CC BY
117
загорский с.Э., зенова н.г., загорский в.с., назаренко о.н.
Белорусский государственный медицинский университет 1родненская областная клиническая больница
оценка эффективности антихеликобактерной терапии,
W I W
включающей нифуроксазид, у детей
Болезни органов пищеварения - одно из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний у детей в странах СНГ [2]. Наиболее часто встречается патология желудка и 12-перстной кишки (ДПК): гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь. Это многофакторное и гетерогенное заболевание, обусловленное дисбалансом между местными факторами агрессии и защиты, нарушением нейроэндокринных и иммунных взаимодействий [6, 8, 12]. Ведущая роль в развитии гастродуоденальной патологии принадлежит алиментарным и неврогенным факторам, наследственной предрасположенности, пси-хотравмирующим ситуациям дома и в детских коллективах, длительному приему некоторых лекарств, аллергии, паразитарным инвазиям, ряду экологических воздействий (включая эффект недостатка эссенци-альных элементов и чрезмерную нагрузку токсическими веществами).
Открытие В. Marshall и J. Warren в 1983 г. бактерии Helicobacter pylori (НР) привело к коренному пересмот-
ру установившихся представлений о причинах возникновения гастродуо-денальных заболеваний у человека и позволило по-новому осмыслить суть явлений, лежащих в основе их формирования и создающих основу для эффективного лечения большой когорты пациентов [1, 4-6, 8, 17].
Широкомасштабные эпидемиологические исследования, проведенные во многих странах мира, свидетельствуют о четкой причинной связи между заселением слизистой желудка микробом ^l^obacter pylori и развитием хронического гастрита, язвенных поражений слизистой желудка и ДПК у взрослых и детей [1, 3, 6, 14, 20, 28]. Инфицированием НР обусловлено 50-96% случаев возникновения гастрита, 70-100% язвенной болезни желудка и 12-пер-стной кишки, 30-90% - неязвенной диспепсии. Международное агентство по изучению рака (IARC) в 1994 г. отнесло HP к канцерогенам первой группы (определенный канцероген). У HP-инфицированных больных риск рака желудка увеличивается в 3-6 раз.
Хеликобактерная инфекция является одной из самых распространенных инфекций человека. Первичное инфицирование НР чаще всего происходит в раннем детстве. С возрастом частота встречаемости Н. pylori увеличивается, достигая уровня взрослых в среднем к 12-14 годам, а в развивающихся странах - к 8-10 годам. Распространенность Н. pylori инфекции в России составляет 60-70%, что значительно выше, чем в странах с высоким уровнем жизни (США, Бельгия, Италия) [5, 6, 8, 14, 20, 21, 28].
Диагностика HP включает гистологические, бактериологические, биохимические, иммунологические и иммуногистохимические методы [6, 8, 13, 14, 17, 20, 21, 28]. В последние годы одними из наиболее информативных методов диагностики признаны полимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммуноблотинг. Различные модификации ПЦР пригодны для идентификации HP в различных видах биологического материала (желудочном соке, биоптатах слизистой оболочки, дентальных бляшках, кале).
Принципиальное значение для практики имеет разделение методики диагностики HP до лечения (первичная диагностика - обнаружение инфекции, обоснование назначенного лечения) и по окончании эрадика-ционной терапии (диагностика эради-кации - контроль результативности
комбинированной медикаментозной схемы).
Под эрадикацией понимают полное уничтожение бактерий НР (как вегетативной, так и кокковидной формы) в желудке и 12-перстной кишке человека [6, 13, 16, 21]. При успешном проведении эрадикацион-ной терапии НР происходит репрессия воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки желудка и ДПК и заживление эрозивно-язвенных дефектов; значительно снижаются частота рецидивов язвенной болезни и риск развития дуоденальных кровотечений [6, 17].
Фармакотерапия хеликобакте-риоза на сегодняшний день - одна из динамично развивающихся областей медицины, поскольку указанный патоген, как это подтверждено в многочисленных научных исследованиях, сравнительно быстро вырабатывает устойчивость к препаратам, применяющимся в современной клинической практике с целью эрадика-ции [7, 9, 13-18, 22, 23, 25].
Современные эрадикационные схемы - это результат более чем 20-летнего обсуждения существующей проблемы ведущими учеными мира, подписавшими уже три международных консенсуса (Маастрихт-1 (1996), -2 (2000) и -3 (2005)) [25].
основные требования, предъявляемые к антихеликобактерной терапии [6, 13-21, 25, 26]:
- высокая эффективность с частотой излечения не менее 80%;
- хорошая переносимость с частотой побочных эффектов менее 5%;
- небольшая длительность лечения (до 2 недель);
- препараты должны быть устойчивы к действию агрессивной желудочной среды;
- они должны оказывать локальное действие и обладать способностью проникать под слой желудочной слизи;
- минимальная вероятность возникновения первичной и вторичной резистентности;
- невысокая стоимость препаратов.
Как правило, в качестве антихе-
ликобактерных средств используют препараты, относящиеся к определенным группам:
• антибиотики (полусинтетические пенициллины и макролиды): амоксициллин, кларитромицин. В основе их антибактериального действия лежит подавление биосинтеза белка микробной клетки;
• производные нитроимидазо-лов: метронидазол (клион, метро-гил, трихопол и др.), тинидазол;
• коллоидные соли висмута: субцитрат висмута (де-нол), трикалия цитрат висмута (вентрисол), субсали-цилат висмута (ятрокс, пептобисмол, десмол), висмута субнитрат + висмута субгаллат (бисмофальк);
• ингибиторы протонной помпы
(ИПП) благодаря снижению активности уреазы НР подавлению бактериальной аденозинтрифосфатазы, повышению активности антибиотиков вследствие сдвига рН среды из кислой в щелочную сторону и уменьшения объема секреции также обладают антихелико-бактерным действием [6, 11].
Ни одно из сочетаний препаратов не приводит к 100%-ной эрадикации Н. pylori. Эффективность эрадикаци-онной терапии постоянно снижается (главным образом, за счет формирования резистентности НР к определенным ее компонентам).
По данным Л.В. Кудрявцевой [9], первичная резистентность к метронидазолу была обнаружена более чем у 55% изученных штаммов НР, резистентность к макролидам составляет около 14% и имеет четкую тенденцию к росту. Формирование устойчивости НР к этим группам препаратов объясняется точечными мутациями различных генов [7].
Необходимо постоянно учитывать данное обстоятельство: разрабатывая принципиально новые антибактериальные средства, используя новые лекарственные формы, а также внедряя новые схемы эрадикации Helico-bacterpylori [7, 8, 13, 14, 16].
Эффективность терапии можно повысить, включив в схему антихелико-бактерные препараты с достаточным бактерицидным действием и исключив
препараты, к которым выявлена резистентность бактерий.
Использование современных нит-рофурановых препаратов рассматривается в качестве перспективной альтернативы при низкой эффективности предшествующих схем терапии [8, 13, 15, 18, 19].
Накоплен определенный опыт терапевтических режимов с применением фуразолидона и нифурателя в России и других странах с высоким уровнем инфицирования населения НР [15, 18, 23].
Однако в педиатрической практике, в том числе в схемах антихе-ликобактерной терапии, фуразоли-дон не очень популярен из-за его мутагенного эффекта и значительной токсичности. Полезным может оказаться изучение эффективности применения нифуроксазида в эра-дикационной трехкомпонентной схеме у детей с НР-ассоциирован-ными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта [4, 15, 18, 19]. Этот антибактериальный химиопрепарат оказывает местное действие, которое в зависимости от дозировки является либо бактерио-статическим, либо бактерицидным. При этом нифуроксазид увеличивает поглотительную способность ретикулоэндотелиальной системы и усиливает фагоцитоз, т.е. обладает и иммуномодулирующим действием. В ряде проведенных в России ис-
следований были показаны преимущества и экономические выгоды, отмечены высокая эффективность и безопасность данного препарата, сделан акцент на успешном клиническом опыте его применения для эрадикационной терапии [15, 18, 19].
Весьма значимой положительной характеристикой является тот факт, что нифуроксазид, как и остальные нитрофураны, не оказывает существенного негативного им-муносупрессивного воздействия на макроорганизм, в отличие от многих антибиотиков. Нифуроксазид подавляет размножение большинства представителей патогенной кишечной микрофлоры, создает высокую концентрацию в кишечнике и почти не вызывает системных побочных эффектов, поскольку после перо-рального приема практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Важно, что не зафиксировано случаев резистентности к нифурок-сазиду, хотя препарат уже в течение многих лет (с 1964 г.) используется в клинической практике. Для лечения заболеваний желудка и ДПК следует применять суспензию, что значительно облегчает дозирование и обеспечивает действие препарата непосредственно в желудке [19].
Цель настоящего исследования - оценить эффективность одной из схем антихеликобактерной терапии с включением нифуроксазида у де-
тей с НР-ассоциированной гастро-дуоденальной патологией.
Под нашим наблюдением находилось 23 ребенка с хроническими заболеваниями желудка и 12-перстной кишки, ассоциированными с хелико-бактерной инфекцией, в возрасте от 8 до 17 лет (средний возраст - 14,09±0,54 года), из них мальчиков - 13 (56,5%), девочек - 10 (43,5%). Отбор больных осуществлялся сплошным случайным методом после выявления у них микроорганизма Helicobacter pylori. В исследование были включены только дети, ранее не подвергавшиеся анти-хеликобактерной терапии. Пациенты, лечившиеся в течение последних трех месяцев антибактериальными препаратами по поводу других заболеваний, не включались в исследуемую группу.
Верификация диагноза (в том числе диагностика хронического гастрита) проводилась эндоскопическим методом с морфологическим подтверждением (при изучении био-псийного материала из слизистой оболочки антрального отдела желудка). Для исследования использовались фиброэндоскопы "Olympus" GIF PQ 20 и XQ10, а также биопсийные щипцы "Olympus" FB19 и FB21. Морфологическое исследование био-птатов проводилось по общепринятой методике в отделении патологии детского возраста городского па-тологоанатомического бюро. Наличие Helicobacter pylori оценивалось
двумя методами: гистологическим и быстрым уреазным тестом (ООО «Сэмпер»).
Всем детям в условиях гастроэнтерологического отделения 3-й городской детской клинической больницы г. Минска назначался семидневный курс терапии, включающий ингибиторы протонной помпы (омепразол 1 мг/кг (но не более 40 мг/сут), амоксициллин 25 мг/кг/сут и нифуроксазид в форме суспензии 200 мг 4 раза в сутки).
Амоксициллин был выбран в качестве компонента назначенной терапии, поскольку к нему практически не формируется резистентность штаммов Helicobacter pylori.
Оценка состояния больных проводилась во время динамического наблюдения при повторных визитах к гастроэнтерологу через 2-6 мес. (всего для повторных осмотров явился 21 больной). Контроль эффективности антихеликобактерной терапии осуществлялся двумя вышеуказанными методами при контрольных гастроскопических исследованиях через 2-6 мес. после ее окончания (всего 16 детей).
Статистическая обработка материалов выполнялась с использованием пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Для сравнения групп рассчитывали среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку средней (m) с определением критерия Стьюдента t. За уровень статистической достоверности принимали p<0,05.
Нозологическая структура хе-ликобактер-ассоциированных заболеваний желудка и ДПК у обследованных детей была представлена такими болезнями, как:
- хронический гастродуоденит -65,3%;
- гастрит - 17,4%;
- эрозивные поражения желудка и ДПК - 13%;
- язвенная болезнь ДПК - 4,3%.
Средняя длительность заболевания у детей с хеликобактерной инфекцией составила 29,3±7,7 мес., т.е. около 2,5 лет.
При анализе анамнестических данных обследованных детей указания на заболевания желудочно-кишечного тракта у ближайших родственников (родители и сибсы) были выявлены в 39,1% случаев, из них у
одного из родственников - в 34,8%, у двух - в 4,3% случаев.
Частота клинических симптомов, выявленных у обследованных детей с хеликобактер-ассоциированными воспалительными заболеваниями желудка и 12-перстной кишки, представлена на рис. 1.
В основном пациенты жаловались на боли в животе (91,3%), диспепсические проявления (отрыжка, изжога, тошнота) встречались достоверно реже (р<0,001).
При оценке показателей общего анализа крови у детей с хели-кобактер-ассоциированными заболеваниями гастродуоденальной области достоверно чаще отмечался лимфоцитоз (56,5%). Другие изменения гематологических показателей: лейкоцитоз - 17,4%,
Рисунок 1
Частота клинических симптомов у обследованных детей с хеликобактер-ассоциированными заболеваниями желудка и ДПК
Рисунок 2
60 50
40 30 20
10 0
Изменения гематологических данных у детей с хроническими заболеваниями гастродуоденальной области,
ассоциированными с H. pylori %
56,5
-474-
лейкоцитоз лимфоцитоз
Рисунок 3
Эхоскопические изменения органов брюшной полости у детей с гастродуоденальными заболеваниями в сочетании
с хеликобактерной инфекцией
Рисунок 4
Динамика клинических симптомов у детей после проведенной антихеликобактерной терапии
10 9 8 7 6 5
%
до лечения
□ на 7-й день лечения
□ через 6 мес.
ТЕЬгЪЕ
боли в животе
отрыжка
изжога
тошнота
0
(р<0,01), анемия - 4,3% (р<0,001) (рис. 2).
Отклонения от нормы, выявленные при проведении ультразвукового исследования брюшной полости у наблюдаемых больных, представлены на рис. 3.
У обследованных пациентов с равной частотой отмечались нарушения моторики желчного пузыря по гипо- и гиперкинетическому типу (по 30,4% случаев), и только у 39,2% детей сократительная функция желчного пузыря не была нарушена. Нередко отмечались аномалии желчного пузыря
(изгибы и перетяжки) - у 39,1% больных, структурные изменения печени и поджелудочной железы - в 26,1% и 17,4% случаев соответственно, реактивные изменения со стороны желчного пузыря - у 13% детей.
Динамика клинических проявлений: боли в животе на седьмой день антихеликобактерной терапии сохранялись только у 3 (13,0%) из 23 пациентов, отрыжка -у 2 (8,7%) и изжога - у 1 (4,3%). При динамическом наблюдении в течение шести месяцев рецидивы болезни (боли в животе, изжога, отрыжка) были заре-
Таблица. Динамика морфологических изменений у детей с хеликобактер-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки
морфоло- Характеристики хронического гастрита, баллов*
гические до лечения (л=23) после лечения (л=16
признаки 0 1 2 3 0 1 2 3
Выражен- — 5 14 4 1 6 7 2
ность
Активность 5 15 1 2 9 5 2 -
H. pylori — 9 7 7 12 2 1 1
*Примечание: Оценка в баллах предусматривает следующую градацию: 0 - отсутствие признака; 1 - слабая степень тяжести; 2 - умеренная; 3 - высокая.
гистрированы только у 2 из 21 детей, явившихся для контрольного осмотра к гастроэнтерологу, что составило 9,5% случаев (рис. 4).
На фоне проведенной антихели-кобактерной терапии у одного ребенка отмечалась кратковременная тошнота в течение первых двух дней лечения, которая купировалась самостоятельно.
Характер изменений слизистой оболочки желудка и динамика морфологических изменений представлены в таблице.
Как видно из таблицы, эрадика-ция Helicobacter pylori достигнута у 12 (75%) больных, прошедших контрольное обследование; выраженность хронического гастрита уменьшилась у 5 (31,3%), активность воспалительного процесса - у 7 (43,8%) детей. Неактивный гастрит при контрольном исследовании наблюдался достоверно чаще (56,3±12,4% случаев) по сравнению с морфологическими
признаками отсутствия активности воспаления до лечения (21,7±9,6% больных) (р<0,02).
Таким образом, схема тройной семидневной антихеликобактерной терапии в составе омепразола, амок-сициллина и нифуроксазида хорошо переносится пациентами, сопровождается отчетливой положительной динамикой клинических проявлений, снижением активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и обладает удовлетворительной эффективностью по эради-кации хеликобактерной инфекции у детей. Представленные в литературе последних лет данные о снижении эффективности ряда других схем антихеликобактерной терапии [7, 10, 15, 18, 19, 22-24, 27, 28] диктуют необходимость поиска новых препаратов в комплексе антибактериального лечения, а также изучения возможности повышения их результативности путем увеличения
длительности проводимого лечения до 10-14 дней.
Л И Т Е P A Т У P A
1. Аруин, Л.И. Хронический гастрит / Л.И. Аруин, П.Я. Григорьев, В.А. Исаков, Э.П. Яковенко. - Амстердам, 1993. - 362с.
2. Баранов, А.А. Детская гастроэнтерология: проблемы и задачи на современном этапе / А.А. Баранов, П.Л. Щербаков // Вопр. совр. педиатрии. - 2007. - Т.6, №5. - С. 5-14.
3. Вавилов, АМ. Распространенность Helicobacter py/orZ-инфекции у подростков и возможности повышения эффективности ее лечения / А.М. Вавилов, В.П. Вавилова, Н.А. Ильина и др. // Вопр. совр. педиатрии. - 2007. - Т.6, №5. - С. 53-56.
4. Василевский, И.В. Новые подходы к эрадикации Helicobacter pylori с использованием Нифу-роксазида / И.В. Василевский // Мед. новости. - 2009. - №8. - С. 10-16.
5. 1ерман, С.В. Пилорическая хеликобактерная инфекция и гастродуоденальная патология / С.В. Герман // Рос. мед. журнал. - 2008. - №5. - С.42-44.
6. Исаков, В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. Доморадский - М., 2003. - 412c.
7. Корниенко, Е.А. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии / Е.А. Корниенко, Н.И. Паролова // Вопр. совр. педиатрии. - 2006. - №5. - С.46-50.
8. Корсунский, А.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей / А.А. Корсунский, П.Л. Щербаков, В.А. Исаков. - М., 2002. - 168с.
9. Кудрявцева, Л.В. Резистентность H. pylori к ме-тронидазолу, кларитромицину и амоксициллину в Москве, Санкт-Петербурге и Абакане в 2001 г. / Л.В. Кудрявцева [и др.] // Педиатрия. - 2002. -№2 (приложение). - С.61-63.
10. Пиманов, С.И. Эрадикация инфекции Helicobacter pylori при использовании тройной терапии первого выбора / С.И. Пиманов [и др.] // Мед. панорама. - 2008. - №5. - С.46-48.
11. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: рук. для практ. врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. - М., 2003.
12. Сичинава, И.В. Клинико-морфологические аспекты хронических гастродуоденитов у детей / И.В. Сичинава // Вопр. детской диетологии. -2010. - Т.8, №1. - С.31-40.
13. Урсова, Н.И, Щербаков П.Л, Кудрявцева Л.В. Современные технологии в диагностике и эрадикации хеликобактерной инфекции у детей: учеб. пособие / Н.И. Урсова, П.Л. Щербаков, Л.В. Кудрявцева. - М., 2004. - 48с.
14. Урсова, Н.И. Хеликобактерная инфекция у детей: проблема, анализ обобщенных данных / Н.И.
Урсова // Леч. врач. - 2009. - №6. - С.14-17.
15. Файзуллина, Р.А. Использование нитрофу-рановых препаратов в эрадикационных схемах терапии хеликобактерной инфекции у детей / Р.А. Файзуллина, А.А. Гильманов // Фарматека. -2008. - №13. - С.73-79.
16. Цветкова, Л.Н. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori у детей / Л.Н. Цветкова // Леч. врач. - 2001. - №10. - С.25-28.
17. Цыркунов, А.В. Хеликобактерная инфекция (хеликобактериоз): учеб.-метод. пособие / А.В. Цыркунов [и др.]. - Гродно: ГрГМУ 2007. - 52с.
18. Щербаков, П.Л. Использование нитрофура-новых препаратов при эрадикации хеликобакте-риоза у детей / П.Л. Щербаков [и др.] // Фарматека. - 2008. - №10. - С.59-64.
19. Щербаков, П.Л. Оценка эффективности препарата нифуроксазид (Энтерофурил) в схеме антихеликобактерной терапии при заболеваниях, ассоциированных с Helicobacter pylori / П.Л. Щербаков // Фарматека. - 2007. - №6. - С.73-77.
20. Щербаков, П.Л. Пилорический хеликобак-тер // Гастроэнтерология детского возраста / Под ред. С.В.Бельмера, А.И.Хавкина. - М., 2003. - С.124-147.
21. Czinn, S.J. Helicobacter pylori infection: detection, investigation, and management / S.J. Czinn // J. Pediatr. - 2005. - Vol.146 (Suppl 3). - S21-26.
22. Fischbach, L.A. Meta-analysis: the efficacy, adverse events, and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies / L.A. Fischbach, S.V. van Zanten, J. Dickason // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.20. - P.1071-1082.
23. Koletzko, S. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe; results of a prospective multicenter study from 19992002 / S. Koletzko [et al.] // J. Pediatr. Gastroentorol.
- Nutr. - 2004. - Vol.39. - S1. P.252.
24. Machado, R.S. Furasolidone, tetracycline and omeprazole: a low-cost alternative for Helicobacter pylori eradication in children / R.S. Machado, M.R. da Silva, A. Viriato // J. Pediatr (Rio J.). - 2008. - Vol. 84(2).- P.160-165.
25. Malfertheine, P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 56. - P.772-781.
26. Oderda,, G. European Pediatric Task Force on Helicobacter pylori. Results from the pediatric European register for treatment of Helicobacter pylori (PERTH) / G. Oderda [et al.] // Helicobacter. - 2007.
- Vol. 12(2). - P.150-156.
27. Qasim, A. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication / A. Qasim, C.A. O'Morain // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16, suppl.1.- P.24-30.
28. Raymond, J. Helicobacter pylori in children / J. Raymond, M. Bergeret, N. Kalach // Presse Med.-2008. - Vol.37 (3Pt2). - P. 513-518.
