CC BY
10
Клинический ОПЫТ DOI: 10.24412/2226-0757-2024-13064
Оценка эффективности и безопасности ипидакрина у пациентов с сосудистым когнитивным расстройством
H.A. С крип кии а, Э.И. Яку нова, О. В. Вовкогон, О. С. Левин
Когнитивные нарушения при сосудистой патологии мозга являются важным клиническим синдромом, для определения которого нужны более строгие критерии диагностики и при котором необходимо применение комбинированной терапии. Целью исследования являлась оценка эффективности и безопасности антихолинэстеразного препарата Ипидакрин-СЗ ("Северная Звезда", Россия) у пациентов с сосудистым умеренным когнитивным расстройством. В исследование было включено 40 пациентов с умеренным когнитивным расстройством, перенесших в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения и эндартерэктомию, из них 20 пациентов помимо базовой терапии получали Ипидакрин-СЗ в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 60 дней. Было установлено, что Ипидакрин-СЗ оказал умеренное положительное влияние на когнитивные функции у лиц с сосудистой патологией мозга. Большая эффективность была выявлена в отношении семантической речевой активности, которая связана с формированием семантических категорий и, таким образом, отражает функцию височных отделов мозга. У подавляющего большинства пациентов (94,7%) отмечалась удовлетворительная переносимость препарата.
Ключевые слова: сосудистая патология мозга, умеренное когнитивное расстройство, ипидакрин.
Введение
Сосудистое когнитивное расстройство является важной проблемой современной неврологии [1]. Несмотря на отсутствие точных данных о распространенности сосудистого когнитивного расстройства и явную тенденцию к его гипердиагностике, можно полагать, что оно занимает 2-е место в списке причин когнитивных нарушений, включая деменцию [2]. При этом основной причиной церебро-васкулярной патологии, ведущей к развитию деменции, служат заболевания мелких мозговых артерий, к числу которых относятся гипертоническая микроангиопатия, амилоидная ангиопатия, венулопатия и некоторые другие фор-
Наталья Александровна Скрипкина - канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России; врач-невролог ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина" Департамента здравоохранения города Москвы.
Эльвира Ильгизовна Якупова - врач-невролог 10-го неврологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина" Департамента здравоохранения города Москвы.
Ольга Владимировна Вовкогон - клинический ординатор 10-го неврологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина" Департамента здравоохранения города Москвы.
Олег Семенович Левин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России; врач-невролог ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина" Департамента здравоохранения города Москвы.
Контактная информация: Скрипкина Наталья Александровна, manakry@mail.ru
мы ангиопатии. Тем не менее определенный вклад в цере-броваскулярную патологию вносит также стенозирующий атеросклероз средних и крупных экстрацеребральных и интрацеребральных артерий. Так, при атеросклеротиче-ском стенозе крупных артерий возможно развитие прогрессирующего ишемического поражения, особенно в зонах смежного кровообращения, находящихся на границе сосудистых бассейнов, а также микроэмболизации, которая может быть причиной корковых микроинфарктов [2]. При сочетанном поражении мелких и крупных мозговых артерий состояние нарушенного мозгового кровообращения дополнительно усиливается.
К числу основных и часто встречающихся клинических синдромов хронических цереброваскулярных заболеваний относятся когнитивные нарушения, от умеренных до выраженных, что требует поиска дополнительных мер для их коррекции.
Одним из направлений по улучшению когнитивных функций у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией может быть применение антихолинэстеразных препаратов, повышающих общий уровень холинергических систем мозга. Ацетилхолин обеспечивает устойчивое внимание за счет активирующего действия на различные отделы коры головного мозга и тапамус. Кроме того, благодаря активирующему влиянию холинергической системы мозга на функциональную активность гиппокампа обеспечивается запоминание поступающей новой информации, формирование семантических категорий [3]. Вместе с тем, по данным недавно опубликованного популяционного ретроспективного когортного исследования, проведенного в Дании, длительный прием ингибиторов холинэстеразы на 29-33% снижал частоту смертности от различных причин
при болезни Альцгеймера (БА) [4]. Холинергическая дисфункция зарегистрирована не только при БА, но и при сосудистом заболевании мозга, что дает основание для исследования препаратов, воздействующих на холинергическую передачу, у пациентов с сосудистым поражением [5, 6]. В метаанализе 6 исследований ингибиторов холинэстера-зы (донепезила, ривастигмина и галантамина) у пациентов с когнитивными нарушениями при сосудистой патологии мозга было выявлено положительное статистически значимое влияние указанных препаратов на оценку по ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale -шкала оценки болезни Альцгеймера-когнитивная субшкала) [7-17]. На основании полученных данных авторы рекомендуют терапию ингибиторами холинэстеразы (доне-пезил или галантамин) у пациентов с цереброваскулярной патологией, у которых наблюдается прогрессирующее снижение когнитивных функций, не связанное напрямую с клиническим инсультом (класс рекомендаций II, уровень доказательности В). Вместе с тем влияние холинергиче-ских препаратов на когнитивные расстройства церебро-васкулярного генеза остается неясным.
Ипидакрин - антихолинэстеразный препарат, производное 4-аминопиридина, который оказывает влияние на когнитивные функции благодаря нескольким механизмам. Так, он обратимо ингибирует сразу 2 фермента - ацетил-холинэстеразу и бутирилхолинэстеразу, повышая уровень ацетилхолина в мозге. По данным экспериментальных и клинических исследований, ингибирование как бутирил-холинэстеразы, так и ацетилхолинэстеразы повышает способность к обучению, способствует улучшению памяти и зрительно-пространственных функций. Кроме того, ипидакрин оказывает влияние на К- и Ыа-каналы. Благодаря блокаде К-каналов ипидакрин вызывает увеличение периода возбуждения нейрона при прохождении нервного импульса, что приводит к более активному высвобождению ацетилхолина из пресинаптических терминалей хо-линергических нейронов [18-20]. С блокадой Ыа-каналов связывают легкий седативный и аналгезирующий эффект препарата. Предполагается влияние ипидакрина не только на холинергическую, но и на ГАМКергическую систему (ГАМК - у-аминомасляная кислота), а также на обмен ка-техоламинов [21, 22]. Попадая в головной мозг, ипидакрин накапливается преимущественно в коре больших полушарий и гиппокампе, структурах, тесно связанных с когнитивными функциями [18-20].
Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности антихолинэстеразного препарата Ипидакрин-СЗ ("Северная Звезда", Россия) у пациентов со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий с умеренным когнитивным расстройством (УКР).
Задачи исследования включали оценку влияния Ипидакрина-СЗ на когнитивные функции у пациентов с сосудистым УКР; проведение сравнительного исследования когнитивных функций в группе пациентов с сосудистым
УКР, получающих Ипидакрин-СЗ, и в контрольной группе, не получающей данный препарат; оценку безопасности и переносимости Ипидакрина-СЗ у пациентов с сосудистым УКР.
Материал и методы
В исследование было включено 40 пациентов с сосудистым УКР, ранее перенесших острое нарушение мозгового кровообращения легкой или средней степени тяжести по NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale - шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США) (от 0 до 5 баллов; средний балл 2,53 ± 1,94) и последующую каротидную эндартерэктомию (в сроки 7-12 мес до включения в исследование), находящихся на диспансерном наблюдении в ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина" Департамента здравоохранения города Москвы.
Основную группу составили 20 пациентов, принимавших Ипидакрин-СЗ в течение 60 дней. Ипидакрин-СЗ назначался в дозе 10 мг 2 раза в день первые 14 дней, затем в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 45 дней. Контрольную группу составили 20 человек, не получавших терапию Ипидакрином-СЗ. Кроме того, пациенты обеих групп принимали статины, антиагреганты и гипотензивные препараты для профилактики повторного инсульта. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту (62,04 ± 7,42 vs 68,30 ± 15,04 года; р > 0,05) и полу, а также по тяжести перенесенного инсульта.
Когнитивный статус оценивался с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, МоСА) и теста "3 когнитивных ней-ропсихологических теста" (3-КТ), в который входят тесты на фонетическую и семантическую речевую активность (ФРА, СРА), тест на зрительную память (ТЗП) с 12 картинками, тест рисования часов (ТРЧ).
Для оценки аффективных расстройств применялась HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale - госпитальная шкала тревоги и депрессии). Качество жизни оценивали с помощью 5-уровневой версии опросника по оценке качества жизни EuroQol (EuroQol 5-Dimension questionnaire, EQ-5D).
Оценка когнитивных, аффективных нарушений и качества жизни проводилась перед началом исследования и через 3 мес. У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовательской программе.
Критерии исключения: пациенты с выраженными когнитивными нарушениями, наличием выраженной тревоги и депрессии, имеющие в анамнезе бронхиальную астму, брадикардию, эпилепсию, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в периоде обострения.
Для оценки безопасности и переносимости Ипидакрина-СЗ фиксировали все нежелательные явления, которые наблюдались на протяжении всего курса лечения.
Клинический опыт J _
Основная группа
■ Исходно
Контрольная группа Через 3 мес
Рис. 1. Динамика среднего суммарного балла по МоСА на фоне приема Ипидакрина-СЗ и в контрольной группе.
ФРА
ТЗП
CPA ТРЧ
■ До приема Ипидакрина-СЗ
■ После курса Ипидакрина-СЗ
Рис. 3. Динамика показателей теста 3-КТ в основной группе на фоне приема Ипидакрина-СЗ. * р = 0,01.
28
26
24
22
п 20
¡а 18
ю
ф 16
S
я 14
12
10
8
6
4
2
До приема Ипидакрина-СЗ
□ М □ М ± SE
После курса Ипидакрина-СЗ
I М ± 1,96 х SE
Рис. 2. Динамика показателей теста на CPA на фоне приема Ипидакрина-СЗ. М - среднее значение, SE - стандартная ошибка.
ФРА
CPA I Исходно
ТРЧ
I Через 3 мес
ТЗП
Рис. 4. Динамика показателей теста 3-КТ в контрольной группе на фоне терапии.
Статистический анализ проводился с помощью программы 51аЙ5Йса 7.0, с использованием дескриптивных методов, 1-критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р < 0,05.
Результаты исследования
Курс терапии Ипидакрином-СЗ завершили 19 из 20 пациентов, 1 пациентка досрочно прекратила прием препарата. По шкале общего клинического впечатления большинство пациентов основной группы не отметили значимого улучшения своего состояния. Но при анализе полученных данных на фоне приема Ипидакрина-СЗ у пациентов основной группы была выявлена тенденция к улучшению результатов всех когнитивных тестов (рис. 1-3), а также
качества жизни по данным опросника EQ-5D, при этом достоверно значимое улучшение было отмечено в тесте на CPA (р = 0,01) (см. рис. 2, 3), что может свидетельствовать о преимущественном влиянии Ипидакрина-СЗ на те когнитивные функции, на которые холинергическая система мозга оказывает наибольшее влияние. В контрольной группе спустя 3 мес терапии достоверных различий в динамике когнитивных функций (рис. 4) и показателей качества жизни отмечено не было.
В проведенных ранее исследованиях ипидакрина при БА, втом числе на ранних стадиях заболевания, также было выявлено положительное влияние этого препарата на речь и другие когнитивные функции и в целом на качество жиз-
ни пациентов, что нашло отражение в облегчении ухода и уменьшении нагрузки на ухаживающих лиц [21-24].
В исследовании влияния ипидакрина на смешанную (сосудистую и альцгеймеровскую) деменцию было выявлено преимущественное влияние препарата на пространственные и нейродинамические функции, а также получено достоверное различие между группами по речевой активности и памяти [25], что согласуется с нашими данными и позволяет предполагать положительное влияние ипидакрина на замедление прогрессирования когнитивных нарушений.
В предыдущих исследованиях ипидакрина у пациентов с сосудистым когнитивным расстройством разной степени выраженности было отмечено улучшение памяти, внимания, абстрактного мышления, конструктивных способностей и общей психической активности [26, 27]. В нашем исследовании при положительном влиянии Ипидакрина-СЗ в целом на когнитивные функции получены достоверные различия между группами в отношении CPA; последняя ассоциирована с формированием семантических категорий и, таким образом, отражает холинергическое влияние Ипидакрина-СЗ на те когнитивные функции, которые связаны с височными отделами мозга.
Переносимость и безопасность. Девятнадцать (94,7%) из 20 пациентов, принимавших Ипидакрин-СЗ, отметили хорошую переносимость препарата. У 1 пациента (5,3%) возникла кратковременная тошнота в середине курса терапии, которая регрессировала после короткого курса омепразола 20 мг/сут в течение 10 дней. Эта ожидаемая реакция была расценена как нежелательная реакция средней степени тяжести, которая не потребовала отмены препарата или коррекции его дозы. Полученные нами данные относительно хорошей переносимости и безопасности Ипидакрина-СЗ согласуются с результатами других исследований [19, 21-28], что выгодно отличает Ипидакрин-СЗ от других ингибиторов холинэстеразы.
Заключение
По данным проведенного исследования мы установили, что Ипидакрин-СЗ, принимаемый в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 60 дней, оказал умеренное положительное влияние на когнитивные функции у людей с сосудистой патологией мозга, перенесших в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения и каротидную эн-дартерэктомию. Эффект Ипидакрина-СЗ был более значимым в отношении тех когнитивных функций, на которые оказывает преимущественное влияние холинергическая система мозга, в частности в отношении CPA, которая связана с формированием семантических категорий и, таким образом, отражает функцию височных отделов мозга. При этом у 19 (94,7%) из 20 пациентов переносимость препарата оказалась удовлетворительной, сравнимой с таковой в контрольной группе. У 1 пациента отмечалась нежелательная реакция средней степени тяжести, которая не потребо-
вала коррекции дозы или отмены препарата. Это позволяет рекомендовать применение Ипидакрина-СЗ у пациентов с сосудистым УКР, особенно с более быстрым темпом нарастания когнитивных расстройств, в частности у лиц, перенесших каротидную эндартерэктомию.
Выводы
Ипидакрин-СЗ ("Северная Звезда") оказывает положительный эффект на когнитивные функции при сосудистой патологии мозга, что при отсутствии каких-либо иных доказанных методов лечения умеренных когнитивных нарушений у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией, в том числе перенесших каротидную эндартерэктомию, позволяет рекомендовать включение этого препарата в комплекс терапии, особенно у пациентов с более быстрым темпом прогрессирования когнитивных расстройств. В будущем необходимы более масштабные исследования эффективности и безопасности Ипидакрина-СЗ у пациентов с сосудистым УКР и деменцией.
Список литературы
1. Боголепова А.Н. Когнитивные и эмоциональные нарушения у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Медицинский совет 2020;8:27-35.
2. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: анахронизм или клиническая реальность? Современная терапия в психиатрии и неврологии 2012;3:40-6.
3. Ranganath С, Rainer G. Neural mechanisms for detecting and remembering novel events. Nature Reviews. Neuroscience 2003 Mar;4(3):193-202.
4. Nielsen RE, Grantved S, Lolk A, Andersen K, Valentin JB. Real-world effects of anti-dementia treatment on mortality in patients with Alzheimer's dementia. Medicine 2022 Nov; 101 (45):e31625.
5. Kalaria RN, Ballard C. Overlap between pathology of Alzheimer disease and vascular dementia. Alzheimer Disease & Associated Disorders 1999 Oct-Dec;13(Suppl 3):S115-23.
6. Bonelli RM. Editorial comment - how to treat vascular dementia? Stroke 2003 0ct;34(10):2331-2.
7. Bar KJ, Boettger MK, Seidler N, Mentzel HJ, Terborg C, Sauer H. Influence of galantamine on vasomotor reactivity in Alzheimer's disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy. Stroke 2007 Dec;38(12):3186-92.
8. Malouf R, Birks J. Donepezil for vascular cognitive impairment. The Cocrane Database of Systematic Reviews 2004; (1 ):CD004395.
9. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, Bullock R, Lilienfeld S, Damara-ju CV. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. The Lancet 2002 Apr;359(9314): 1283-90.
10. Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, Korczyn AD, De Deyn PP, Gassmann-MayerC; GAL-INT-26 Study Group. Galantamine treatment of vascular dementia: a randomized trial. Neurology 2007 Jul;69(5):448-58.
11. Birks J, McGuinnessB, Craig D. Rivastigmine for vascular cognitive impairment. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 May 31 ;(5):CD004744.
12. Ballard C, Sauter M, Scheltens P, HeX Barkhof F, van Straaten EC, van der Flier WM, Hsu C, Wu S, Lane R. Efficacy, safety and tolera-bility of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Current Medical Research and Opinion 2008 Sep;24(9):2561-74.
13. MokV, Wong A, HoS, Leung T, Lam WW, Wong KS. Rivastigmine in Chinese patients with subcortical vascular dementia. Neuropsychiatry Disease and Treatment 2007 Dec;3(6):943-8.
14. Narasimhalu K, Effendy S, Sim CH, Lee JM, Chen I, HiaSB, Xue HL, Corrales MP, Chang HM, Wong MC, Chen CP, Tan EK. A randomized controlled trial of rivastigmine in patients with cognitive impairment no dementia because of cerebrovascular disease. Acta Neurologi-ca Scandinavica 2010 Apr; 121 (4):217-24.
15. Black S, Román GC, Geldmacher DS, Salloway S, Hecker J, Burns A, Perdomo C, Kumar D, Pratt R; Donepezil 307 Vascular Dementia Study Group. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia: positive results of a 24-week, multicenter, international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke 2003 0ct;34(10):2323-30.
16. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cho-linesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a me-ta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet. Neurology 2007 Sep;6(9):782-92.
17. Battle CE, Abdul-Rahim AH, Shenkin SD, Hewitt J, Quinn TJ. Cho-linesterase inhibitors for vascular dementia and other vascular cognitive impairments: a network meta-analysis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2021 Feb 22;2(2):CD013306.
18. Kojima J, Onodera K. NIK-247 induces long-term potentiation of synaptic transmission in the CA1 region of rat hippocampal slices through M2 muscarinic receptors. General Pharmacology 1998 Aug;31(2):297-300.
19. Kojima J, Onodera K, Ozeki M, Nakayama K. Ipidacrine (NIK-247): a review of multiple mechanisms as an antidementia agent. CNS Drug Reviews 2006 Jun;4(3):247-59.
20. Kojima J, SugawaraX Obara S. NIK-247 blocks voltage-dependent ionic currents in crayfish axon. Japanese Journal of Pharmacology 1991 Dec;57(4):545-52.
21. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс; 2003. 319 с.
22. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: новые терапевтические возможности. Consilium Medicum 2004;6(2):142-9.
23. Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Сокольчик Е.И. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровско-готипа. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1991;91(9):53-8.
24. Букатина Е.Е., Григорьева И.В. Эффективность амиридина на ранних этапах болезни Альцгеймера. В сб.: Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии. Тезисы докладов. М., 1996:19.
25. Дамулин И.В., Степкина Д.А., Локшина А.Б. Использование нейромидина при смешанной (сосудистой и альцгей-меровской) деменции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011;111(2):40-3.
26. Головкова М.С., Захаров В.В., Лифшиц М.Ю., Яхно H.H. Применение нейромидина в терапии сосудистых когнитивных нарушений разной выраженности. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2007;107(9):20-6.
27. Скоромец A.A., Мельникова Е.В., Каирбекова Е.И., Бондарева Е.А., Стукова Л.Н., Кулагин П.А. Применение ипидакрина при хронической ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013;113(1):50-2.
28. Yoshida S, Suzuki N. Antiamnesic and cholinomimetic side-effects of the Cholinesterase inhibitors, physostigmine, tacrine and NIK-247 in rats. European Journal of Pharmacology 1993 Nov;250(1):117-24. >
Evaluation of Effectiveness and Safety of Ipidacrine in Patients with Vascular Cognitive Impairment
X..1. Skripkitta, E.I. Yakupova, O. V. Vovkogoit, and O.S. Leriit
Cognitive impairment associated with cerebral small vessel disease is an important clinical syndrome that requires stricter diagnostic criteria and the use of combined therapy. The purpose of this study was to evaluate the effectiveness and safety of using cholinesterase inhibitor Ipidacrine-SZ (Severnaya Zvezda, Russia) in patients with moderate vascular cognitive impairment. The study included 40 patients with moderate cognitive impairment, a history of stroke and endarterectomy, 20 of them administering 20 mg of Ipidacrine-SZ twice daily for 60 days in addition to baseline therapy. It was found that Ipidacrine-SZ had a moderate positive influence on cognitive functions of patients with cerebral vascular disease. Higher efficacy was detected for semantic language skills associated with the formation of semantic categories, thus representing the activity of temporal brain regions. Fine tolerability of the drug was seen in the vast majority of patients (94.7%).
Key words: cerebral vascular disease, moderate cognitive impairment, ipidacrine.
