозопозитивная 107-108 31 (62) 6,6±0,99 43 (86) 6,86±0,85 0,012
5. Escherichia coli лактозонегативная <105 7 (14) 5,75±0,66 8 (16) 5,11±0,73 1,000
6. Escherichia coli гемолитическая 0 11 (22) 6,67±0,62 4 (8) 6,5±0,44 0,093
7. Условно-патогенные энтеробактерии <104
Klebsiella spp. 12 (24) 5,36±1,61 21 (42) 4,54±1,3 0,089
Proteus spp. 2 (4) 6,1±1,63 0 0 0,475
Citrobacter spp. 11 (22) 4,57±1,04 8 (16) 4,0±0,81 0,610
Enterobacter spp. 11 (22) 4,06±0,89 7 (14) 4,12±0,78 0,435
Serratia spp. 0 0 0 0 -
Morganella spp. 3 (6) 5,1±1,11 7 (14) 5,62±1,72 0,317
8. Бактерии рода Staphylococcus коагулазонегативные (S. epidermidis, S. saprophyticus) <104 9 (18) 4,54±0,98 5 (10) 4,16±0,37 0,387
9. Грибы рода Candida <103 5 (10) 5,16±2,19 4 (8) 4,2±0,4 1,000
10. Бактерии рода Enterococcus 105-107 3 (6) 6,25±0,96 3 (6) 6,09±1,29 0,674
11. Неферментирующие бактерии <103 5 (10) 4,75±1,63 1 (2) 3,5±0,86 0,207
Следует отметить, что среди пациентов группы ческие изменения кала при повторном исследовании сравнения, не получавших терапию, направленную сохранялись (табл. 4). на нормализацию кишечной микрофлоры, дисбиоти- Таблица 4 Динамика качественного и количественного состава микрофлоры фекалий у пациентов группы сравнения (п=50)
№ Виды микроорганизмов Норма, КОЕ/г Первое обследование (n=50) Повторное обследование (n=50) Значимость различий, р
абс. (усл. %) М±т lg КОЕ/г абс. (усл. %) М±т lg КОЕ/г
1. Патогенные бактерии семейства Enterobacteriaceae 0 0 0 0 0 -
2. Bifidobacterium spp. 1010-1011 30 (60) 9,33±0,87 24 (48) 9,28±0,87 0,316
3. Lactobacillus spp. 106-107 26 (52) 5,9±1,07 10 (20) 5,32±0,69 0,002
4. Escherichia coli лактозопозитивная 107-108 31 (62) 6,59±1,21 35 (70) 6,89±0,86 0,527
5. Escherichia coli лактозонегативная <105 2 (4) 4,57±1,04 7 (14) 5,87±0,33 0,162
6. Escherichia coli гемолитическая 0 10 (20) 7,27±0,61 3 (6) 6,25±0,43 0,074
7. Условно-патогенные энтеробактерии <104
Klebsiella spp. 18 (36) 5,52±1,21 18 (36) 4,72±1,32 0,835
Proteus spp. 3 (6) 6,25±0,43 4 (8) 4,16±0,68 1,000
Citrobacter spp. 6 (12) 4,2±1,07 7 (14) 4,07±1,38 1,000
Enterobacter spp. 12 (24) 4,11±1,02 11 (22) 4,11±1,14 1,000
Serratia spp. 4 (8) 4,5±1,11 0 0 0,126
Morganella spp. 1 (2) 3,5±0,4 3 (6) 5,6±1,35 0,610
8. Бактерии рода Staphylococcus коагулазонегативные (S.epidermidis, S.saprophyticus) <104 8 (16) 4,94±1,06 4 (8) 5,3±0,74 0,356
9. Грибы рода Candida <103 2 (4) 3,5±0,86 3 (6) 4,25±0,43 1,000
10. Бактерии рода Enterococcus 105-107 10 (20) 6,67±1,18 1 (2) 5,96±0,89 0,011
11. Неферментирующие бактерии <103 7 (14) 5,5±1,63 4 (8) 4,6±1,12 0,523
Что касается клинических проявлений дисбио-за кишечника, то его признаки при первом обследовании в равной степени присутствовали у всех детей, включенных в исследование (табл. 5). Среди пациентов основной группы нарушения со стороны кожи и слизистых отмечались у 82% (п=41) детей. Их структура представлена в таблице 5. После проведенной коррекции микрофлоры кишечника изменения со стороны кожи и слизистых фиксировались значительно реже - у 66% (п=33) пациентов. Достоверно уменьшились проявления аллергического дерматита (р=0,04), а также сухость и шелушение кожи (р=0,001). Хейлит и эрозии в углах рта при повторном осмотре пациентов не были зафиксированы.
Кроме того, при первом осмотре 90% (п=45) пациентов основной группы имели проявления дисбиоза кишечника со стороны пищеварительной системы. В результате внедрения в схему терапии пациентов данной группы препарата Хилак форте спустя месяц после лечения проявления со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались в два раза реже - у 44% (п=22) детей. Наблюдалось статистически значимое снижение выраженности таких симптомов, как: гнилостный запах изо рта (р=0,001), повышенное слюноотделение (р=0,055), метеоризм (р=0,054), зуд в области ануса (р=0,003), нарушение стула (р=0,002).
Таблица 5
Структура клинических проявлений дисбиоза кишечника у пациентов сравниваемых групп до и после проведенной терапии препаратом Хилак форте
Клинические проявления дисбиоза кишечника Группы пациентов
Основная группа (n=50), абс. (усл. %) Группа с равнения (n=50), абс. (усл. %)
До терапии После терапии Значимость различий, p
1. Нарушение массы тела 25 (50) 24 (48) 18 (36) 0,311
2. Изменения кожи, слизистых оболочек, подкожной клетчатки 41 (82) 41 (82) 33 (66) 0,111
Бледность кожи 30 (60) 34 (68) 30 (60) 0,532
Сухость, шелушение 33 (66) 34 (68) 16 (32) 0,001
Экскориации 4 (8) 4 (8) 2 (4) 0,674
Эрозии в углах рта 4 (8) 5 (10) 0 0,066
Аллергический дерматит 16 (32) 18 (36) 8 (16) 0,040
Хейлит 11 (22) 10 (20) 0 0,003
3. Симптомы со стороны пищеварительной системы 45 (90) 45 (90) 22 (44) 0,001
Снижение аппетита 25 (50) 26 (52) 20 (40) 0,316
Тошнота 6 (12) 8 (16) 2 (4) 0,096
Гнилостный запах изо рта 33 (66) 28 (56) 10 (20) 0,001
Повышенное слюноотделение 12 (24) 9 (18) 2 (4) 0,055
Метеоризм, вздутие живота 28 (56) 21 (42) 11 (22) 0,054
Зуд в области ануса 12 (24) 10 (20) 0 0,003
Боли в животе 14 (28) 18 (36) 10 (20) 0,119
4. Нарушение стула 32 (64) 23 (46) 8 (16) 0,002
Кашицеобразный 8 (16) 6 (12) 1 (2) 0,117
«Овечий» стул/запор 24 (48) 17 (34) 7 (14) 0,035
При анализе уровня оксалурии в сравниваемых оксалатной нефропатии помимо стандартной обще-группах пациентов установлено, что достоверное принятой терапии препарат Хилак форте (табл. 6). снижение мочевой экскреции оксалатов по срав- Полученные данные подтверждают эффективность нению с исходным уровнем отмечалось лишь у па- коррекции состояния кишечной микрофлоры в нор-циентов основной группы, получающих в лечении мализации оксалатного обмена у детей.
Таблица 6
Суточная экскреция оксалата с мочой в сравниваемых группах пациентов в динамике
до и после проведенной терапии
Группы пациентов Показатель суточной экскреции оксалатов, мг/сутки Значимость различий, p
Исходный уровень оксалурии Уровень оксалурии после проведенной терапии
Ме Q,; Q3 Ме Q.; Q3
Основная группа(n=50) 20,3 15,6; 26,1 11,2 9,6; 13,3 0,012
Группа сравнения(n=50) 23,1 19,8; 28,6 14,3 13,1; 17,6 0,109
Следует отметить, что в иностранных экспериментальных исследованиях установлена роль некоторых бактерий кишечника, преимущественно Oxalobacter formigenes, в оксалатном обмене [10]. Данный микроорганизм проявляет симбиотические отношения с организмом человека путем снижения абсорбции оксалатов в просвете кишечника с дальнейшим снижением их концентрации в плазме и моче [11, 12].
Однако выделение данного микроорганизма культуральным методом трудновыполнимо на практике в связи с облигатно-анаэробным характером жизнедеятельности O. formigenes. В связи с этим нами было предположено, что угнетение кишечной нормофлоры также отразит снижение колонизации кишечника O. formigenes, что будет способствовать развитию гипероксалурии.
Кроме того, зарубежные исследователи изучали способность Lactobacillus spp. к деградации оксалата с целью профилактики образования оксалатно-каль-циевых камней у крыс. Было показано достоверное снижение уровня оксалатов в группе крыс, которые получали дотацию Lactobacillus spp. [13].
Подтверждением способности Lactobacillus spp. участвовать в метаболизме оксалатов служит полученное в нашем исследовании снижение ги-пероксалурии на фоне нормализации содержания Lactobacillus spp. у пациентов основной группы. Обратная тенденция присутствовала среди пациентов группы сравнения, где достоверного снижения гипе-роксалурии получено не было, а уровень Lactobacillus spp. в динамике достоверно уменьшался (р=0,002).
Вклад Bifidobacterium spp. в оксалатный обмен зарубежными коллегами изучался на мышах. Кишечник двух групп мышей заселялся В. аnimalis и В. аdolescentis. Снижение экскреции оксалата с мочой отмечалось в обеих группах мышей [14].
В динамике нашего исследования содержание Bifidobacterium spp. в группе пациентов, не получающих терапевтическую коррекцию состояния кишечной микрофлоры, не претерпело значительных изменений и сохранялось на прежнем низком уровне (р=0,316) в отличие от пациентов основной группы, у которых происходило восстановление популяции Bifidobacterium spp. (р=0,035). Полученные результаты, в сочетании со снижением гипероксалурии статистически недостоверным среди пациентов группы сравнения и статистически значимым в основной
группе пациентов, позволяют сделать вывод о способности Bifidobacterium spp. участвовать во внутри-кишечной деградации оксалата.
Кроме того, положительный эффект от препарата Хилак форте в терапии оксалатной нефропатии может объясняться также его способностью нормализовать естественный синтез витаминов группы В [15]. Известно, что витамины группы В, в частности, витамин В6 (пиридоксин), участвуют во многих метаболических процессах, улучшают всасывание магния из желудочно-кишечного тракта и его проникновение в клетки [5]. Данный механизм действия препарата Хилак форте, по всей видимости, повышает эффективность назначаемого в терапии оксалатной нефропатии препарата Магне В6. Таким образом, создается эффект, способствующий улучшению клинико-лабораторных показателей у пациентов с оксалатной нефропатией.
Выводы
У всех обследованных детей с оксалатной не-фропатией присутствуют нарушения микробиоценоза кишечника, в большинстве случаев проявляющиеся угнетением роста основных представителей нормофлоры: Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и лактозопозитивной E. coli.
Пациентам детского возраста с оксалатной не-фропатией наряду со стандартной схемой лечения заболевания предлагается проводить терапию, направленную на восстановление микрофлоры кишечника. Установлено, что нормализация состояния кишечной микрофлоры препаратом Хилак форте приводит к достоверному увеличению содержания Lactobacillus spp. (р=0,001), Bifidobacterium spp. (р=0,035), лактозопозитивной E. coli. (р=0,012), а также способствует статистически значимому снижению уровня оксалурии (p=0,012).
Препарат Хилак форте обладает эффективностью в коррекции клинических проявлений дисбио-за кишечника со стороны кожи и пищеварительной системы у пациентов детского возраста с оксалатной нефропатией.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Макарова С.Г., Намазова-Баранова Л.С. Кишечная микробиота и использование пробиотиков в практике педиатра. Что нового? // Педиатрическая фармакология. 2015. № 1 (12). С. 38-45. [Makarova S.G., Namazova-Baranova L.S. Intestinal microbiota and the use of probiotics in pediatrician's practice. What's new? Pediatricheskaya farmakologiya. 2015;1(12): 38-45. (In Russ.)]
2. Yang A.L., Kashyap P.C. A clinical primer of the role of gut microbiome in health and disease. Trop Gastroenterol. 2015; 36 (1): 1-13. doi: 10.7869/tg.238.
3. Cresci G., Bawden Е. Gut microbiome: what we do and don't know. Nutr Clin Pract. 2015; 30 (6): 734-746. doi: 10.1177/0884533615609899.
4. Milani C., Duranti S., Bottacini F., Casey E., Turroni F., Mahony J. et al. The first microbial colonizers of the human gut: composition, activities, and health implications of the infant gut microbiota. Microbiol Mol Biol Rev. 2017; 81 (4): 1-67.
5. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника в детском возрасте: инновации в диагностике, коррекции и профилактике. Руководство для врачей. М.: МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 2013. 328 с. [Ursova N.I. Disbakteriozy kishechnika v detskom vozraste: innovatsii v diagnostike, korrektsii i profilaktike. Manual. Moscow: MONIKI im. M.F. Vladimirskogo; 2013. 328 p. (In Russ.)]
6. Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П., Захаренко С.М., Лазебник Л.Б., Минушкин О.Н. и др. // Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015. № 5 (117). С. 13-50. [Ardatskaya M.D., Bel'mer S.V., Dobritsa V.P., Zakharenko S.M., Lazebnik L.B., Minushkin O.N. et al. Intestinal dysbiosis: current state of the problem, complex diagnostics and therapeutic correction. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroyenterologiya. 2015; 5 (117): 13-50. (In Russ.)]
7. Длин В.В., Османов И.М. Дисметаболическая не-фропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией // Эффективная фармакология. 2013. № 4 (42). С. 8-16. [Dlin V.V., Osmanov I.M. Dysmetabolic nephropathy with oxalate-calcium crystalluria. Effektivnaya farmakologiya. 2013; 4 (42): 8-16. (In Russ).].
8. Tekgul S., Dogan H.S., Erdem E., Hoebeke P., Kocvara R., Nijman J.M. et al. Guidelines on Paediatric Urology. European Society for Paediatric Urology. 2016; 136.
9. Юрьева Э.А., Длин В.В., Кудин М.В., Новикова Н.Н., Воздвиженская Е.С., Харабадзе М.Н. и др. Обменные нефропатии у детей: причины развития, клинико-лаборатор-ные проявления // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. № 2 (61). С. 28-34. [Yur'yeva E.A., Dlin V.V, Kudin M.V, Novikova N.N., Vozdvizhenskaya Ye.S., Kharabadze M.N. et al. Exchange nephropathies in children: causes of development, clinical and laboratory manifestations. Rossiiskii vestnikperinatologii ipediatrii. 2016;2(61): 28-34. (In Russ.)]
10. Liu M., Koh H., Kurtz Z.D., Battaqlia T., PeBenito A., Li H., Nazzal L., Blaser M.J. Oxalobacter formigenes-associated host features and microbial community structures examined using the American Gut Project. Microbiome. 2017; 5 (1): 108. doi: 10.1186/s40168-017-0316-0.
11. Arvans D., Jung Y.C., Antonopoulos D., Koval J., Granja I., Bashir M. et al. Oxalobacter formigenes - derived bioactive factors stimulate oxalate transport by intestinal epithelial cells. J Am Soc Nephrol. 2017; 28 (3): 876-887. doi: 10.1681/ASN.2016020132.
12. Assimos D.G. Oxalobacter formigenes-Associated Host Features and Microbial Community Structures Examined Using the American Gut Project. J Urol. 2018 Apr; 199 (4): 888. doi: 10.1016/j.juro.2018.01.037.
13. Sasikumar P., Gomathi S., Anbazhagan K., Abhishek A., Paul E., Vasudevan V. et al. Recombinant Lactobacillus plantarum expressing and secreting heterologous oxalate decarboxylase prevents renal calcium oxalate stone deposition in experimental rats. J Biomed Sci. 2014; 30: 86-99. doi: 10.1186/s12929-014-0086-y.
14. Klimesova K., Whittamore J., Hatch M. Bifidobacterium animalis subsp. lactis decreases urinary oxalate excretion in a mouse model of primary hyperoxaluria. Urolithiasis. 2015; 43 (2): 107-117. doi: 10.1007/s00240-014-0728-2.
15. Гасилина Т.В., Бельмер С.В. Коррекции нарушений кишечного микробиоценоза: значение метаболических пробиотиков // Практика педиатра. 2016. № 4. С. 53-58. [Gasilina T.V., Bel'mer S.V. Correction of intestinal microbiocenosis disorders: the value of metabolic probiotics. Praktikapediatra. 2016; 4: 53-58. (In Russ.)]
УДК 614.1 DOI 10.24411/2220-7880-2021-10148
20-ЛЕТНИЙ МОНИТОРИНГ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ ГОРОДА ЧЕЛЯБИНСКА ЗА 2000-2019 ГОДЫ
Левашова О.А., Левашов С.Ю.
ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск, Россия (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64), e-mail: kanc@chelsma.ru
Проблема ревматических заболеваний (РЗ) определяется тяжелым течением, ранним развитием инвалидности, высокозатратными методами лечения, региональными особенностями. Знание эпидемиологии РЗ позволяет совершенствовать оказание помощи больным РЗ. 20-летний мониторинг показателей заболеваемости на основе реестра РЗ позволяет оценить масштаб проблемы, динамику заболеваемости, персонифицировать лечение. Показано снижение абсолютного числа детей с РЗ с 426 (2000) до 289 чел. (2019). Отмечено, что у детей от 0 до 14 лет РЗ встречаются чаще (267 (63%) от всех с РЗ в 2000 и 220 (76%) в 2019) по сравнению с подростками (159 (37%) в 2000 и 69 (24%) в 2019). Динамика распространенности РЗ на 1000 детей составляет 2,02 (2000), 3,44 (2012), 1,31 (2019), первичной заболеваемости РЗ на 1000 детей - 0,52 (2000), 0,79 (2012), 0,23 (2019) и имеет параболический характер. В течение 20 лет в структуре РЗ преобладают ювенильные и реактивные артриты. Отмечается снижение всех показателей заболеваемости детей с различными клиническими формами РЗ. Показатели инвалидности от РЗ
