ОЦЕНКА ДЕМОГРАФИЧЕСКОГО, СОЦИАЛЬНОГО И ЭКОНОМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРИ ПРИЕМЕ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АКТУАЛЬНО СЕГОДНЯ

Оценка демографического, социального и экономического эффекта при приеме менопаузальной гормональной терапии

У 85% женщин менопауза сопровождается развитием патологических состояний, наиболее распространенными среди них являются вазомоторные симптомы, психоэмоциональные нарушения и урогенитальные расстройства. В период менопаузы могут также возникнуть долгосрочные риски здоровью: переломы шейки бедра вследствие остеопороза, сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания. Для снижения названных рисков и предотвращения возникновения симптомов применяется менопаузальная гормональная терапия (МГТ). В статье проведена оценка медико-демографического, социального и экономического предотвращенного ущерба (или эффекта) в результате приема МГТ. Показано, что МГТ может предотвратить вазомоторные симптомы в 75% случаев, снизить риски перелома шейки бедра на 30%, случаи развития сахарного диабета - на 30%; сердечно-сосудистую смертность - на 12-54%. Причем в одном научном исследовании было показано, что МГТ дополнительно может снизить общую смертность на 31% у женщин в возрасте 50-59 лет. Экономический эффект, посчитанный через количество предотвращенных дней нетрудоспособности и сохраненных жизней, даже при условии, что МГТ в РФ принимают только 1,3% женщин в возрасте от 45 по 69 лет, как сегодня, составляет 9,1 млрд руб. в год. С учетом возможных рисков при данном виде лечения (который в экономическом выражении менее значим, чем полученный эффект от терапии), а также затрат на приобретение лекарственных средств, сводный эффект от приема МГТ составляет 3,97 млрд руб. в год. В настоящее время применение МГТ в РФ в доле от числа женщин в возрасте от 45 до 69 лет в 2,5 раза ниже, чем в странах ЕС, где эта доля составляет 3,4%. Если МГТ в РФ будет принимать столько же женщин, как и в развитых странах, медико-демографический и экономический эффекты возрастут в 2,5 раз по сравнению с настоящим уровнем. А при идеальном сценарии, т.е. при назначении МГТ в РФ всем женщинам с выраженными симптомами менопаузы (10,7% в возрасте 45-59 лет) и за вычетом тех, у кого имеются противопоказания к назначению этой терапии, эти эффекты возрастут в 4,8 раза.

Улумбекова Г.Э., Худова И.Ю.

Высшая школа организации и управления здравоохранением - Комплексный медицинский консалтинг (ВШОУЗ-КМК), 115035, г. Москва, Российская Федерация

Ключевые слова:

симптомы и долгосрочные риски здоровью при менопаузе, эффекты мено-паузной гормональной терапии, риски менопаузной гормональной терапии, предотвращение дополнительных дней нетрудоспособности, предотвращение смертности, предотвращение случаев сахарного диабета

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке компании ООО «Эбботт Лэбораториз». Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Улумбекова Г.Э., Худова И.Ю. Оценка демографического, социального и экономического эффекта при приеме менопаузальной гормональной терапии // ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение. Вестник ВШОУЗ. 2020. Т. 6, № 4. С. 23-53. 001: 10.24411/2411-8621-2020-14002 Статья поступила 10.12.2020. Принята в печать 24.12.2020.

Demographic, social and economic effects of menopause hormonal

therapy

Ulumbekova G.E., Graduate School of Healthcare Organization

Khudova I.Yu. and Management - Complex Medical Consulting

(VSHOUZ-KMK), 115035, Moscow, Russian Federation

In 85% of women menopause is associated with pathological symptoms as "hot flashes" and other vasomotor symptoms, vulvovaginal atrophy, higher risk of depression and anxiety. Also, this period of women's life is associated with constantly increasing risk of chronic and severe conditions such as: osteoporosis and fractures, diabetes and cardio-vascular diseases. Menopause hormonal therapy is used as for relieve of symptoms as well for decreasing risk of chronic conditions. In this article demographic, social and economic effect of menopause hormonal therapy (MHT) are assessed and calculated in relation to risks associated to therapy. It is shown that MHT decrease vasomotor symptoms by 75%, decrease of osteoporosis related hip fractures by 30%, reduce number of new cases of diabetes by 30% and cardiovascular mortality by 12-54%. Moreover, one scientific study showed decrease of all-cause mortality in group of women taking MHT in the age of 50-59 years by 31%. The economic effect calculated in terms of the number of days of medically related absenteeism and saved lives was 9.1 bln rubles. Rub per year even only 1.3% women in age between 45-69 years take this type of treatment in Russian Federation. Taking into account the possible risks of this type of treatment (which in economic terms is less significant than the effect of therapy), as well as the cost of purchased medicines, effect of taking MHT is 3.97 billion rubles per year. Currently, the use of MHT in the Russian Federation as a percentage of women aged 45 to 69 years is 2.5 times lower than in the EU countries, where this share is 3.4%. If in the Russian Federation the same number of women will be treated as in developed countries, the medical, demographic and economic effects will increase by 2.5 times compared to the current level. And in the ideal scenario, in case of MHT treatment will be prescribed to all women with severe symptoms of menopause (10.7% aged 45 to 59 years) and excluding those who have contraindications to the appointment of this therapy, these effects will increase by 4.8 times.

Keywords:

symptoms and long-term risks of menopause, effects of menopause hormonal therapy, risks of menopause hormonal therapy, prevention of work productivity loss, prevention of diabetes cases, decrease of cardio-vascular mortality

Funding. The research was supported by Abbott Russia LLC. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

For citation: Ulumbekova G.E., Khudova I.Yu. Demographic, social and economic effects of menopause hormonal therapy. Vestnik VSHOUZ [HEALTHCARE MANAGEMENT: News, Views, Education. Bulletin of VSHOUZ]. 2020; 6 (4): 23-53. DOI: 10.24411/2411-8621-2020-14002 (in Russian) Received 10.12.2020. Accepted 24.12.2020.

Менопауза - последняя менструация, которая отражает окончательное прекращение менструальных циклов вследствие потери фолликулярной активности яичников [1]. В настоящее время используется клинико-гормональная характеристика этапов старения репродуктивной системы «STRAW+10» (Stages of Reproductive Aging Workshop), разработанная в 2001 г. и обновленная в 2011 г. [2, 3]. Выделяют следующие стадии репродуктивного старения: поздний репродуктивный период, переход к менопаузе, менопауза и постменопауза.

Течение менопаузы - естественного процесса старения организма - может сопровождаться неблагоприятными (патологическими) симптомами. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), патологическое течение менопаузы кодируется как «Нарушение менопаузы и другие нарушения в околоменопаузальном периоде (N95)» [4]. К таким нарушениям относятся вазомоторные симптомы, генитоуринарный синдром, психоэмоциональные нарушения и др. «Приливы», например, по данным 2011 г. R. Thurston и соавт., встречаются у 60-80% женщин в США [5]. Предположительно, в РФ таких женщин не менее 6,1 млн человек.

Эти симптомы существенно снижают работоспособность женщин, а также приводят к долгосрочным рискам здоровью: при вазомоторных симптомах у женщин на 88% увеличи-

вается количество дней нетрудоспособности, а генитоуринарный синдром в 75% случаев приводит к нарушению сексуальной жизни. По данным клинических рекомендаций 2018 г. Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society), после 45 лет у женщин резко возрастает риск сахарного диабета и метаболического синдрома (от 30 до 70%, по данным различных исследований) по сравнению с 14-45% у женщин репродуктивного возраста [6]. В постменопаузе значительно возрастает риск сердечнососудистых заболеваний, достигая к 80 годам 86,7% [7].

Диагностика и лечение патологических симптомов менопаузы, в том числе применение менопаузальной гормональной терапии (МГТ), определены в российских и международных клинических рекомендациях (см. раздел 2). Для лечения менопаузы используются как препараты для перорального применения, так и трансдер-мальные формы МГТ. Сегодня накоплена значительная доказательная база о положительных эффектах применения МГТ при патологическом течении менопаузы.

В данной работе мы поставили задачу количественно оценить демографический, социальный и экономический эффект при приеме МГТ на патологическое течение менопаузы в РФ. Мы также оценили риски развития неблагоприятных последствий приема самой МГТ. В качестве социального эффекта впервые был изучен вопрос

Перевод предотвращенного

ущерба ► в натуральном

измерении в экономический эквивалент

Уменьшение рисков МГТ при приеме препаратов дидрогестерона

Рис. 1. Общий дизайн исследования по расчету эффекта (предотвращенного ущерба) при применении менопаузальной гормональной терапии (МГТ)

возможного влияния симптомов менопаузы на сотрудников системы здравоохранения и образования в РФ. Общий дизайн исследования представлен на рис. 1.

Как видно из схемы, сначала мы определили перечень симптомов и рисков здоровью, которые возникают при патологическом течении менопаузы. Затем на основе данных научных исследований оценили количественный эффект или предотвращенный ущерб здоровью женщин при приеме МГТ. Это снижение рисков заболеваемости и смертности женщин от осложнений патологического течения менопаузы, уменьшение количества дней нетрудоспособности, связанных с повышенной заболеваемость при менопаузе, и др. Эффект посчитан как разница между исходами для здоровья при двух вариантах: без приема МГТ и при приеме МГТ. Далее мы пересчитали полученные значения в натуральном выражении в финансовый эквивалент. Для этого мы использовали показатель стоимости одного рабочего дня, стоимости года потерянной жизни, стоимости дополнительного лечения применительно к РФ. Суммируя все эти данные, мы получили общий финансовый эффект, который можно получить в РФ при приеме МГТ. Далее мы рассчитали возможные риски здоровью при приеме самой МГТ и вычли их из общего финансового эффекта. Таким образом, мы получили очищенный от рисков финансовый эффект при приеме МГТ. Мы также оценили этот эффект и затраты на его получение. Это

стоимость амбулаторной помощи, которая необходима при назначении МГТ, и затраты на сами лекарственные препараты. Расчеты сделаны для 3 сценариев:

1) прием МГТ в РФ 355,5 тыс. женщинами -1,3% от женщин в возрасте 45-69 лет, как в настоящее время в РФ;

2) прием МГТ 901 тыс. женщинами - 3,4% от женщин 45-69 лет, как в настоящее время в развитых странах;

3) идеальный сценарий, когда МГТ могут принимать 1,7 млн женщин в РФ - 10,7% от женщин 45-59 лет в РФ.

Также мы сделали расчет предотвращенного ущерба или эффекта по двум вариантам. В первом учитывали данные научных исследований, которые показали снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при приеме МГТ. Во втором учтены данные одного научного исследования (МапБоп Л.Е. и соавт., 2017), которое показало снижение общей смертности при приеме МГТ на 31% в группе женщин 50-59 лет в период лечения (рис. 2) [8].

1. Патологическое течение менопаузы и эффективность его лечения

Патологическое течение менопаузы характеризуется отдельными симптомами и синдромами: вазомоторные, генитоуринарный и психоэмоциональные расстройства, а также долгосрочными

Сценарий 1: 355 тыс. женщин Первый вариант Второй вариант

Предотвращенный ущерб ^ ' Риски терапии Затраты на амбулаторную ^ помощь и препараты J + Предотвращенный ущерб при варианте снижения общей смертности на 31%

Сценарий 2: 901 тыс. женщин, (что больше в 2,5 раза сценария 1)

Сценарий 3: 1,7 млн. женщин (что больше в 4,8 раза сценария 1)

Рис. 2. Сценарии и варианты расчетов

рисками здоровью: остеопороз, переломы бедра и позвоночника, метаболический синдром и сахарный диабет, ССЗ.

Вазомоторные симптомы проявляются «приливами» (резкий приток тепла к лицу и к верхней половине тела), кратковременным повышением центральной температуры тела, повышенной потливостью и являются самым частым проявлением при патологическом течении менопаузы. В настоящее время полагают, что в основе «приливов» лежит нарушение терморегуляторной функции норэпинефрина в головном мозге, которая, в свою очередь, связана с уровнем эстрогенов [9]. При этом возникает резкое расширение сосудов в ответ на небольшое изменение температуры тела. По степени тяжести «приливы» подразделяются [10]:

1) легкой степени тяжести - нет нарушения повседневной активности;

2) средней степени тяжести - повседневная активность нарушена частично;

3) тяжелой степени тяжести - пациентка не может вести повседневную активность.

В 2014 г. была опубликована работа исследователей из США, в которой проанализировано, как снижается работоспособность женщин и как часто они обращаются за медицинской помощью по поводу вазомоторных симптомов по сравнению с контрольной группой (без симптомов).

Были использованы данные медицинских карт 252,3 тыс. женщин, средний возраст которых составил 56 лет. Оказалось, что женщины, имеющие нелеченые вазомоторные симптомы менопаузы, в течение года использовали ресурсы амбулаторной и медицинской помощи на 82% больше, чем женщины из контрольной группы. Более того, женщины в первой группе имели потерь рабочего времени на 88% больше, чем в контрольной группе [11].

Согласно метаанализу 2008 г. М.С. Ро1Ш и соавт., «приливы» в среднем начинаются за 2 года до менопаузы и достигают пика через 1 год после нее. При этом около 80% женщин сообщают о наличии «приливов» через 4 года после менопаузы, а 10% женщин - через 12 лет после менопаузы [12].

Препаратами первого выбора для лечения вазомоторных симптомов является МГТ [1, 13-15]. По результатам крупного метаана-лиза, проведенного в 2004 г., у 75% женщин системная эстрогеновая или комбинированная эстроген-прогестероновая терапия приводит к исчезновению «приливов» [16]. Длительность лечения МГТ должна рассматриваться индивидуально для каждой пациентки с учетом оценки соотношения риска и пользы [1, 13, 14].

Генитоуринарный менопаузальный или урогенитальный синдром. Это симптомоком-

плекс, вызванный снижением уровня эстрогенов и других половых стероидов, с последующими дистрофическими изменениями (ишемия и атрофия) эстрогензависимых тканей урогениталь-ного тракта: наружных половых органов, промежности, влагалища, уретры и мочевого пузыря. Появление генитоуринарного синдрома связано с дистрофическими изменениями эстроген-зависимых тканей урогенитального тракта (в репродуктивном возрасте эстроген способствует активной пролиферации этих тканей). В связи с уменьшением пролиферации эпителия влагалища снижается продукция гликогена, который является субстратом для лактобактерий при продукции ими молочной кислоты. В результате вышеописанного процесса ощелачивание влагалищной среды приводит к развитию дисбиотиче-ских процессов и воспалению [17-19].

Генитоуринарный синдром оказывает негативное воздействие на многие аспекты жизни женщины. В исследовании 2013 г. в США «Вагинальное здоровье: инсайды, точки зрения и подходы» (Vaginal Health: Insights, Views & Attitudes - VIVA) показаны следующие отрицательные последствия влияния генитоуринарного синдрома на здоровье женщин [20]:

■ в 80% случаев ухудшалось качество жизни;

■ в 75% случаев происходило нарушение сексуальной жизни;

■ в 36% появлялось ощущение старости;

■ в 26% случаев симптомы негативно влияли на самооценку.

В настоящее время при изолированном ге-нитоуринарном синдроме препаратами первого выбора являются эстрогены для локального применения [1, 13, 14, 21]. Согласно Кокрейновско-му анализу 2016 г., при использовании эстроген-крема 857 из 1000 женщин отмечали улучшение состояния здоровья [22]. В настоящее время признается, что гормональная система тесно связана с центральной нервной системой.

Среди когнитивных расстройств встречаются потеря памяти, трудности запоминания и другие расстройства [23].

В настоящее время по сравнению с вазомоторными и генитоуринарными нарушениями при

менопаузе роль гормональной терапии при лечении когнитивных расстройств еще недостаточно изучена [24]. Тем не менее имеются публикации по положительному влиянию МГТ на когнитивные симптомы. Так, в 2009 г. в США была опубликована научная работа «Исследование здоровья женщин по всей стране» (Study of Women's Health Across the Nation - SWAN), в котором на протяжении 4 лет исследовалось здоровье 2362 женщин. У принимавших МГТ по поводу мено-паузальных симптомов когнитивные показатели были на 4-6% выше, чем в группе женщин, которые ее не принимали [25].

Психоэмоциональные расстройства. Менопауза ассоциирована с риском появления симптомов депрессии и тревоги. Велика вероятность усиления симптомов депрессии во время перименопаузы и симптомов тревоги в постменопаузе. Также у женщин, у которых в анамнезе не было диагностированной депрессии или тревоги, периоды пери- и постменопаузы ассоциированы с повышенным риском возникновения симптомов тревоги и депрессии по сравнению с репродуктивным периодом [26].

Постменопаузальный остеопороз. Согласно определению, данному в российских клинических рекомендациях от 2016 г., постменопау-зальный остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся нарушением архитектоники костной ткани и прогрессивным уменьшением минеральной плотности костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и повышению риска переломов [1].

Всего в РФ в год происходит около 130 тыс. переломов шейки бедра [27]. В США этот показатель составляет около 300 тыс. случаев в год, в Великобритании - 76 тыс. случаев в год [28, 29]. Причем, по данным российского исследования по остеопорозу, в РФ только 33-40% пациентов с переломом шейки бедра госпитализируются и лишь 13% получают оперативное лечение. В результате в РФ наблюдается высокая смертность от переломов шейки бедра -45-52% [30]. В европейских странах этот показатель значительно ниже: от 10% в Ирландии и Швеции до 28% в Эстонии и 34% в Греции [31].

Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, МГТ является терапией первой линии для профилактики остео-пороза и переломов у женщин в постменопаузе в возрасте до 60 лет и/или с длительностью менопаузы до 10 лет [1, 13, 14]. Еще в американском исследовании 2002 г. «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative -WHI) было убедительно показано, что МГТ снижает частоту возникновения всех видов переломов (относительный риск 0,61). Это происходит даже у тех женщин, которые не имеют высокий риск переломов [32]. В российском обзоре 2010 г. под редакцией акад. Г.Т. Сухих приведены обобщенные данные, что МГТ снижает риск переломов на 30% [33].

Сахарный диабет (СД). С уменьшением продукции половых гормонов у женщин после 4045 лет связаны такие метаболические нарушения, как накопление абдоминального жира, нарушения инсулинорезистентности, а затем развитие сахарного диабета [13].

Согласно данным Федерального регистра сахарного диабета Эндокринологического научного центра РФ, в 2017 г. общая численность пациентов с СД в популяции страны составила 4498 тыс. человек, из них 4150 тыс. страдают СД 2-го типа, и 71% из них - женщины. Таким образом, в 2017 г. в РФ было 2,95 млн женщин, страдающих СД 2-го типа [34].

МГТ может влиять на обмен глюкозы посредством увеличения обмена инсулина, повышения чувствительности клеток к инсулину и его секреции, увеличение распределения и эффективности обмена глюкозы в мышечной ткани [7]. В метаанализе 2006 г. S.R. Salpeter и соавт. при анализе 101 клинического исследования убедительно показали, что относительный риск развития СД при приеме МГТ снижается на 30% [35].

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). В настоящее время установлено, что у женщин

после 40 лет вероятность развития ССЗ повышается. Повышение риска ССЗ выявляется у 37,2% женщин в возрасте 40-59 лет, у 71,9% - в возрасте 60-79 лет, у 86,7% - старше 80 лет [7]. Риск ССЗ у женщин в менопаузе связывают с потерей эстрогенной защиты. Кроме того, роль традиционных факторов риска, таких как дислипидемия, эндотелиальная дисфункция, уровень гомоцистеина и др., у женщин не столь однозначна, как у мужчин, и они не всегда точно предсказывают риск развития у них ССЗ [36-38]. К тому же для женщин характерен худший по сравнению с мужчинами прогноз ССЗ - больше женщин умирают от первого инфаркта миокарда, а также в течение первого года после него [37].

В 2018 г. в методических рекомендациях главного гериатра Минздрава профессора О.Н. Ткачевой и соавт. «Профилактика преждевременного старения у женщин» показано, если терапия эстрогенами начата в период, близкий ко времени наступления менопаузы, она оказывает кардиопротективное действие. Оно проявляется в уменьшении риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и смертности на 12-54% [7, с. 25]. Авторы сделали выводы на основании результатов следующих исследований:

■ Анализ долгосрочных исходов «Инициативы во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative - WHI), проведенной группой исследователей J.E. Manson и соавт., опубликован в 2017 г. [8]. В нем показано, что по итогам наблюдения в течение 18 лет женщин в возрасте 50-59 лет, принимавших МГТ, риск развития ИБС был на 35% ниже, а риск развития инфаркта на 40%, чем у женщин, не принимающих МГТ. Также в этом исследовании были получены данные, что МГТ на 31% снижает общую смертность у женщин в возрасте лечения 50-59 лет.

1 Относительный риск (ОР, relative risk) характеризует увеличенный (или уменьшенный) риск неблагоприятного события, связанный с влиянием изучаемого фактора, например гормонального лечения. ОР <1,0 свидетельствует о том, что воздействие данного фактора снижает риск, а показатель >1,0 характеризует повышение риска [33].

■ Кокрейновский анализ «Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women» был опубликован в 2015 г. H. Boardman и соавт. [39]. В группе женщин, котором МГТ была начата не позже чем через 10 лет после начала менопаузы, смертность была ниже на 30%, чем в группе не принимавших МГТ.

■ В обсервационном исследовании 2015 г. из Финляндии «Estradiol-based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all-cause mortality» [40] показано, что в группе женщин, принимавших МГТ, риск смерти от ССЗ был на 18-54% ниже, чем у не принимавших данный вид терапии.

■ Рандомизированное исследование 2012 г. датских ученых «Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial» [41]. В нем показано, что в группе женщин, получавших МГТ, через 10 лет ССЗ (инфаркт и сердечная недостаточность) и смертность возникали на 52% реже (относительный риск 0,48).

Следует отметить, что в обзоре 2014 г., посвященному первичной профилактике ССЗ у женщин («Prevention of diseases after menopause»), показано что, в отличие от МГТ, широко применяемый у женщин аспирин не показал достоверного снижения смертности [42].

Таким образом, можно заключить, что применение МГТ у женщин приводит к достоверному снижению вазомоторных симптомов и снижению риска развития менопаузальных переломов. В настоящее время происходит накопление большего количества научных доказательств, что МГТ может снижать риск развития СД и сердечно-сосудистую смертность.

2. Применение МГТ: показания, виды и риски

2.1. Показания к назначению МГТ

В настоящее время показания для назначения МГТ следующие:

■ вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна;

■ симптомы генитоуринарного синдрома, сексуальная дисфункция;

■ профилактика и лечение остеопороза;

■ низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти;

■ преждевременная и ранняя менопауза;

■ двусторонняя овариэктомия [1].

Сейчас общепринята гипотеза окна терапевтических возможностей или гипотеза выбора времени в назначении МГТ [1, 7, 43]. Согласно этой гипотезе, долгосрочное положительное влияние МГТ на сердечно-сосудистую систему и минимизация рисков терапии происходит при начале МГТ до 60 лет или не позже 10 лет после даты менопаузы. В теории эуэстроге-немии (eu-estrogenemia), выдвинутой R.J. Turner и I.J. Kerber 2017 г., подчеркивается роль раннего назначения МГТ в связи с большей чувствительностью рецепторов органов-мишеней к экзогенному эстрогену в ранние стадии мено-паузального перехода [44].

Распространенность патологических симптомов при менопаузе очень высока - может составлять до 85% [45]. Так, в российских клинических рекомендациях 2016 г. указано, что около 75% женщин от 45 до 55 лет предъявляют жалобы на «приливы», при этом в 28,5% случаев средней или тяжелой степени выраженности [1]. Урогенитальные симптомы средней и тяжелой степени тяжести при менопаузе развиваются у 27-60% женщин [46-48]. Согласно исследованию 2005 г., проведенному в США, около 50% женщин в менопаузе предъявляли жалобы на нарушения сна [49].

Однако только часть этих женщин нуждается в медицинской помощи и обращается за ней к врачам. Для оценки встречаемости симптомов менопаузы, обращаемости к врачу и приема МГТ (т.е. расчета числа женщин, принимающих МГТ) в 5 европейских странах (Германии, Италии, Испании, Франции и Великобритании) в 2016 г. был проведен опрос 3890 женщин в возрасте 45-69 лет [50]. Исследование было проведено международной группой ученых из Бельгии, США и Великобритании. Из всех женщин 2610 (67%) испытывали симптомы менопаузы,

однако большинство к врачу не обращались, а небольшая часть применяла немедицинские методы терапии. Доля женщин, обратившихся к врачу, варьировала от 20% в Германии до 27% в Великобритании. Данные этого исследования подтверждают и другие источники. В частности, в работе Pragya GartouLLa и соавт. из Австралии в 2015 г. было опрошено 2020 женщин в возрасте 40-65 лет. Из них вазомоторные симптомы средней и тяжелой степени тяжести испытывали 2,8% в пременопаузе, 17,1% в перименопаузе, 28,5% в постменопаузе до 55 лет, 15,1% в постменопаузе 55-59 лет и 6,5% в постменопаузе 60-65 лет [51]. При этом 5,9% принимали МГТ.

Следует отметить, что в развитых странах патологическое течение менопаузы признается не только медицинской проблемой, но и состоянием, затрагивающим социальные аспекты жизни всего общества. Восприятие самого состояния менопаузы, переживание симптомов и обращение к врачам может очень различаться в зависимости от страны и социального положения женщины. Например, в 2012 г. в работе D. Delanoë и соавт. было показано, что женщины из Туниса при начале менопаузы ощущают свою социальную деградацию и резкое снижение эстетической значимости своего тела, чего практически не происходит у жительниц Франции в том же возрасте [52]. При этом резкое негативное восприятие себя в возрасте менопаузы сохраняется у тунисских женщин и при эмиграции во Францию, значительном улучшении экономического положения и качества медицинской помощи.

2.2. Виды МГТ

Гормональная терапия для лечения симптомов менопаузы применяется с 1966 г. [53]. Выделяют следующие лекарственные препараты МГТ по путям введения:

1. локального применения: местные эстро-генсодержащие препараты, которые, как правило, назначаются при генитоуринарном синдроме. В РФ - это Овестин, а также Гинофлор, Триогинал и другие препараты;

2. системного применения: лекарственные препараты подразделяются по составу активных веществ:

■ монотерапия эстрогенами (эстрогены) применяется у женщин с удаленной маткой, может использоваться пероральный или трансдермальный путь введения;

■ монотерапия прогестагенами применяется при менопаузальном переходе или в перименопаузе для регуляции цикла и профилактики гиперпластических процессов эндометрия, используется перо-рально;

■ комбинированная эстроген-гестагенная терапия применяется в фазе менопаузаль-ного перехода (в циклическом режиме) и у женщин в постменопаузе (в непрерывном режиме), используется пероральное применение [1].

В РФ зарегистрированы пероральные препараты МГТ с включением стандартных (2 мг), низких (1 мг) и ультранизких (0,5 мг) доз эстрогена. Подбор дозы зависит от конкретной клинической ситуации и периода жизни женщины [1].

Также при менопаузе применяют антидепрессанты (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) при психоэмоциональных расстройствах, бифосфонаты и другие препараты при остеопорозе. Женщинам рекомендуется вести здоровый образ жизни, могут назначаться психотерапевтические методы воздействия на проявления тревожности и колебаний настроения. Также в настоящее время применяются новые группы препаратов, например для лечения остеопороза. К ним относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, например денозумаб [13]. Также ведутся исследования по разработке новых негормональных препаратов для лечения симптомов менопаузы. Например, в 2017 г. в журнале «Lancet» опубликованы результаты II фазы клинических исследований препарата MLE4901 -антигониста к рецепторам нейрокинина-3, который применяется для лечения вазомоторных симптомов менопаузы [54].

2.3. Риски применения МГТ

Несмотря на несомненное положительное влияние МГТ у данного вида терапии существу-

ют определенные риски, как и у лекарственных препаратов других групп. Возможный риск рака молочной железы (РМЖ) при МГТ обсуждается с 1997 г., после публикации первого доклада по этой теме: «Группы по гормональным факторам при раке молочной железы» (The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer) [55]. Через 5 лет появились публикация промежуточных итогов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин». В ней обсуждался повышенный риск РМЖ при приеме комбинированной эстроген-прогестероновой МГТ [56].

Результаты исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative - WHI) несколько раз пересматривались. В 2016 г. 2 исследователя, участвовавшие в первом исследовании WHI, опубликовали в «Медицинском журнале Новой Англии» («The New England Journal of Medicine») данные о том, что у женщин младше 60 лет абсолютный риск побочных эффектов МГТ мал, а долгосрочного отрицательного влияния на смертность не показано [57]. Исследователи подчеркивали, что многие женщины, страдающие от симптомов, связанных с менопаузой, не получают необходимое лечение, что увеличивает ненужное бремя этих симптомов на их здоровье.

В систематическом обзоре и метаанализе 2016 г. китайские ученые при исследовании 14 публикаций сделали вывод, что монотерапия эстрогеном не вызывает увеличения риска возникновения РМЖ [58], это также касается применения комбинированной терапии с прогестероном и дидрогестероном. Однако при этом они делают вывод, что применение других проге-стогенов (медроксипрогестерон, норетистерон и левоноргестрел) связано с повышенным риска возникновения рака груди.

В 2019 г. в журнале «Lancet» было опубликован объединенный анализ наблюдательных исследований «Тип и время начала МГТ и риск РМЖ» («Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk») [59]. В этом исследовании на примере наблюдения за 108 647 женщинами с РМЖ показано, что накопленный за 20 лет кумулятивный риск разви-

тия РМЖ у женщин 45-59 лет составляет 6,6%, при применении комбинированной МГТ в непрерывном режиме - 8,3%, комбинированной МГТ в циклическом режиме - 7,7%, моноэстро-геновой терапии - 6,8%. Только при применении в качестве прогестеронового компонента дидро-гестерона риск развития рака груди при комбинированной МГТ не возрастает. Исследователи связывают повышение количества случаев РМЖ в начале 2000-х гг. с резким пиком использования МГТ в 1990-е гг. (рис. 3).

По итогам этого исследования Агентство по регулированию в области здравоохранения и лекарственных препаратов Великобритании (Medicine and Healthcare Regulatory Agency) в 2019 г. опубликовало таблицу абсолютных рисков РМЖ при применении МГТ, которую рекомендовано показывать пациенткам для лучшего информирования и принятия решения [60]. В РФ в клинических рекомендациях 2016 г. также написано, что пациенткам, принимающим МГТ, рекомендовано ежегодное обследование на фоне МГТ для оценки эффективности лечения и необходимости его продолжения [1].

В 2020 г. были опубликованы обновленные данные исследования WHI по риску РМЖ среди женщин, участвующих в исследовании, спустя 20 лет. Обновленные данные показали статистически значимое снижение риска РМЖ у женщин, принимавших монотерапию эстрогенами, при этом у них снижался риск смертности от всех причин. Однако при применении комбинированной МГТ с синтетическими гестагенами риск РМЖ повышался [61].

В своем исследовании 2020 г. Y. Vinogradova и соавт. на основании регистровых данных из Великобритании показали более низкие риски РМЖ при применении МГТ, чем были приведены в анализе «Lancet» 2019 г., более того, было продемонстрировано, что добавление дидрогесте-рона как гестагенового компонента МГТ не вносит дополнительных рисков развития РМЖ при применении до 5 лет [62].

Изучались также другие неблагоприятные воздействия МГТ на здоровье пациентов. Повышенный риск тромбообразования признается самым частым побочным эффектом МГТ [1, 13, 14].

40-|

0-1-1-1-1-1—

1970 1980 1990 2000 2010

Годы

Рис. 3. Количество женщин в мире, использующих менопаузальную гормональную терапию (МГТ), в 1970-2010 гг. и диагностика рака молочной железы [59]

В настоящее время имеются данные, что при применении трансдермальных форм МГТ риск тромботических осложнений меньше, чем при использовании оральных форм МГТ. Та же научная группа Y. УтодгаСоуа и соавт. в 2019 г. на основании регистровых данных в Великобритании пришла к выводу, что при применении комбинированной МГТ с дидрогестероном нет статистически значимого повышения риска венозной тромбоэмболии [63]. По результатам анализа данных исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» ^Н1) в 2017 г. и Кокрей-новского исследования (2015 г.) МГТ, начатая до 60 лет или не более чем через 10 лет после начала менопаузы, не увеличивает риск развития инсульта [8, 13, 37]. При этом начало МГТ в более позднем возрасте увеличивает риск инсульта на 21%.

Таким образом, при назначении МГТ, как и любого другого лекарственного препарата, врач должен тщательно взвешивать риски и пользу от принимаемого лечения, учитывать особенности конкретного пациента и тщательно следить за возможными неблагоприятными проявлениями лечения.

3. Распространенность менопаузы и частота приема МГТ

3.1. Доля женщин 45-69 лет, принимающих МГТ, в развитых странах и в РФ

Существуют 2 основные методики расчета доли женщин, применяющих МГТ, от общего числа женщин в возрасте менопаузы: 1) оценка объема продаж лекарственных препаратов группы МГТ и 2) проведение опросов.

В 2014 г. группой бельгийских исследователей были опубликованы результаты оценки продаж лекарственных препаратов группы МГТ в 17 европейских странах (исследование длилось c 2002 по 2010 г.) [64]. Целевая группа женщин в менопаузе была определена как все женщины в возрасте 45-69 лет. Частота использования МГТ была оценена по продаже лекарственных препаратов следующих анатомо-терапевти-ческих групп: G03C (эстрогены), G03F (про-гестогены и эстрогены в комбинации), G03CX01 (тиболон) и G02F (местные препараты половых гормонов). Оказалось, что в 2010 г. самая высокая частота использования МГТ была в Финлян-

дии, где 12% женщин в возрасте 45-69 лет принимали этот вид лечения, в большинстве других европейских стран этот показатель варьировал от 3 до 8%.

В 2016 г. международной группой ученых из США, Великобритании и Бельгии были опубликованы результаты интернет-опроса среди 3890 женщин в возрасте 45-69 лет из 5 европейских стран (исследование упоминалось выше) [50]. Всем пациенткам задавали вопросы о том, были ли у них симптомы менопаузы, обращались ли они к врачу, выписал ли им врач МГТ или другую терапию, принимают ли они МГТ сейчас или принимали в прошлом. Схема опроса и результаты представлены на рис. 4.

На основании этих данных мы рассчитали долю женщин в возрасте от 45 до 69 лет, принимающих МГТ в названных странах. Она варьировала от 1,8% в Испании до 4,6% в Великобритании (рис. 5). Средневзвешенная доля (с учетом численности населения в этих странах, по данным ОЭСР) составила 3,4% от всех женщин в возрасте 45-69 лет [65].

Мы оценили, какая доля женщин в возрасте 45-69 лет в РФ принимает МГТ. В 2018 г. в РФ проживало 26,7 млн женщин в этом возрасте [66]. По данным ЩУ1А, в 2019 г. в РФ было продано 4 620 988 упаковок препаратов МГТ. Так как подавляющее большинство препаратов выпускается 1 упаковка на 4 нед и в год используется 13 упаковок, можно вычислить, в течение года препараты МГТ в РФ принимало 355,5 тыс. женщин. Это составляет 1,33% от общего числа женщин 45-69 лет. Таким образом, доля женщин в возрасте от 45 до 69 лет в РФ 2,5 раза меньше среднего показателя по 5 европейским странам (3,4%).

3.2. Количество женщин с менопаузой, нуждающихся в МГТ в РФ

В РФ, как и в других развитых странах, ожидаемая продолжительность жизни (ОПЖ) растет, а население стареет [7, 67]. Так, с 2006 по 2019 г. ОПЖ в РФ возросла на 7,9 лет (с 65,4 до 73,3 года). Однако по показателю ожидаемых лет здоровой жизни при рождении2 РФ значительно отстает

Женщины в возрасте 45-69 лет из 5 европейских стран

г \

Нелекарственная терапия От 26% Италия До 37% Германия

Принимают МГТ сейчас От 26% Италия До 38% Германия

Назначена МГТ От 27% Испания До 50% Великобритания

Принимали МГТ ранее От 62% Германия До 76% Италия

Назначена терапия, но не МГТ От 30% Великобритания До 42% Испания

Рис. 4. Доля женщин с симптомами менопаузы, обратившихся к врачу и получивших менопаузаль-ную гормональную терапию (МГТ) в настоящее время или ранее в течение жизни

от других развитых стран [66, 67]. Так, в 2016 г. в РФ среди женщин этот показатель составил 67,5 лет, что на 4,2 лет ниже, чем в «новых» странах ЕС, близких к нашей стране по ВВП на душу населения (Польша, Словакия, Чехия и др.) [67]. В этой связи в РФ очень важно максимально способствовать продлению именно здоровых лет жизни, свободных от болезней и инвалидности.

Поскольку МГТ значительно улучшает качество жизни женщин с менопаузой, мы определили потенциальное число женщин в РФ, нуждающееся в МГТ. Для проведения таких расчетов необходимо знать возраст начала МГТ и распределение этого возраста по возрастным когортам женщин. По данным национальных клинических рекомендаций, средний возраст начала менопаузы в РФ составляет 48,8 лет [1]. В Великобритании, по данным Министерства здравоохранения, этот возраст составляет 51 год, в США, по данным клиники Мейо (Mayo Clinic), -также 51 год, а в Канаде - 49,8 лет [69-71]. В канадском исследовании 2019 г. M.P. Velez c со-авт. проанализировали распределение женщин по возрасту начала менопаузы [71]. Выявлено, что у 3,8% женщин менопауза наступает раньше 40 лет, у 8,7% - в 40-44 года, у 25,1% - в 4549 лет, у 47,2% - в 50-54 года и в 14,9% случаев - в возрасте старше 54 лет [71]. Таким образом, в Канаде к возрасту 55 лет у 85% женщин менопауза уже наступила.

Согласно исследованиям Национального института здоровья и качества медицинской помощи (National Institute of Health and Care Excellence - NICE), которые используются для оценки стоимости затрат на МГТ, в Великобритании менопауза в возрасте до 49 лет наступает у 16% женщин, в возрасте 50-54 лет - у 60%, в возрасте 55-59 лет - у 15%, в возрасте старше 60 лет - в 9% [72]. Таким образом, по данным NICE, к возрасту 55 лет менопауза уже наступила у 76% женщин, а к 60 годам - у 90%.

%

16,0-| 14,0 -12,0 -10,0 -8,06,04,02,00,0-

13,5

4,1

3,4 2,5

/

4,6

ж

Сейчас принимают МГТ —■— Когда-то принимали МГТ

Рис. 5. Доля женщин в 5 европейских странах, принимающих менопаузальную гормональную терапию (МГТ) в настоящее время и когда-либо в жизни, по G.D. Constantine и соавт. [50]

Для расчетов общей численности женщин с менопаузой в РФ в 2019 г. мы использовали значения распределения женщин по возрасту ее начала, близкие к развитым странам. В 2018 г. в РФ общее число женщин в возрасте от 44 до 60 лет составляло 15,8 млн, из них в менопаузе находились не менее половины - 7,1 млн. Расчет сделан следующим образом: мы предположили, что женщин с менопаузой в возрасте 44 лет - 0%, а возрасте 60 лет не менее 90%. Если менопауза в каждой годовой возрастной когорте в течение рассматриваемого периода появляется равномерно, тогда общее число женщин, у которых уже есть менопауза в возрастной когорте от 44 до 60 лет в 2018 г. будет равно 7,1 млн чел [(15,8х90%)/2].

Известно (см. раздел 2.1), что у 28% женщин менопауза протекает с патологическими симптомами средней и тяжелой степени и до 27% об-

2 Данный индикатор представляет собой промежуток времени (годы, месяцы, дни), в течение которого, как ожидается, индивид будет обладать определенным состоянием здоровья, при неизменном уровне смертности и заболеваемости. В основе ОПЗЖ лежат возрастные показатели смертности и состояние здоровья человека (Росстат, 2019 г.) [68].

Таблица 1. Число женщин в РФ в возрасте 44-59 лет, потенциально нуждающихся в приеме мено-паузальной гормональной терапии (МГТ)

Показатель Абсолютные значения по РФ

Численность населения РФ 146,9 млн

Из них женщин 78,8 млн

Из них женщин в возрасте 44-59 лет 15,9 млн

Из них женщин, находящихся в менопаузе 7,1 млн

Из них могут иметь симптомы менопаузы средней и тяжелой степени и обращаться к врачу (28%) 2,0 млн

Число женщин, которым показано лечение с учетом противопоказаний (-15% от всех нуждающихся) 1,7 млн

Должны принимать МГТ в РФ в соответствии с уровнем развитых стран (8,0% от числа женщин в возрасте терапевтического окна 50-59 лет) 901 тыс.

Принимают сегодня МГТ в РФ (3,3% женщин в возрасте 50-59 лет) 355,5 тыс.

ращаются к врачу. Соответственно общее число женщин в РФ, потенциально нуждаются в МГТ, составляет 2 млн: 7,1 млнх28% (табл. 1).

Полученное значение не учитывает противопоказаний к МГТ. Если условно определить, что доля противопоказаний к этой терапии составляет до 15% от общего числа женщин, нуждающихся в ней, тогда потребность в лечении составит не менее 1,7 млн человек. Это в 4,8 раза выше, чем сегодня принимают женщины в РФ (355,5 тыс.). Таким образом, реальная потребность в МГТ в РФ, по разным методикам расчета, от 2,5 до 4,8 раза выше, чем сложившийся уровень приема МГТ среди женщин соответствующего возраста в РФ.

3.3. Количество женщин, работающих в сфере здравоохранения и образования РФ, нуждающихся в МГТ

В развитых странах особое внимание уделяется женщинам с симптомами менопаузы, которые работают в образовании и здравоохранении. Считается, даже если женщины с симптомами менопаузы не находятся на больничном листе, состояние их здоровья все равно может нарушать их профессиональную деятельность и влиять на качество работы. В 2016 г. были даже выпущены специальные рекомендации Европейского общества по менопаузе и андропаузе (The European Menopause and Andropause Society) для

работодателей по созданию специальных условий на рабочем месте для женщин в возрасте менопаузы [73]. В Великобритании также разработаны рекомендации (или Стратегия по менопаузе) для женского персонала системы здравоохранения; они размещены на сайте Национальной службы здоровья Великобритании [74].

Мы рассчитали потенциальное количество женщин в возрасте 50-59 лет, занятых в здравоохранении и образовании в РФ, которые могут нуждаться в МГТ терапии. Конечно, в лечении могут нуждаться женщины вне зависимости от времени наступления менопаузы, но мы берем в расчет только период 50-59 лет по гипотезе «выбора времени» (раздел 2.1).

В настоящее время доля женщин, занятых в здравоохранении и образовании, высока: в 2018 г. она составила 82% (расчет по «Здравоохранение в России. 2019», «Индикаторы образования в РФ. 2019») [75-79]. При этом известно, что примерно 1/5 из них в возрасте 5059 лет (расчет по «Здравоохранение в России. 2019», «Индикаторы образования в РФ. 2019») [75-79]. Всего в образовании и здравоохранении занято 9,4 млн человек, из них 7,7 млн женщин (82%), а в возрасте 50-59 лет -1,85 млн женщин (~20% от всех сотрудников). Из общего числа женщин в возрасте 50-59 лет, у которых уже есть менопауза в возрастной когорте от 50 до 59 лет, в 2018 г. будет равно

Таблица 2. Количество женщин в РФ, в возрасте 50-59 лет, занятых в здравоохранении и образовании и потенциально нуждающихся в менопаузальной гормональной терапий (МГТ) (2018 г.)

Показатель Абсолютные значения по занятым в здравоохранении Абсолютные значения по занятым в образовании Всего

Численность занятых 4,4 млн 5,0 млн 9,4 млн

Из них женщин 3,6 млн 4,1 млн 7,7 млн

Из них женщин в возрасте 50-59 лет (21% в здравоохранении и 18% в образовании) 0,9 млн 0,9 млн 1,85 млн

Из них женщин, в возрасте до 50-59 лет, находящихся в менопаузе 0,42 млн 0,41 млн 0,84 млн

Из них могут иметь симптомы менопаузы средней и тяжелой степени (28%) 118 тыс. 116 тыс. 234 тыс.

Число женщин, нуждающихся в МГТ с учетом наличия противопоказаний (-15% от всех нуждающихся) 100 тыс. 98 тыс. 199 тыс.

Должны принимать МГТ в соответствии уровнем развитых стран (минимум 3,4%) 32 тыс. 31 тыс. 63 тыс.

0,84 млн чел [(1,85 млнх90%)/2]. Тогда общее число женщин в образовании и здравоохранении, потенциально нуждающихся в МГТ, составляет 234 тыс. (0,84 млнх0,28).

Расчеты числа женщин в возрасте 50-59 лет, занятых в образовании и здравоохранении и потенциально нуждающихся в МГТ, представлены в табл. 2. Видно, что по верхней планке потребности их число составляет 199 тыс., а по самой нижней планке (по уровню развитых стран минимум 3,4%) - 63 тыс.

4. Результаты оценки эффекта (предотвращенного ущерба) при приеме МГТ

4.1. Расчет предотвращенного ущерба в натуральном и финансовом эквиваленте при учете снижения смертности от ССЗ

МГТ оказывает положительное влияние на 3 группы симптомов менопаузы и на 3 долгосрочных риска менопаузы. Одновременно сам прием препаратов группы МГТ может быть связан с определенными рисками здоровью женщин (рис. 6).

Из перечисленных неблагоприятных симптомов менопаузы нами не рассматривался эффект МГТ на генитоуринарный синдром, так как его наличие в изолированном виде не является показанием к назначению системной МГТ. Мы также не рассматривали влияние МГТ на психоэмоциональную сферу, так как в настоящее время эти нарушения лечатся преимущественно препаратами, действующими непосредственно на центральную нервную систему.

В результате мы рассчитали эффект (предотвращенный ущерб) воздействия МГТ на вазомоторные симптомы и долгосрочные риски здоровью. Все расчеты сделаны на численность женщин, принимающих МГТ в РФ в настоящее время.

Все расчеты предотвращенного ущерба представлены в натуральном выражении и в экономическом эквиваленте (табл. 3).

1. Снижение выраженности

вазомоторных симптомов

Натуральный эффект или предотвращенный ущерб МГТ выражался в снижении на 88% числа дней нетрудоспособности (и соответственно сохраненного вклада в ВВП стра-

Лечение МГТ

Положительное влияние МГТ на отдельные симптомы:

Вазомотроные симптомы Генитоуринарный синдром Психоэмоциональные расстройства

Положительное влияние МГТ на долгосрочные риски здоровью:

Остеопороз и переломы Метаболический синдром и сахарный диабет Сердечно-сосудистая смертность

Повышенные риски, возможно связанные с лечением МГТ:

Рак молочной железы

Инсульт

Тромбозы

Рис. 6. Краткосрочные симптомы менопаузы, долгосрочные риски здоровью и риски самой мено-паузальной гормональной терапий (МГТ)

ны) у женщин, принимавших это лечение, по сравнению женщинами того же возраста, которым оно не назначалось (в соответствие с данными 2014 г. Р. Багге1 и соавт.) [11]. По данным сборника Росстата «Женщины и мужчины России. 2018 г.», примерно 64% женщин в РФ в возрасте 50-59 лет работают [79]. За 1 год было предотвращено 1,7 млн дней нетрудоспособности.

В экономическом эквиваленте эффект составил 1,7 млрд руб. Эта сумма получена путем перемножения числа предотвращенных дней нетрудоспособности за год на стоимость 1 дня нетрудоспособности (т.е. работодатель и государство не выплатили по этим дням больничные). Стоимость 1 дня нетрудоспособности составила 2,2 тыс. руб. из расчета по средней заработной плате в месяц (47 тыс. руб., по данными Росстата) [80]. Дополнительный эффект получен за счет сохраненного вклада в ВВП страны (т.е. в результате выхода на работу женщины продолжали трудиться и вносить свой вклад в ВВП). Он составил 4,6 млрд руб. при стоимости стоимость вклада одного работника в ВВП за 1 день составляет 6247 руб. Расчет произведен путем деления ВВП РФ в 2019 г. (109 млрд руб.) на число занятых в экономике (71,3 млн чел.) и на 248 рабочих дней в году [81, 82]. Итого за

счет снижения выраженности вазомоторных симптомов сохранено 6,3 млрд руб. (см. табл. 3) [11, 79-82].

2. Снижение риска развития переломов

шейки бедра

Эффект МГТ измерялся в числе предотвращенных случаев перелома шейки бедра, связанных с постменопаузным остепорозом, а также связанных с этими переломами случаями инвалидности и смерти. Снижение количества переломов происходит на 30% у женщин, принимавших это лечение, по сравнению с аналогичными показателям и в общей популяции такого же возраста и пола [27, 33, 83-84]. Несмотря на то что число снижений переломов шейки бедра составляет всего 294 случаев в год, стоимость даже одного случая перелома шейки бедра очень высока. В РФ при переломах шейки бедра смертность в течение первого года составляет 40%, а подавляющее большинство выживших являются инвалидами (60%). Таким образом, мы предотвращаем 118 смертей и 177 случаев инвалидности в год.

В результате в экономическом эквиваленте предотвращенный ущерб составит почти 450 млн руб. в год. Это значение рассчитано путем умножения числа предотвращенных перело-

о

"О ~~I

ш >

"О

>

р? X

о ш О

х го i

О

СП <

х го

X

ш го п

Ш

Е

0

<

ш

01

2 01

I4J

о

I4J

о

00 со

Таблица 3. Предотвращенный ущерб и риски при приеме менопаузадьной гормональной терапии (МГТ)

Показатель Характеристика эффекта Значение предотвращенного ущерба при приеме МГТ в РФ 355,5 тыс. женщинами Значение предотвращенного ущерба в финансовом эквиваленте

Предотвращенный ущерб при приеме МГТ по 1-му варианту

Снижение проявления вазомоторных симптомов Снижение числа дней нетрудоспособности на 88%, сохранение вклада в ВВП и снижение частоты вазомоторных симптомов на 75% На 735 тыс. меньше дней нетрудоспособности в год 6 264 738 тыс. руб.

Предотвращение переломов шейки бедра Снижение вероятности переломов шейки бедра на 30%, из них 40% могут закончиться смертностью, а 60% инвалидностью 294 предотвращенных переломов шейки бедра в год 443 315 тыс. руб.

Предотвращение новых случаев СД 2-го типа Снижение возникновения новых случаев СД на 30% 682 предотвращенных случая СД в год 2 096 830 тыс. руб.

Снижение смертности от ССЗ Снижение смертности от ССЗ заболеваний на 12% 132 предотвращенных смерти в год 305 102 881 тыс. руб.

Итого предотвращенный ущерб 9 110 008 тыс. руб.

Дополнительный предотвращенный ущерб при 2-м варианте снижения риска общей смертности на 31%

Снижение общей смертности На 31% в группе 50-59 лет во время лечения 508 случаев в год 6 298 231 тыс. руб.

Риски при приеме МГТ

Развитие РМЖ На 26% выше риск развития РМЖ при применении комбинированной терапии 35 случаев в год 12 946 тыс. руб.

Развитие инсульта На 1 случай инсульта больше на 1000 пользователей МГТ на 20 лет. Риск смерти - 40% в первый год после инсульта 18 дополнительных случаев инсульта в год, из них 7 смертей 25 163 тыс. руб.

Развитие тромбозов 7 случаев тромбозов на 1000 пользователей комбинированной МГТ на 20 лет, 2 случая тромбозов на 1000 пользователей моно-эстрогенной МГТ 89 дополнительных тромбозов в год 13 335 тыс. руб.

Итого экономическая оценка рисков при приеме МГТ 51445 тыс. руб.

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

о

>

m 3 О -1

S

II =1 я 3 8

m О

3 3

m -

г °

I ° §1 м

гз

I S

s< г; < Olí

503.

3 3 сю О s § 5 -с о

> m cu

> о -,

? I §

Je» 135

мов на стоимость лечения перелома по программе госгарантий [85]. Далее к этому значению приплюсован эффект от снижения числа смертей и инвалидности. Сохраненная жизнь оценивалась по вкладу в ВВП страны (1549 тыс. руб.) в течение периода дожития (3 года) и дисконтированная на 50% с учетом возраста пациента (старше 70 лет) [76-79]. Кроме того, учитывались выплаты по инвалидности в течение года, выжившим после перелома шейки бедра [86].

3. Снижение риска развития сахарного

диабета

Эффект МГТ измерялся в количестве предотвращенных новых случаев СД (и связанных с этой патологией дополнительных расходов на лечение) на 30% у женщин после 45 лет, принимавших это лечение, по сравнению с аналогичной популяцией, которым МГТ не назначалось [33, 35]. Общее число предотвращенных случаев СД в год составило 682. В экономическом эквиваленте с учетом средней стоимости лечения (279 609 руб. в год), которое назначается пожизненно и периода дожития (11 лет после постановки диагноза СД), общий эффект составил 2 096 млн. руб [87]. Значение было рассчитано путем перемножения числа предотвращенных новых случаев СД 2-го типа, стоимости их лечения в течение периода дожития [35, 40, 75, 87].

4. Снижение риска смерти от сердечнососудистых заболеваний

Как было показано выше, МГТ может оказывать положительный эффект на течение ССЗ и смертность от них. Снижение смертности от ССЗ, по разным исследованиям, наблюдается от 12 до 54% в год [7]. Нами был выбран минимальный эффект, так как научные данные о положительном влиянии МГТ на течение ССЗ только накапливаются. Если смертность от ССЗ снижается на 12%, это тоже может предотвратить до 132 смертей в год, что составляет 305 млн руб. предотвращенного ущерба в год. Эффект был рассчитан путем перемножения числа предотвращенных смертей на стоимость сохраненной

жизни по ее вкладу в ВВП страны (1549 руб.) в течение периода дожития женщин (3 года) и дисконтированный на 50% с учетом возраста пациента, т.е. его трудоспособности [81, 82]. Период дожития рассчитан как разница между средним возрастом смертности женщин от ССЗ и всех женщин в РФ.

Итого общий экономический эффект составил 9,2 млн руб. в год.

4.2. Расчет предотвращенного ущерба в натуральном и финансовом эквиваленте при учете снижения общей смертности

Как уже было указано выше, в исследовании «Инициатива во имя здоровья женщин» Л.Е. МапБоп и соавт., опубликованном в 2017 г., было выявлено, что общая смертность в группе женщин 50-59 лет снижается на 31% ежегодно в период проведения лечения МГТ [8]. Для расчета возможного эффекта на общую смертность среди 355,5 тыс. женщин, принимающих в настоящее время МГТ в РФ, было сделано предположение, что 80% из них находятся в возрасте 50-59 лет, т.е. 284,4 тыс. женщин. В этом возрасте коэффициент смертности в группе женщин 50-54 лет составляет 4,6 случаев на 1000 женщин соответствующего возраста, а в возрасте 55-59 лет - 6,8 [66]. Тогда МГТ может предотвратить в среднем 508 смертей ежегодно, т.е. на 30% меньше, чем указано (расчеты в Приложении 1). Мы рассчитали средний период дожития женщин в группе 50-59 лет. В 50 лет период дожития составляет 30 лет, в 55 лет - 26 лет, в 59 лет - 22 года [66]. Предполагается, что женщины в этом возрасте будут работать до 65 лет. Тогда средний период, в котором женщина будет трудиться, составит 10 лет. Однако, по данным развитых стран, в возрасте 60-65 лет от 15 до 20% женщин имеют серьезные ограничения деятельности, а соответственно, они не могут работать [67]. Исходя из этого мы приняли период дожития этих женщин -8 лет. Каждый работающий человек в РФ вносит вклад в ВВП в размере 1549 тыс. руб. ежегодно. В результате при снижении общей смертности женщин, принимающих МГТ в возрасте

50-59 лет, предотвращенный финансовый ущерб может составить 6,3 млрд руб. (8 лет х

1549 тыс. руб. х 508 предотвращенных смертей).

Таким образом, исходя из данных научных исследований были получены расчеты предотвращенного ущерба по двум вариантам снижения смертности. При снижении смертности от ССЗ на 12% это 305 млн руб., а при снижении общей смертности на 30% - 6,3 млрд руб. Общий эффект при первом варианте с учетом других положительных эффектов МГТ составляет 9,1 млрд руб. Если в последующих научных исследованиях подтвердится эффект от МГТ по снижению общей смертности на 30% ежегодно в группе женщин от 50-59 лет, тогда по второму варианту эффект составит - 15,4 млрд руб. (9,1 млрд руб. + 6,3 млрд руб.).

4.3. Расчет стоимости возможных отрицательных последствий при приеме МГТ

Из рисков и отрицательных последствий при приеме самой МГТ, согласно российским и международным клиническим рекомендациям, можно разделить на 3 группы нозологий [1, 13, 14]:

1. Повышен риск РМЖ. Как было показано выше, кумулятивный (накопленный или суммированный за 20 лет) риск развития РМЖ у женщин 45-59 лет составляет 6,6%. При комбинированной МГТ в непрерывном режиме этот риск выше - 8,3%, при приеме комбинированной терапии в циклическом режиме - 7,7%, при моноэстрогеновой терапии - 6,8% [59]. В РФ накопленный риск развития РМЖ у женщин 45-59 лет составляет 4,1%. На настоящий момент накоплено достаточно научных данных, свидетельствующих о том, что риск развития РМЖ меньше при применении препаратов, содержащих дидрогестерон [14, 23, 62]. Так как в РФ 60% продаваемых препаратов группы МГТ содержат дидрогестерон, можно предположить, что в нашей стране риск РМЖ при приеме МГТ меньше, чем по результатам приведенного международного исследования, опубликованного в 2019 г. в журнале «Lancet» [59]. Тогда в РФ при приеме МГТ всего в год может возникать 35 дополнительных случаев РМЖ, что составит ущерб в размере 12,9 млн руб. Это значение было полу-

чено путем перемножения число дополнительных случаев РМЖ на среднюю стоимость лечения РМЖ (372 тыс. руб.) [85]. Соответственно, если будет расти доля препаратов с дидрогестероном, количество дополнительных случаев РМЖ, связанных с МГТ, будет снижаться. Если бы в РФ широко не применялся дидрогестерон, количество дополнительных случаев РМЖ могло бы превысить 100 случаев в год. Также следует отметить, что женщины, принимающие МГТ, находятся под наблюдением врача и регулярно делают скрин-нинговые исследования на РМЖ, у них РМЖ выявляется в ранней стадии, а при I стадии РМЖ 10-летняя выживаемость может превышать 90%.

2. Повышен риск развития инсульта. Риск инсульта при применении МГТ определялся как 1 добавленный случай инсульта на 1000 случаев МГТ в течение 20 лет к общей популяции, т.е. 18 дополнительных случаев инсульта в год [14]. Экономический ущерб при этом составил 25,1 млн руб. Ущерб от потерянных 7 жизней в год от инсульта умножался на стоимость 1 жизни по вкладу в ВВП (1549 руб. в год), далее на период дожития (3 года) и с дисконтом на 50% с учетом возраста пациента [78, 79].

3. Повышен риск развития венозных тромбозов. Риск тромбозов определялся как 7 добавленных случаев тромбоза на 1000 случаев применения комбинированной МГТ, и 2 случая тромбоза на 1000 моноэстрогеновой терапии в течение 20 лет [14]. В РФ это составит 89 случаев тромбоза в год, или 13,3 млн руб. экономических потерь. Это значение получено путем умножения дополнительных случаев тромбоза на стоимость одного случая лечения острого тромбоза, по средним данным частных клиник Москвы (150 тыс. руб.) [88].

Ущерб, связанный с рисками приема МГТ, в экономическом эквиваленте составляет 51,4 млн руб. в год.

5. Расчет предотвращенного ущерба и рисков по разным сценариям

Расчеты сделаны для трех сценариев и двух вариантов, как описано в разделе «Введение».

В натуральных показателях предотвращенный ущерб составил (в год):

1) число дней нетрудоспособности снижается на 735 тыс. дней при увеличении использования до уровня развитых стран - 1,8 млн дней, по идеальному варианту - на 3,5 млн дней;

2) число смертей при 1-м варианте (снижение смертности от ССЗ на 12%) уменьшается на 242 случаев, при увеличении использования до уровня развитых стран - 605 случаев, по идеальному варианту - 1162 случаев;

3) число смертей 2-м варианте (снижение общей смертности на 31%) уменьшается на 750 случаев при увеличении использования до уровня развитых стран - 1875 случаев, по идеальному варианту - 3601 случаев;

4) число случаев инвалидности уменьшается на 177 случаев при увеличении использования до уровня развитых стран - 447 случаев, по идеальному варианту - 844 случая;

5) число возникновения случаев СД 2-го типа уменьшается на 682 случаев при увеличении использования до уровня развитых стран -на 1727 случаев, по идеальному варианту -3258 случая;

Валовой предотвращенный ущерб при приеме МГТ в настоящее время по 1-му варианту составляет 9,1 млрд руб. в год, а отрицательные последствия - около 51,4 млн руб. в год. Таким образом, очищенный финансовый эффект (предотвращенный ущерб) МГТ составляет более 9 млрд руб. в год, а по 2-му варианту -15,4 млрд руб.

Однако при более широком идеальном сценарии приема МГТ (1,7 млн женщин) финансовый эффект может значительно возрасти, по 1-му варианту - до 43,3 млрд руб., а по 2-му -186 млрд руб (табл. 4).

Б. Расчет затрат при лечении МГТ

Для расчета очищенного от затрат финансового эффекта МГТ были рассчитаны затраты на амбулаторную медицинскую помощь при назначении лечения МГТ и наблюдении за пациентками, а также стоимость лекарственных препаратов МГТ.

6.1. Расчет затрат на медицинскую помощь пациенткам при приеме МГТ

Перед назначением МГТ всем пациенткам нужно провести осмотр гинеколога и ряд обследований, включая маммографию, которые надо повторять ежегодно. Расчет стоимости медицинской помощи сделан по тарифам ОМС: 1414,4 руб. за одно посещение вместе с обследованиями [89]. То есть дополнительные затраты на медицинскую помощь 355 тыс. пациенткам ежегодно составят минимум 471,3 млн руб. в год.

6.2. Расчет затрат на лекарственные препараты

Цена на «Фемостон» таблетки, 1 мг + 1 мг/10 мг № 28 составляет, по данным справочного сайта

Таблица 4. Очищенный эффект по 3 сценариям и 2 вариантам

Сценарий Условия сценария 1-й вариант 2-й вариант

1-й сценарий Прием МГТ 355,5 тыс. женщинами - 1,3% от женщин в возрасте 45-69 лет в РФ 9 058 563 тыс. руб. 15 356 794 тыс. руб.

2-й сценарий Прием МГТ 901 тыс. женщинами -3,4% от женщин 45-69 лет в РФ 22 953 989 тыс. руб. 38 913 422 тыс. руб.

3-й сценарий Идеальный сценарий, когда МГТ могут принимать 1,7 млн женщин, что составляет 11% от женщин 45-59 лет в РФ 43 294 427 тыс. руб. 185 982 514 тыс. руб.

Таблица 5. Предотвращенный ущерб, учитывая затраты, по 1-му сценарию

Показатель 1-й вариант 2-й вариант

(тыс. руб.) (тыс. руб.)

Очищенный от рисков предотвращенный ущерб 9 058 563 15 356 794

Затраты на медицинскую помощь и лекарственные препараты МГТ 5 092 258 5 092 258

Сводный эффект, учитывая затраты 3 966 305 10 264 537

Lekmos.ru около 1000 руб. на месяц лечения [90]. Цена на лекарственный препарат «Анжелик» - около 1250 руб. на месяц, а цена на препарат «Климонорм» - около 750 руб. Если в среднем 1 упаковка МГТ стоит в аптеке 1000 руб. и продажи МГТ в 2019 г. составили

4 620 988 упаковок, стоимость МГТ в РФ в 2019 составила примерно 4,6 млрд руб.

Итого общие затраты составят более

5 млрд руб.

7. Сводный общий эффект при приеме МГТ, учитывая затраты

Предотвращенный ущерб, связанный с приемом МГТ, очищенный от финансового эффекта рисков терапии, в настоящее время составляет более 9 млрд руб. (1-й вариант). Поскольку лечение МГТ сопровождается затратами на амбулаторную медицинскую помощь и ЛП, сводный экономический эффект, очищенный от затрат, будет составлять 3,97 млрд руб. (1-й вариант) (табл. 5).

При увеличении числа женщин, принимающих МГТ по идеальному сценарию, предотвращенный ущерб или сводный эффект с учетом затрат, по 1-му варианту составит 19,2 млрд руб., по 2-му - 49,0 млрд. руб. (табл. 6).

8. Расчет показателя, какое количество женщин нужно пролечить МГТ, чтобы предотвратить 1 смертельный случай (Number Needed to Treat - NNT)

Анализ долгосрочных исходов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative - WHI) был опубликован в 2017 г. [8] В данном исследовании приведены данные по снижению общей и сердечно-сосудистой смертности в группе женщин 50-59 лет [8]. Исходя из этого можно рассчитать, какое количество женщин в группе 50-59 лет надо пролечить МГТ, чтобы предотвратить одну смерть. Данный показатель - число пролеченных больных для предотвращения одного неблагоприятного исхода (Number Needed to Treat - NNT) рассчитывается как величина, обратная снижению абсолютного риска смерти (разнице частоты неблагоприятных исходов в группе лечения и в группе плацебо) [91]. В этом возрасте коэффициент смертности в группе женщин 50-54 лет в РФ составляет 4,6 случаев на 1000 женщин соответствующего возраста, а в возрасте 55-59 лет - 6,8 [66]. Мы взяли средний коэффициент смертности в возрасте 50-59 лет: 5,7 случаев на 1000 человек.

Таблица 6. Предотвращенный ущерб, учитывая затраты, по 3 сценариям

1-й сценарий, 2-й сценарий, 3-й сценарий,

тыс. руб. тыс. руб. тыс. руб.

3 966 305 10 264 536 10 050 438 26 009 871 18 956 529 49 058 247

Таблица 7. Число пролеченных больных МГТ для предотвращения одной смерти по данным анализа долгосрочных исходов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» [34]

Показатель Процент смертей Процент смертей Число пролеченных больных для

в группе терапии, в группе контроля, предотвращения одной смерти

ежегодно % ежегодно % (Number Needed to Treat - NNT)

Общая смертность 0,39 0,57 566

При терапии коэффициент смертности снижался на 31% и составлял 3,9 случаев на 1000 человек. Результаты расчетов представлены в табл. 7. Для предотвращения одной смерти необходимо пролечить МГТ 566 женщин в возрасте 50-59 лет.

9. Выводы и рекомендации

9.1. Выводы

1. Прием МГТ устраняет существенные неблагоприятные симптомы и риски здоровью пациентов с патологическим течением менопаузы:

■ снижение вазомоторных симптомов в 75% случаев;

■ снижение рисков перелома шейки бедра на 30%;

■ снижение числа случаев развития СД на 30%;

■ снижение сердечно-сосудистой смертности на 12-54%.

■ Снижение общей смертности на 31%.

Впервые об эффекте, полученном при лечении МГТ у женщин в возрасте 5059 лет, упомянули в своей публикации в 2017 г. Л.Е. МапБоп и соавт.[8]. Для его подтверждения необходимы дальнейшие исследования. Если названный эффект подтвердится, тогда медико-демографический и экономический эффект от приема МГТ будет значительно выше за счет сохраненных жизней.

2. Нами рассчитан медико-демографический и экономический эффект от приема МГТ по трем сценариям в зависимости от количества женщин в возрасте 45-69 лет: 1) 355 тыс. женщин (как в РФ сегодня); 2) 901 тыс. женщин (по уровню доли женщин в развитых странах); 3) идеальный сценарий - 1,7 млн женщин (при условии,

что все женщины с тяжелыми симптомами менопаузы обратятся к врачу). Мы также рассчитали варианты эффекта исходя из данных по снижению смертности, полученных в научных исследованиях: I - снижение смертности от ССЗ на 12%, II - снижение общей смертности на 30%.

3. Число дней нетрудоспособности снижается на 735 тыс. дней при увеличении использования до уровня развитых стран - 1,8 млн дней, по идеальному варианту - на 3,5 млн дней.

4. В экономическом выражении эффект МГТ при 1-м варианте составляет 9,1 млрд руб. в год, а при 2-м варианте - до 15,4 млрд руб. С учетом рисков терапии МГТ и затрат на лекарственные препараты и обследование женщин, финансовый эффект по 1-му варианту составит 3,9 млрд руб., по 2-му - 10,2 млрд руб.

Таким образом, патологическое течение менопаузы вызывает огромные медико-демографические, социальные и экономические потери, которые можно предотвратить путем назначения МГТ. Эта терапия может использоваться в РФ гораздо шире, чем сейчас, - от 2,5 до 4,8 раза (2-й и 3-й сценарии). Соответственно, во столько же раз может возрасти экономический эффект от приема МГТ.

9.2. Рекомендации

1. Необходимо развернуть активную кампанию среди врачей и руководителей медицинских организаций по разъяснению эффектов МГТ и по привлечению внимания врачей к своевременной диагностике и лечению симптомов менопаузы. Необходимо включить специальные разделы по вопросам ведения женщин с менопаузой в программы обучения студентов старших курсов, ординаторов по внутренним болезням, по общей врачебной практике и гинекологии. В том числе можно раз-

работать и внедрить специальное приложение для мобильных телефонов для определения индивидуальной пользы и риска МГТ для каждой женщины.

2. Разработать программы по увеличению информированности женщин о симптомах менопаузы и их возможном лечении. Эти программы можно реализовать через СМИ, через работодателей, с участием различных общественных организаций.

3. Приоритетные направления дальнейших научных исследований: необходимо продолжить исследования позитивных эффектов МГТ на ССЗ

и общую смертность, уточнить риски терапии МГТ, особенности лечения симптомов у женщин с преждевременной недостаточностью яичников и после лечения по поводу рака молочной железы.

4. Кроме того, так как в РФ по сравнению с европейскими странами МГТ используется недостаточно, особенно важно оценить сдерживающие социальные и психологические факторы недостаточного обращения женщин к врачу по поводу симптомов менопаузы. Необходимо продолжить исследования поведения женщин в менопаузе в РФ.

Приложение 1

Расчет экономического эффекта снижения общей смертности на 31% в группе 50-59 лет

Показатель Значение

Количество женщин, принимающих МГТ в 2019 г. в РФ 355 500

из них в возрасте 50-59 лет - 80% 284 400

Коэффициент смертности в 50-54 года 0,46%

Коэффициент смертности в 55-59 лет 0,68%

Количество женщин, умерших в год, 50-54 года 576

Количество женщин, умерших в год, 55-59 лет 1 064

Всего умерло в год женщин в возрасте 50-59 лет 1 639

Сохраненные жизни при снижении смертности на 31% 508

Количество лет трудоспособности до 65 лет 10

Доля женщин в возрасте 60-65 лет, имеющих серьезные ограничения деятельности 20%

Количество лет трудоспособности, с учетом 20% имеющих ограничения 8

ВВП в РФ на одного работающего в год, руб 1 549 221

Предотвращенный финансовый ущерб, руб 6 298 231 138

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Улумбекова Гузель Эрнстовна (Guzel E. Ulumbekova) - доктор медицинских наук, MBA Гарвардского университета (Бостон, США), руководитель Высшей школы организации и управления здравоохранением - Комплексного медицинского консалтинга (ВШОУЗ-КМК), доцент кафедры общественного здоровья и здравоохранения, экономики здравоохранения педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0986-6743

Худова Ирина Юрьевна (Irina Yu. Khudova) - кандидат медицинских наук, MBA Университета Дарема (Дарем, Великобритания), ведущий аналитик Высшей школы организации и управления здравоохранением - Комплексного медицинского консалтинга (ВШОУЗ-КМК), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА

1. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. 2016. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.chelsma.ru/files/misc/ menopauzaiklimaktericheskoesostojanieuzhenshhiny.pdf

2. Soules M., Sherman S., Parrott E. et al. Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) // J. Womens Health Gend. Based Med. 2001. N 10. P. 843-848. DOI: https:// doi.org/10.1089/152460901753285732

3. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. et al. STRAW + 10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97 (4). P. 1159-1168. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3340903/pdf/nihms361103.pdf

4. МКБ-10. Нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде (N95). [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://mkb-10.com/index.php? pid=13490

5. Thurston R.C., Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Women's Health across the Nation // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2011. Vol. 38 (3). Р. 489-501. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ogc.2011.05.006. PMID: 21961716; PMCID: PMC3185243.

6. Slopien R., Wender-Ozegowska E., Rogowicz-Frontczak A. et al. Menopause and diabetes: EMAS clinical guide // Maturitas. 2018. Vol. 117. Р. 6-10. DOI: https://doi. org/10.1016/j.maturitas.2018.08.009. Epub 2018 Aug 23. PMID: 30314563.

7. Ткачева О.Н., Доброхотова Ю.Э., Дудинская Е.Н. и соавт. Профилактика преждевременного старения у женщин. Методические рекомендации. Москва : Министерство здравоохранения РФ, 2018.

8. Manson J.E., Aragaki A.K., Rossouw J.E. et al. WHI Investigators. Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality: The Women's Health Initiative Randomized Trials. // JAMA. 2017. Vol. 318 (10). P. 927-938. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.11217. PMID: 28898378; PMCID: PMC5728370.

9. Freedman R/R. Menopausal hot flashes: mechanisms, endocrinology, treatment // J. Steroid Biochem Mol Biol. 2014. Vol. 142. Р. 115-120. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar-ticles/PMC4612529/pdf/nihms523057.pdf

10. Bansal R., Aggarwal N. Menopausal Hot Flashes: A Concise Review // J. Midlife Healt. 2019. Vol. 10. P. 6-13. DOI: https://doi.org/10.4103/jmh.JMH_7_19

11. Sarrel P., Portman D., Lefebvre P. et al. Incremental direct and indirect costs of untreated vasomotor symptoms // Menopause. 2015. Vol. 22. P. 260-266. DOI: https:// doi.org/10.1097/GME.0000000000000320. PMID: 25714 236.

12. Politi M.C., Schleinitz M.D., Col N.F. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a metaanalysis // J. Gen. Intern. Med. 2008.Vol. 23 (9). P. 15071513. DOI: https://doi.org/10.1007/s11606-008-0655-4 Epub 2008 Jun 3. PMID: 18521690; PMCID: PMC2518020

13. Baber R.J., Panay N. & Fenton A. the IMS Writing Group 2016 IMS. Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016. Vol. 19. P. 109-150. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.imsociety.org/manage/images/pdf/4 429e3dd302aac259ad68c3be7f60599.pdf. DOI: https:// doi.org/10.3109/13697137.2015.1129166

14. NICE guidelines on menopause. 2019. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.nice.org.uk/ guidance/ng23

15. Menopause and Sweating. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.webmd.com/menopause/fea-tures/menopause-sweating-11#1

16. Maclennan A.H., Broadbent J.L., Lester S., Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes // Cochrane Database Syst Rev. 2004. D002978. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar-ticles/PMC7004247/pdf/CD002978.pdf

17. Panda S., Das A., Singh A.S., et al. Vaginal pH: A marker for menopause // J. Midlife Health. 2014. Vol. 5 (1). P. 34-37. [Электронный ресурс]. DOI: https://doi. org/10.4103/0976-7800.127789

18. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society // Menopause. 2013. Vol. 20 (9). Р. 888-902.

19. Nappi R.E., Palacios S. Impact of vulvovaginal atrophy on sexual health and quality of life at postmenopa-use // Climacteric. 2014. Vol. 17. Р. 3-9.

20. Simon J.A., Kokot-Kierepa M., Goldstein J. et al. Vaginal health in the United States: results from the Vaginal Health: Insights, Views & Attitudes survey // Menopause. 2013. Vol. 20. Р. 1043-1048.

21. Kagan R., Kellogg-Spadt S., Parish S.J. Practical Treatment Considerations in the Management of Genitourinary Syndrome of Menopause // Drugs Aging. 2019. Vol. 36 (10). P. 897-908. DOI: https://doi.org/10.1007/s40266-019-00700-w. PMID: 31452067; PMCID: PMC6764929.

22. Lethaby A., Ayeleke R.O., Roberts H. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women // Cochrane Database Syst Rev. 2016. Vol. 31. DOI: https:// doi.org/10.1002/14651858.CD001500.pub3. PMID: 2757 7677; PMCID: PMC7076628.

23. Palacios S., Stevenson J.C., Schaudig K. et al., Hormone therapy for first-line management of menopausal symptoms: Practical recommendations // Womens Health (Lond). 2019. Vol. 15. DOI: https://doi.org/10.1177/ 1745506519864009

24. Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal Symptoms and Their Management. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2015. Vol. 44 (3). P. 497-515. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2015.05.001

25. Greendale G.A., Huang M.H., Wight R.G. et al. Effects of the menopause transition and hormone use on cognitive performance in midlife women // Neurology. 2009. Vol. 72 (21). P. 1850-1857. DOI: https://doi.org/10.1212/ WNL.0b013e3181a71193

26. Mulhall S., Andel R., Anstey K.J. Variation in symptoms of depression and anxiety in midlife women by menopausal status // Maturitas. 2018. Vol. 108. P. 7-12. DOI: https://doi. org/10.1016/j.maturitas.2017.11.005. Epub 2017 Nov 11. PMID: 29290217.

27. Остеопороз в РФ. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.iofbonehealth.org/sites/default/files/ PDFs/Audit%20Eastern%20Europe_Central%20Asia/Rus-sian_Audit-RussiaRU.pdf

28. Hip Fractures AmongOlder Adults in US. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.cdc.gov/homeandrec-reationalsafety/falls/adulthipfx.html#:~:text=As%20the%20 U.S.%20population%20gets,2%20usually%20by%20 falling%20sideways.&text=Women%20experience%20 three%2Dquarters%20of%20all%20hip%20fractures

29. National Hip Fracture Database Annual Report 2018 in UK. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https:/ /data.gov.uk/dataset/3a1f3c15-3789-4299-b24b-cd-0a5b1f065b/national-hip-fracture-database-annual-report 2018#:~:text=Around%2076%2C000%20hip%20frac-tures%20occur,of%20mortality%20%E2%80%93%20con-tinues%20to%20vary

30. Статистика переломов бедра и позвоночника из-за остеопороза в РФ и мире. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://osteomed.su/statistika-perelomov/

31. Downey C., Kelly M., Quinlan J.F. Changing trends in the mortality rate at 1-year post hip fracture - a systematic review // World J. Orthop. 2019. Vol. 10 (3). P. 166175. Published 2019 Mar 18. [Электронный ресурс]. DOI: https://doi.org/10.5312/wjo.v10.i3.166

32. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial // JAMA. 2002. Vol. (3). P. 321-333.

33. Cухих Г.Т., Сметник В.П., Ильина и др. Практические рекомендации. Ведение женщин в пери- и постменопаузе. 2010. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https:// gynendo.ru/wp-content/uploads/2012/08/PraktReko-mend2010.pdf

34. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. Т. 21 (3). С.144-159.

35. Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormiston T.M. et al. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women // Diabetes Obes. Metab. 2006. Vol. 8 (5). P. 538-554.

36. Katsiki N., Mikhailidis D.P. Emerging Vascular Risk Factors in Women: Any Differences from Men? // Curr. Med. Chem. 2015. Vol. 22 (31). P. 3565-3579. [Электронный ресурс]. DOI: https://doi.org/10.2174/092986732266615 0904110053. PMID: 26337107

37. Шаповалова Э.Б., Максимов С.А., Артамонова Г.В. Половые и гендерные различия сердечно-сосудистого риска // Российский кардиологический журнал. 2019. Т. 24 (4). C. 99-104. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2019-4-99-104

38. Дворецкий Л.И. , Гибрадзе Н.Т., Черкасова Н.А. Ише-мическая болезнь сердца у женщин. Рубрика: Кардиология // РМЖ. № 2 от 09.02.2011. C. 79 . [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/ Ishemicheskaya_bolezny_serdca_u_ghenschin/

39. Boardman H.M., Hartley L., Eisinga A. et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in postmenopausal women // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Mar 10; (3): CD002229. [Электронный ресурс]. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD002229.pub4. PMID: 25754617.

40. Mikkola T.S., Tuomikoski P., Lyytinen H. et al. Es-tradiol-based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all-cause mortality // Menopause. 2015. Vol. 22 (9). P. 976-983. [Электронный ресурс]. DOI: https://doi.org/doi:10.1097/GME.0000000000000450 PMID: 25803671.

41. Schierbeck L. L., Rejnmark L., Tofteng Ch. et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial // BMJ. 2012. Vol. 345: e6409. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.e6409

42. Lobo R.A., Davis S.R., De Villiers T.J. et al. Prevention of diseases after menopause // Climacteric. 2014. Vol. 17 (5). P. 540-556. [Электронный ресурс]. DOI: https:// doi.org/10.3109/13697137.2014.933411. Epub 2014 Jun 27. PMID: 24969415.

43. Hodis H.N., Collins P., Mack W.J. et al. The timing hypothesis for coronary heart disease prevention with hormone therapy: past, present and future in perspective // Climacteric. 2012. Vol. 15 (3). P. 217-228. DOI: https://doi. org/10.3109/13697137.2012.656401. PMID: 22612607; PMCID: PMC3631510.

44. Turner R.J., K1erber I.J. A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept // Menopause. 2017. Vol. 24 (9). P. 10861097. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000895. PMID: 28562489; PMCID: PMC5571883

45. Makara-Studziñska M.T., Krys-NoszczykK.M., Jakiel G. Epidemiology of the symptoms of menopause - an intercontinental review // Prz. Menopauzalny. 2014. Vol. 13 (3). P. 203-211. DOI: https://doi.org/10.5114/pm.2014.43827

46. Guthrie J.R., Dennerstein L., Taffe J.R. et al. Health care-seeking for menopausal problems // Climacteric. 2003. Vol. 6 (2). P. 112-117. PMID: 12841881.

47. Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal Symptoms and Their Management // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2015. Vol. 44 (3). P. 497-515. [Электронный ресурс]. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ecl.2015.05.001. PMID: 26316239; PMCID: PMC4890704.

48. Santoro N., Komi J. Prevalence and impact of vaginal symptoms among postmenopausal women // J. Sex Med. 2009. Vol. 6 (821). P. 33-42. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1743-6109.2009.01335.x. Epub 2009 Jun 1. PMID: 9493278.

49. Sherman S., Miller H., Nerukar L. et al. NIH State-of-the-Science Conference on Management of Menopause-Related Symptoms // Am. J. Med. 2005. Vol. 118 (suppl 2). Р. 1-172.

50. Constantine G.D., Graham S., Clerinx C. et al. Behaviours and attitudes influencing treatment decisions for

menopausal symptoms in five European countries // Post. Reprod. Health. 2016. Vol. 22 (3). P. 112-122. DOI: https:// doi.org/10.1177/2053369116632439. Epub 2016 Feb 18. PMID: 26895640; PMCID: PMC5019289.

51. Gartoulla P., Worsley R., Bell R.J., Davis S.R. Moderate to severe vasomotor and sexual symptoms remain problematic for women aged 60 to 65 years // Menopause. 2015. Vol. 22 (7). P. 694-701. DOI: https://doi.org/10.1097/ GME.0000000000000383. PMID: 25706184

52. Delanoë D., Hajri S., Bachelot A. et al. Class, gender and culture in the experience of menopause. A comparative survey in Tunisia and France // Soc. Sci. Med. 2012. Vol. 75 (2). Р. 401-409. DOI: https://doi.org/10.1016/j. socscimed.2012.02. Epub 2012 Apr 20. PMID: 22575696.

53. Cagnacci A., Venier M. The Controversial History of Hormone Replacement Therapy // Medicina (Kaunas). 2019. Vol. 55 (9). P. 602. Published 2019 Sep 18. [Электронный ресурс]. DOI: https://doi.org/10.3390/ medicina55090602 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC6780820/#:~:text=The%20history%20of%20 hormone%20replacement,USA%20in%20the%20late%20 1990s.

54. Prague J.K., Roberts R.E., Comninos A.N. et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for meno-pausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2017. May 6. P. 18091820. [Электронный ресурс]. DOI: https://doi.org/10. 1016/S0140-6736(17)30823-1 Epub 2017 Apr 3. PMID: 28385352; PMCID: PMC5439024.

55. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 1047-1059.

56. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial // JAMA. 2002. Vol. 288 (3). P. 321-333. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.288.3.321

57. Manson J.E., Kaunitz A.M. Menopause Management - Getting Clinical Care Back on Track // N Engl. J. Med. 2016. Vol. 374 (9). P. 803-806. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMp1514242 PMID: 26962899.

58. Yang Z., Hu Y., Zhang J. et al. Estradiol therapy and breast cancer risk in perimenopausal and postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis // Gynecol. Endocrinol. 2017. Vol. 33 (2). P. 87-92. DOI: https://doi.or g/10.1080/09513590.2016.1248932 Epub 2016 Nov 29. PMID: 27898258.

59. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence // Lancet. 2019. Sep 28. Vol. 394 (10204). P. 1159-1168. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(19)31709-X Epub 2019 Aug 29. PMID: 31474332; PMCID: PMC6891893.

60. Hormone replacement therapy (HRT): further information on the known increased risk of breast cancer

with HRT and its persistence after stopping. Summary of HRT risks and benefits during current use and current use plus post-treatment from age of menopause up to age 69 years, per 1000 women with 5 years or 10 years use of HRT. MHRA. 30th of Aug. 2019. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.gov.uk/drug-safety-update/hormone-replacement-therapy-hrt-further-information-on-the-known-increased-risk-of-breast-cancer-with-hrt-and-its-persistence-after-stopping

61. Chlebowski R.T., Anderson G.L., Aragaki A.K et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women's Health Initiative Randomized Clinical Trials // JAMA. 2020. Vol. 324 (4). P. 369-380. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.2020.9482 PMID: 32721007; PMCID: PMC7388026.

62. Vinogradova Yana, Coupland Carol, Hippisley-Cox Julia. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases // BMJ. 2020. Vol. 371. Р. 3873.

63. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases // BMJ. 2019. Vol. 364: k4810. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.k4810. Erratum in: BMJ. 2019; Vol. 364: l162. PMID: 30626577; PMCID: PMC6326068.

64. Ameye L., Antoine C., Paesmans M., de Azambuja E., et al., Menopausal hormone therapy use in 17 European countries during the last decade // Maturitas. 2014. Vol. 79 (3). P. 287-291. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ma-turitas.2014.07.002 Epub 2014 Aug 4. Erratum in: Maturitas. 2015 May;81(1):237-8. PMID: 25156453.

65. OECD stat database. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://stats.oecd.org/

66. Демографический ежегодник России 2019. Рос-стат [Электронный ресурс]. Режим доступа:https://rosstat. gov.ru/folder/210/document/13207

67. Улумбекова Г.Э. Здравоохранение России. Что надо делать. Состояние и предложения: 2019-2024 гг. 3-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 416 с.

68. Министерство экономического развития Российской Федерации. федеральная служба государственной статистики. Приказ № 95 от 25.02.2019 «Об утверждении методики расчета показателя "Ожидаемая продолжительность здоровой жизни (лет)"». [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/552 499807

69. Menopause. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/menop ause/symptoms-causes/syc-20353397

70. Overview. Menopause. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.nhs.uk/conditions/menopause/

71. Velez M.P., Alvarado B.E., Rosendaal N. et al. Age at natural menopause and physical functioning in postmenopausal women: the Canadian Longitudinal Study on Aging // Menopause. 2019. Vol. 26 (9). P. 958-965. DOI: https:// doi.org/10.1097/GME.0000000000001362. Erratum in: Menopause. 2020. Vol. 27 (1). Р121. PMID: 31453956; PMCID: PMC6738924.

72. Costing Template. Assumption input. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.nice.org.uk/guid-ance/ng23/resources

73. Griffiths A., Ceausu I., Depypere H. et al. EMAS recommendations for conditions in the workplace for menopausal women // Maturitas. 2016. Vol. 85: Р. 79-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.12.005. Epub 2015 Dec 15. PMID: 26857884.

74. Menopause and the workplace. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.nhsemployers.org/ retention-and-staff-experience/health-and-wellbeing/taking-a-targeted-approach/taking-a-targeted-approach/meno-pause-in-the-workplace#:~:text=The%20menopause%20 is%20a%20natural,a%20woman's%20estrogen%20 levels%20decline.&text=With%20our%20population%20n-ow%20living,and%20thrive%20in%20the%20workplace.

75. Здравоохранение в России 2019. Статистический сборник. Росстат. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://rosstat.gov.ru/folder/210/document/13218

76. Занятое население в возрасте 15 лет и старше по полу и группам занятий на основной работе в 20172019 гг. (в соответствии с ОКЗ ОК 010-2014). Росстат. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://rosstat. gov.ru

77. Образование в России в цифрах. Краткий статистический ежегодник. 2019, [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.hse.ru/primarydata/oc2019

78. Индикаторы образования, краткий ежегодник, 2020. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https:// issek.hse.ru/mirror/pubs/share/352549981.pdf

79. Женщины и мужчины России. Росстат 2018. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://rosstat.gov. ru/free_doc/doc_2018/wo-man18.pdf

80. Средняя заработная плата 2019. [Электронный ресурс]. Режим доступа: Росстат https://rosstat.gov.ru/ labor_market_employment_salaries?print=1

81. ВВП РФ 2019. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://rosstat.gov.ru/folder/313/document/81201

82. Численность занятых в экономике России. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://infotables. ru/statistika/79-ekonomicheskaya-statistika-rossii/1024-chislennost-zanyatykh-v-rossii

83. Переломы проксимального отдела бедренной кости. Клинические рекомендации. 2019. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.rnmot.ru/

84. Banks E., Reeves G.K., Beral V. et al. Million Women Study Collaborators. Hip fracture incidence in relation to age, menopausal status, and age at menopause: prospective analysis // PLoS Med. 2009. Vol. 6 (11):e1000181. DOI: https://doi.org/ 10.1371/journal.pmed.1000181. Epub 2009 Nov 10. PMID: 19901981; PMCID: PMC2766835.

85. Перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи, содержащий в том числе методы лечения и источники финансового обеспечения высокотехнологичной медицинской помощи. [Электронный ресурс]. Режим доступа: Https://sudact.ru/law/postanovlenie-pravitelstva-rf-ot-10122018-n-1506/programma-gosudarstvennykh-garantii-besplatnogo-okazaniia/prilozhenie/

86. Выплаты по инвалидности 2020. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://bankiros.ru/wiki/term/ posobie-po-invalidnosti

87. Дедов И.И., Калашникова М.Ф., Белоусов Д.Ю. и др. Анализ стоимости болезни сахарного диабета 2 типа в российской федерации: результаты российского многоцентрового наблюдательного фармакоэпидемиологиче-ского исследования форсайт-СД2 // Сахарный диабет. 2017. Т. 20 (6). С. 403-419. DOI: https://doi.org/10.14341/ DM9278TO

88. Лечение тромбофлебита. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://doct.ru/operatsii/lechenie-trombo-flebita.html

89. Постановление от 07.12.2019 № 1610 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2020 год и на плановый период 2021 и 2022 годов». [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://static.government.ru/media/files/ KeKsCYhldsEbwaStnPQEqpuBAZMbobzg.pdf

90. Препарат: Фемостон в аптеках Москвы. [Электронный ресурс]. Режимдоступа: https://lekmos.ru/catalog/ femoston#below

91. Эпидемиологический словарь / под ред. Джона М. Ласта для Междунар. эпидемиологической ассоц. Лит. подгот. текста А.В. Полуниной; пер. с англ. А. Никольской. 4-е изд. Москва : Глобус, 2009. 316 с.

REFERENCES

1. Menopause and climacteric state in women. Clinical guidelines. 2016. [Electronic resource]. Access mode: http://www.chelsma.ru/files/misc/menopauzaiklimakteri-cheskoesostojanieuzhenshhiny.pdf (in Russian)

2. Soules M., Sherman S., Parrott E., et al. Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW)/ J Womens Health Gend Based Med. 2001; 10: 843-8. DOI: https://doi. org/10.1089/152460901753285732

3. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., et al. STRAW + 10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. J Clin Endo-crinol Metab. 2012; 97 (4): 1159-68. [Electronic resource].

Access mode https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3340903/pdf/nihms361103.pdf (in Russian)

4. ICD-10. Disorders of menopause and other disorders in the peri-menopausal period (N95). [Electronic resource]. Access mode: https://mkb-10.com/index.php?pid=13490 (in Russian)

5. Thurston R.C., Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Women's Health across the Nation. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011; 38 (3): 489-501. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ogc.2011.05.006. PMID: 21961716; PMCID: PMC3185243.

6. Slopien R., Wender-Ozegowska E., Rogowicz-Fron-tczak A., et al. Menopause and diabetes: EMAS clinical guide.

Maturitas. 2018; 117: 6-10. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. maturitas.2018.08.009. Epub 2018 Aug 23. PMID: 30314563.

7. Tkacheva O.N., Dobrokhotova Yu.E., Dudinskaya E.N., et al. Prevention of premature aging in women. Guidelines. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation, 2018. (in Russian)

8. Manson J.E., Aragaki A.K., Rossouw J.E. et al. WHI Investigators. Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality: The Women's Health Initiative Randomized Trials. JAMA 2017; 318 (10); 92738. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.11217. PMID: 28898378; PMCID: PMC5728370.

9. Freedman R/R. Menopausal hot flashes: mechanisms, endocrinology, treatment // J. Steroid Biochem Mol Biol. 2014. Vol. 142. P. 115-120. [Electronic resource]. Access mode:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4612529/pdf/nihms523057.pdf

10. Bansal R., Aggarwal N. Menopausal Hot Flashes: A Concise Review. J Midlife Healt. 2019; 10: 6-13. DOI: https://doi.org/10.4103/jmh.JMH_7_19

11. Sarrel P., Portman D., Lefebvre P., et al. Incremental direct and indirect costs of untreated vasomotor symptoms. Menopause. 2015; 22: 260-6. DOI: https://doi.org/10.1097/ GME.0000000000000320. PMID: 25714236.

12. Politi M.C., Schleinitz M.D., Col N.F. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a metaanalysis. J Gen Intern Med. 2008; 23 (9): 1507-13. DOI: https://doi.org/10.1007/s11606-008-0655-4 Epub 2008 Jun 3. PMID: 18521690; PMCID: PMC2518020

13. Baber R.J., Panay N. & Fenton A. the IMS Writing Group 2016 IMS. Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19: 109-50. [Electronic resource]. Access mode: https:// www.imsociety.org/manage/images/pdf/4429e3dd302aa c259ad68c3be7f60599.pdf. DOI: https://doi.org/10.3109 /13697137.2015.1129166

14. NICE guidelines on menopause. 2019. [Electronic resource]. Access mode: https://www.nice.org.uk/guidance/ ng23

15. Menopause and Sweating. [Electronic resource]. Access mode: https://www.webmd.com/menopause/fea-tures/menopause-sweating-11#1

16. Maclennan A.H., Broadbent J.L., Lester S., Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004. D002978. [Electronic resource]. Access mode: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC7004247/pdf/CD002978.pdf

17. Panda S., Das A., Singh A.S., et al. Vaginal pH: A marker for menopause. J Midlife Health. 2014; 5 (1): 34-7. [Electronic resource]. DOI: https://doi.org/10.4103/0976-7800.127789

18. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2013; 20 (9): 888-902.

19. Nappi R.E., Palacios S. Impact of vulvovaginal atrophy on sexual health and quality of life at postmenopause. Climacteric. 2014; 17: 3-9.

20. Simon J.A., Kokot-Kierepa M., Goldstein J. et al. Vaginal health in the United States: results from the Vaginal

Health: Insights, Views & Attitudes survey. Menopause. 2013; 20: 1043-8.

21. Kagan R., Kellogg-Spadt S., Parish S.J. Practical Treatment Considerations in the Management of Genitourinary Syndrome of Menopause. Drugs Aging. 2019; 36 (10): 897-908. DOI: https://doi.org/10.1007/s40266-019-00700-w. PMID: 31452067; PMCID: PMC6764929.

22. Lethaby A., Ayeleke R.O., Roberts H. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 31. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD001500.pub3. PMID: 27577677; PMCID: PMC7076628.

23. Palacios S., Stevenson J.C., Schaudig K. et al., Hormone therapy for first-line management of meno-pausal symptoms: Practical recommendations. Womens Health (Lond). 2019; 15. DOI: https://doi.org/10.1177/ 1745506519864009

24. Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal Symptoms and Their Management. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2015; 44 (3): 497-515. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.ecl.2015.05.001

25. Greendale G.A., Huang M.H., Wight R.G. et al. Effects of the menopause transition and hormone use on cognitive performance in midlife women. Neurology. 2009: 72 (21): 1850-7. DOI: https://doi.org/10.1212/ WNL.0b013e3181a71193

26. Mulhall S., Andel R., Anstey K.J. Variation in symptoms of depression and anxiety in midlife women by menopausal status. Maturitas. 2018; 108: 7-12. DOI: https://doi. org/10.1016/j.maturitas.2017.11.005. Epub 2017 Nov 11. PMID: 29290217.

27. Osteoporosis in the Russian Federation. [Electronic resource]. Access mode: https://www.iofbonehealth.org/ sites/default/fi les/PDFs/Audit%20Eastern%20Europe_Cen-tral%20Asia/Russian_Audit-RussiaRU.pd (in Russian)

28. Hip Fractures Among Older Adults in US. Electronic resource]. Access mode: https://www.cdc.gov/homeandrec-reationalsafety/falls/adulthipfx.html#:~:text=As%20the%20 U.S.%20population%20gets,2%20usually%20by%20 falling%20sideways.&text=Women%20experience%20 three%2Dquarters%20of%20all%20hip%20fractures

29. National Hip Fracture Database Annual Report 2018 in UK. [Electronic resource]. Access mode: https:// data.gov.uk/dataset/3a1f3c15-3789-4299-b24b-cd-0a5b1f065b/national-hip-fracture-database-annual-report 2018#:~:text=Around%2076%2C000%20hip%20frac-tures%20occur,of%20mortality%20%E2%80%93%20con-tinues%20to%20vary

30. Statistics of hip and spine fractures due to osteoporosis in the Russian Federation and in the world. [Electronic resource]. Access mode: https://osteomed.su/statistika-perelomov/ (in Russian)

31. Downey C., Kelly M., Quinlan J.F. Changing trends in the mortality rate at 1-year post hip fracture - a systematic review. World J Orthop. 2019; 10 (3): 166-75. Published 2019 Mar 18. Electronic resource]. DOI: https://doi. org/10.5312/wjo.v10.i3.166

32. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's

Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; (3): 321-33.

33. Sukhikh G.T., Smetnik V.P., Ilyina et al. Practical recommendations. Keeping peri and postmenopausal women. 2010. [Electronic resource]. Access mode: https://gynendo. ru/wp-content/uploads/2012/08/PraktRekomend2010. pdf (in Russian)

34. Dedov 1.1., Shestakova M.V., Vikulova O.K., et al. Prevalence, morbidity, mortality, parameters of carbohydrate metabolism and the structure of antihyperglycemic therapy according to the data from the federal diabetes register, status 2017. Diabetes mellitus. 2018; 21 (3): 144-59. (in Russian)

35. Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormiston T.M. et al. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab. 2006; 8 (5): 538-54.

36. Katsiki N., Mikhailidis D.P. Emerging Vascular Risk Factors in Women: Any Differences from Men? Curr Med Chem. 2015; 22 (31): 3565-79. [Electronic resource]. DOI: https://doi.org/10.2174/09298673226661509041100 53. PMID: 26337107

37. Shapovalova E.B., Maksimov S.A., Artamonova G.V. Sex and gender differences in cardiovascular risk. Russian Journal of Cardiology. 2019; 24 (4): 99-104. Access mode: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2019-4-99-104 (in Russian)

38. Dvoretsky L.I. , Gibradze N.T., Cherkasova N.A. Isch-emic heart disease in women. Heading: Cardiology // BC. No. 2 dated 09.02.2011. P. 79. [Electronic resource]. Access mode: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/ Ishemi-cheskaya_bolezny_serdca_u_ghenschin /(in Russian)

39. Boardman H.M., Hartley L., Eisinga A. et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-meno-pausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2015. Mar 10; (3): CD002229. [Electronic resource]. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD002229.pub4. PMID: 25754617.

40. Mikkola T.S., Tuomikoski P., Lyytinen H. et al. Estra-diol-based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all-cause mortality. Menopause. 2015; 22 (9): 976-83. [Electronic resource]. DOI: https://doi.org/ doi:10.1097/GME.0000000000000450 PMID: 25803671.

41. Schierbeck L. L., Rejnmark L., Tofteng Ch., et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ. 2012; 345: e6409. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj. e6409

42. Lobo R.A., Davis S.R., De Villiers T.J., et al. Prevention of diseases after menopause. Climacteric. 2014; 17 (5): 540-56. [Electronic resource]. DOI: https://doi.org/10 .3109/13697137.2014.933411. Epub 2014 Jun 27. PMID: 24969415.

43. Hodis H.N., Collins P., Mack W.J., et al. The timing hypothesis for coronary heart disease prevention with hormone therapy: past, present and future in perspective. Climacteric. 2012; 15 (3): 217-228. DOI: https://doi.org/10. 3109/13697137.2012.656401. PMID: 22612607; PMCID: PMC3631510.

44. Turner R.J., K1erber I.J. A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept. Menopause. 2017. 24 (9): 10861097.

DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000895. PMID: 28562489; PMCID: PMC5571883

45. Makara-Studziñska M.T., Krys-NoszczykK.M., Jakiel G. Epidemiology of the symptoms of menopause - an intercontinental review Prz Menopauzalny. 2014; 13 (3): 203-211. DOI: https://doi.org/10.5114/pm.2014.43827

46. Guthrie J.R., Dennerstein L., Taffe J.R., et al. Health care-seeking for menopausal problems. Climacteric. 2003; 6 (2): 112-7. PMID: 12841881.

47. Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal Symptoms and Their Management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015; 44 (3): 497-515. [Electronic resource]. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2015.05.001. PMID: 26316239; PMCID: PMC4890704.

48. Santoro N., Komi J. Prevalence and impact of vaginal symptoms among postmenopausal women. J Sex Med. 2009; 6 (821): 33-42. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1743-6109.2009.01335.x. Epub 2009 Jun 1. PMID: 9493278.

49. Sherman S., Miller H., Nerukar L., et al. NIH State-of-the-Science Conference on Management of Menopause-Related Symptoms. Am J Med. 2005; 118 (suppl 2): 1-172.

50. Constantine G.D., Graham S., Clerinx C., et al. Behaviours and attitudes influencing treatment decisions for menopausal symptoms in five European countries. Post Reprod Health. 2016; 22 (3): 112-22. DOI: https://doi. org/10.1177/2053369116632439. Epub 2016 Feb 18. PMID: 26895640; PMCID: PMC5019289.

51. Gartoulla P., Worsley R., Bell R.J., Davis S.R. Moderate to severe vasomotor and sexual symptoms remain problematic for women aged 60 to 65 years. Menopause. 2015; 22 (7). 694-701. DOI: https://doi.org/10.1097/ GME.0000000000000383. PMID: 25706184

52. Delanoë D., Hajri S., Bachelot A. et al. Class, gender and culture in the experience of menopause. A comparative survey in Tunisia and France. Soc Sci Med. 2012; 75 (2): 401-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2012.02. Epub 2012 Apr 20. PMID: 22575696.

53. Cagnacci A., Venier M. The Controversial History of Hormone Replacement Therapy // Medicina (Kaunas). 2019; 55 (9): 602. Published 2019 Sep 18. [Electronic resource]. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina55090602 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC67 80820/#:~:text=The%20history%20of%20hormone%20 replacement,USA%20in%20the%20late%201990s.

54. Prague J.K., Roberts R.E., Comninos A.N., et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for meno-pausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017. May 6: 1809-20. [Electronic resource]. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30823-1 Epub 2017 Apr 3. PMID: 28385352; PMCID: PMC5439024.

55. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet. 1997; 350: 1047-59.

56. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled

Trial. JAMA. 2002; 288 (3): 321-33. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.288.3.321

57. Manson J.E., Kaunitz A.M. Menopause Management - Getting Clinical Care Back on Track. N Engl J Med. 2016; 374 (9): 803-6. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMp1514242 PMID: 26962899.

58. Yang Z., Hu Y., Zhang J. et al. Estradiol therapy and breast cancer risk in perimenopausal and postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2017; 33 (2): 87-92. DOI: https://doi.org/10.1 080/09513590.2016.1248932 Epub 2016 Nov 29. PMID: 27898258.

59. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019. Sep 28; 394 (10204): 1159-68. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(19)31709-X Epub 2019 Aug 29. PMID: 31474332; PMCID: PMC6891893.

60. Hormone replacement therapy (HRT): further information on the known increased risk of breast cancer with HRT and its persistence after stopping. Summary of HRT risks and benefits during current use and current use plus post-treatment from age of menopause up to age 69 years, per 1000 women with 5 years or 10 years use of HRT. MHRA. 30th of Aug. 2019. [Electronic resource]. Access mode: https://www. gov.uk/drug-safety-update/hormone-replacement-therapy-hrt-further-information-on-the-known-increased-risk-of-breast-cancer-with-hrt-and-its-persistence-after-stopping

61. Chlebowski R.T., Anderson G.L., Aragaki A.K et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women's Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020; 324 (4); 369-80. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.2020.9482 PMID: 32721007; PMCID: PMC7388026.

62. Vinogradova Yana, Coupland Carol, Hippisley-Cox Julia. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2020; 371: 3873.

63. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2019; 364: k4810. DOI: https:// doi.org/10.1136/bmj.k4810. Erratum in: BMJ. 2019; 364: l162. PMID: 30626577; PMCID: PMC6326068.

64. Ameye L., Antoine C., Paesmans M., de Azam-buja E., et al., Menopausal hormone therapy use in 17 European countries during the last decade. Maturitas. 2014; 79 (3); 287-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j. maturitas.2014.07.002 Epub 2014 Aug 4. Erratum in: Ma-turitas. 2015; 81 (1): 237-8. PMID: 25156453.

65. OECD stat database. [Electronic resource]. Режим доступа: https://stats.oecd.org/

Demographic Yearbook of Russia 2019. Rosstat [Electronic resource]. Access mode: https: //rosstat.gov.ru/ folder/210/document/13207 (in Russian)

66. Demographic Yearbook of Russia 2019. Rosstat [Electronic resource]. Access mode: https: //rosstat.gov.ru/ folder/210/document/13207. (in Russian)

67. Ulumbekova G.E. Healthcare of Russia. What to do. Status and offers: 2019-2024 3rd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2019.416 p

68. Ministry of Economic Development of the Russian Federation. Federal State Statistics Service. Order No. 95 of February 25, 2019 "On approval of the methodology for calculating the indicator" Healthy life expectancy (years)". [Electronic resource]. Access mode: http://docs.cntd.ru/ document/552499807(in Russian69. Menopause. [Electronic resource]. Access mode:https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/menopause/symptoms-causes/syc-20353397

69. Menopause. [[Electronic resource]. Access mode: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/meno-pause/symptoms-causes/syc-20353397

70. Overview. Menopause. [Electronic resource]. Режим доступа: https://www.nhs.uk/conditions/menopause/

71. Velez M.P., Alvarado B.E., Rosendaal N. et al. Age at natural menopause and physical functioning in postmenopausal women: the Canadian Longitudinal Study on Aging// Menopause. 2019. Vol. 26 (9). P. 958-965. DOI: https://doi.org/10.1097/ GME.0000000000001362. Erratum in: Menopause. 2020. Vol. 27 (1). Р121. PMID: 31453956; PMCID: PMC6738924.

72. Costing Template. Assumption input. [Electronic resource]. Access mode:https://www.nice.org.uk/guidance/ ng23/resources

73. Griffiths A., Ceausu I., Depypere H. et al. EMAS recommendations for conditions in the workplace for menopausal women. Maturitas. 2016; 85: 79-81. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.12.005. Epub 2015 Dec 15. PMID: 26857884.

74. Menopause and the workplace. [Electronic resource]. Access mode:https://www.nhsemployers.org/retention-and-staff-experience/health-and-wellbeing/taking-a-targeted-approach/taking-a-targeted-approach/menopause-in-the-workplace#:~:text=The%20menopause%20is%20 a%20natural,a%20woman's%20estrogen%20levels%20 decline.&text=With%20our%20population%20now%20 living,and%20thrive%20in%20the%20workplace.

75. Healthcare in Russia 2019. Statistical collection. Rosstat. [Electronic resource]. Access mode: https://rosstat. gov.ru/folder/210/document/13218 (in Russian)

76. Employed population aged 15 years and over by sex and groups of occupations in the main job in 2017-2019. (in accordance with OKZ OK 010-2014). Rosstat. [Electronic resource]. Access mode: https://rosstat.gov.ru (in Russian)

77. Education in Russia in numbers. Concise statistical yearbook. 2019. [Electronic resource]. Access mode: https://www.hse.ru/primarydata/oc2019 (in Russian)

78. Indicators of education, short yearbook, 2020. [Electronic resource]. Access mode: https://issek.hse.ru/ mirror/pubs/share/352549981.pdf (in Russian)

79. Women and men of Russia. Rosstat 2018. [Electronic resource]. Access mode: https://rosstat.gov.ru/free_ doc/doc_2018/wo-man18.pdf (in Russian)

80. Average salary 2019. [Electronic resource]. Access mode: Rosstat https://rosstat.gov.ru/labor_market_employ-ment_salaries?print=1 (in Russian)

81. GDP of the Russian Federation 2019. [Electronic resource]. Access mode: https://rosstat.gov.ru/folder/313/ document/81201 (in Russian)

82. The number of people employed in the Russian economy. [Electronic resource]. Access mode: https:// infotables.ru/statistika/79-ekonomicheskaya-statistika-rossii/1024-chislennost-zanyatykh-v-rossii (in Russian)

83. Fractures of the proximal femur. Clinical guidelines. 2019. [Electronic resource]. Access mode: https://www. rnmot.ru/

84. Banks E., Reeves G.K., Beral V. et al. Million Women Study Collaborators. Hip fracture incidence in relation to age, menopausal status, and age at menopause: prospective analysis. PLoS Med. 2009; 6 (11): e1000181. DOI: https:// doi.org/ 10.1371/journal.pmed.1000181. Epub 2009 Nov 10. PMID: 19901981; PMCID: PMC2766835.

85. The list of types of high-tech medical care, including methods of treatment and sources of financial support for high-tech medical care. [Electronic resource]. Access mode: https://sudact.ru/law/postanovlenie-pravitelstva-rf-ot-10122018-n-1506/programma-gosudarstvennykh-garantii-besplatnogo-okazaniia/prilozhenie/ (in Russian)

86. Payments for disability 2020. [Electronic resource]. Access mode: https://bankiros.ru/wiki/term/posobie-po-invalidnosti (in Russian)

87. Dedov I.I., Kalashnikova M.F., Belousov D.Yu. Analysis of the cost of type 2 diabetes mellitus in the Russian Federation: results of the Russian multicenter observational pharmacoepidemiological study of foresight-T2DM. Diabetes mellitus. 2017; 20 (6): 403-19. DOI: https://doi. org/10.14341/DM9278TO (in Russian)

88. Treatment of thrombophlebitis. [Electronic resource]. Access mode: https://doct.ru/operatsii/lechenie-tromboflebita.html (in Russian)

89. Resolution of 07.12.2019 No. 1610 "On the Program of State Guarantees of Free Provision of Medical Care to Citizens for 2020 and for the Planning Period of 2021 and 2022". [Electronic resource]. Access mode: http://static. government.ru/media/files/Ke KsCYhldsEbwaStnPQEq-puBAZMbobzg.pdf (in Russian)

90. Preparation: Femoston in pharmacies in Moscow. [Electronic resource]. Access mode: https://lekmos.ru/cat-alog/femoston#below (in Russian)

91. Epidemiological Dictionary / ed. John M. Last for Int. epidemiological assoc. Lit. prepare text by A.V. Polunina; per. from English. A. Nikolskaya. 4th ed. Moscow: Globus, 2009. 316 p (in Russian)

RUS2171807 (v1.0)