CC BY
79
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Влияние менопаузной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему
Дубровина А.В., Эбзиева З.Д., Юренева С.В., Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю.
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
В настоящее время снижение уровня половых гормонов является одной из важных причин развития сердчено-сосудистых заболеваний (ССЗ), особенно у женщин с климактерическими симптомами. Вазомоторные симптомы ухудшают здоровье в целом, а также снижают самооценку и работоспособность. В настоящее время «приливы жара» ассоциированы с высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф. Интерес к ССЗ в постменопаузе в значительной степени сосредоточен на влиянии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на риск коронарных событий и инсульта. Результаты многих исследований показали, что МГТ благоприятно влияет на сердечно-сосудистые риски, обеспечивая определенный уровень кардиопротекции. В последние годы отношение женщин к гормональной терапии в постменопаузе меняется. Для женщин, приближающихся к менопаузе и наиболее остро испытывающих связанные с этим периодом симптомы, преимущества МГТ перевешивают риски от нее.
Ключевые слова:
менопаузальная гормональная терапия, вазомоторные симптомы, сердечно-сосудистые заболевания, сердечно сосудистые риски, сердечно-сосудистые катастрофы, постменопауза
Influence of menopausal hormonal therapy on cardiovascular system
Dubrovina A.V., Ebzieva Z.D., V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research
Yureneva S V Vasyuk Yu A Center of Ministry of Healthcаre of the Russian Federation, Moscow
Shupenina E.Yu.
Reduction of Level of sex hormones currently is one of the important reasons of development of cardiovascular diseases (CVD), especially at women with climacteric symptoms. Vasomotor symptoms worsen health in general, and also reduce a self-rating and working capacity. Now "fever inflows" are associated with high risk of development cardiovascular accidents. Interest in CVD in a postmenopause is substantially concentrated on influence of the menopausal hormonal therapy (MHT) on risk of coronary events and a stroke. Results of many researches showed that MHT favorably influences cardiovascular risks, providing a certain level of a cardioprotection. Women relation to hormonal therapy in a postmenopause changes recent years. For the women approaching a menopause and most sharply testing the symptoms bound to this period, advantages of MHT outweigh risks from it.
Keywords:
menopausal hormonal therapy, vasomotor symptoms, cardiovascular diseases, cardiovascular risks, cardiovascular accidents, postmenopause
В настоящее время все больше внимания уделяется вопросам женского здоровья как глобальному приоритету здравоохранения. Заболевания, связанные с естественным старением, у женщин в среднем проявляются через 10 лет после наступления менопаузы. Согласно последним данным Американской ассоциации сердца (American Heart Association), в настоящее время инфаркт миокарда (ИМ) и другие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) ежегодно диагностируются у 35 из 1000 женщин в возрасте от 45 до 54 лет, 60 из 1000 женщин в возрасте от 55 до 64 лет и 70 из 1000 женщин в возрасте от 65 до 74 лет [1]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) показала, что ведущая причина смертности у женщин старше 45 лет - ССЗ; после них следуют болезни легких, сахарный диабет и рак.
Риск развития ССЗ повышается после наступления менопаузы, особенно у женщин с климактерическими симптомами. Исследование WhiteLey и соавт., показало, что вазомоторные симптомы ухудшают здоровье женщин в целом, а также их самооценку и работоспособность [2]. В недавних исследованиях было установлено, что высокая частота умеренных/тяжелых «приливов» коррелирует с объективно подтвержденной фрагментацией сна (частые пробуждения и длительные прерывания сна по данным актиграфии), что в свою очередь связано с повышением уровня артериального давления (АД). Вазомоторные симптомы ассоциированы с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф (CCK) [3]. В профилактике ССЗ может быть эффективно применение менопаузаль-ной гормонотерапии (МГТ), но, к сожалению, на сегодняшний день профилактика ССЗ не является показанием к ее назначению.
«ПРИЛИВЫ» КАК ОПРЕДЕЛЯЮЩИЙ ФАКТОР КАРДИАЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
«Приливы» возникают при недостатке эстрогенов и нарушении температурного контроля на уровне гипоталамуса, но прежде всего они сопровождаются резкими изменениями активности симпатической и парасимпатической нервной системы [4]. Согласно критериям включения, вазомоторные симптомы были незначительными или отсутствовали у участниц исследования WHI, так как исчезновение симптомов во время интервенционной фазы этого исследования раскрыло бы, какое лечение получает женщина (гормоны или плацебо), и, таким образом, 90% потенциальных участниц исследования не были включены в него из-за «приливов» [5]. Поэтому женщины, принимающие МГТ, обследованные в обсервационных исследованиях и в WHI, значительно отличались между собой. Это ограничивает сопоставимость полученных данных, поскольку вазомоторные симптомы являются важным определяющим фактором для эффективности МГТ на сердечно-сосудистую систему.
«Приливы» в постменопаузу могут быть связаны с сердечно-сосудистым здоровьем как до, так и во время использования МГТ. «Приливы» сопровождаются изменением сердечного ритма и увеличением уровня АД [6]. Хотя механизмы влияния «приливов» на сердечно-сосудистое здоровье до конца не ясны, возможно, они связаны с изменением активности симпатической/парасимпатической нервной системы [7]. Благоприятное воздействие МГТ на женщин с вазомоторными симптомами во многом определяется улучшением эндотелиальной функции [8] и/или повышением чувствительности к инсулину [9], которые способствуют снижению риска ишемической болезни сердца (ИБС). «Приливы» могут свидетельствовать о потенциально более высокой реактивности коронарных артерий на благоприятные эффекты экзогенных эстрогенов [10]. Это может служить аргументом в пользу временной гипотезы, отражающей благоприятные сосудистые эффекты МГТ у женщин в ранней постменопаузе, как правило, не имеющих органических повреждений сосудов, с вазомоторными симптомами. Назначение МГТ неэффективно у пожилых женщин без «приливов», с возможными более выраженными признаками кальцификации артерий, менее реактивными в отношении экзогенной МГТ [11].
ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Интерес к ССЗ в постменопаузе в значительной степени сосредоточен на влиянии МГТ на риск коронарных событий и инсульта. Согласно последним данным EURAS-HRT (European Active Surveillance Study of Women taking HRT), различные режимы МГТ отличаются по развитию рисков ССК.
Исследование проводилось в европейских странах (Австрия, Бельгия, Германия, Италия, Нидерланды) на 101 715 женщинах в течение 8,5 лет [12]. Частота серьезных сердечно-сосудистых событий на фоне комбинации дроспиренона (ДРСП)/Е2 была значимо ниже по сравнению с другими препаратами МГТ на 10 тыс. женщин-лет и составила 98,4, а при использовании других препаратов для непрерывного комбинированного режима МГТ (нкМГТ) - 169,7 событий, из них частота артериального тромбоза - 10,9 и 29,7 событий на 10 тыс. женщин-лет, соответственно [скорректированное отношение рисков (ОР) 0,5, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,3-0,8]. Показатель артериального тромбоза после учета возраста, индекса массы тела (ИМТ), региона проживания, курения и нелеченой гипертензии перед началом исследования при использования антигипертензивных средств у женщин на фоне ДРСП/Е2 по сравнению с другими перо-ральными формами нкМГТ составил 0,4 (95% ДИ 0,3-0,5). Важно отметить, что применение ДРСП/Е2 не сопровождалось более высоким риском венозной тромбоэмболии по сравнению с другими препаратами МГТ.
Комбинация ДРСП/Е2 благоприятно влияла на сердечно-сосудистые риски, в первую очередь вследствие мощной антиминералокортикоидной активности ДРСП.
Значимое снижение уровней систолического и диастоли-ческого АД на фоне приема препарата ДРСП/E,, было отражено в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и в EURAS-HRT [13, 14]. Необходимость начала антигипертензивного лечения у женщин на фоне ДРСП/Е2 была статистически значимо ниже по сравнению с когортой женщин, не получавших гормонального лечения (ОР - 0,4; 95% ДИ - 0,4-0,5). Это различие было особо значимым среди участниц исследования с нелеченым АД >130/85 мм рт.ст. на момент начала исследования. Кроме того, антагонисты альдостерона, такие как ДРСП, могут уменьшить риск ССЗ за счет благоприятных метаболических эффектов [15, 16]. К тому же прием препарата ДРСП/Е2 способствует выведению избытка жидкости из организма, снижению массы тела, что особенно важно для женщин с гипертонической болезнью [16].
Эффекты МГТ в отношении сердечно-сосудистой системы также были изучены в Датском исследовании профилактики остеопороза (Danish Osteoporosis Prevention Study - DOPS) [17]. В него были включены 1006 пациенток с недавно наступившей менопаузой в возрасте до 60 лет, с сохраненной маткой, рандомизированных и получавших в циклическом режиме 2 мг 17ß-эстрадиола перорально и 1 мг норэтистерона ацетата в течение 10 дней ежемесячно либо плацебо. Главная конечная точка исследования - совокупность летальных исходов и госпитализаций по поводу ИМ или острой сердечной недостаточностью, а также показатели безопасности в отношении риска ССЗ и ССК. Было установлено, что при прекращении МГТ после непрерывного 10-летнего курса значение этого показателя у женщин, получающих МГТ, было значительно ниже (0Ш=0,48, 95% ДИ 0,26-0,87) в сравнении с группой плацебо.
Эффектность применения МГТ на возможность замедления атеросклеротического процесса была рассмотрена в исследовании Early versus Late Intervention Trial with Estradiol - ELITE. 643 пациентки (с маткой) применяли МГТ в виде перорального микронизированного эстрадио-ла в дозе 1 мг/сут и вагинального геля, содержащего 4% прогестерон, в количестве 45 мг по 10 дней ежемесячно. Полученные данные свидетельствуют о возможности замедления атеросклеротического процесса после 6 лет терапии по данным измерения толщины интима-медиа сонных артерий (но не степени кальцификации венечных артерий), при условии начала лечения в течение 6 лет после наступления менопаузы (против >10 лет) [18].
Цель проспективного наблюдательного исследования Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), проводившегося в 6 медицинских центрах США, - изучение в динамике субклинического атеросклероза с помощью неинва-зивных методов обследования до появления клинических симптомов и признаков ССЗ в мультиэтнический популяции лиц обоего пола от 35 до 84 лет.
В рамках исследования MESA был проведен анализ данных женщин в постменопаузе, не имеющих клинических проявлений ССЗ.
На момент начала исследования отложения кальция в коронарных артериях уже отмечались у 581 (43%) женщины, среднее значение индекса Агатстона составило 77.
Полученные данные показали, что с каждым годом откладывания начала приема МГТ после наступления менопаузы отмечалось повышение в линейной прогрессии показателя кальцификации коронарных артерий (coronary artery calcium - CAC), и эти изменения были необратимы [19]. Результаты исследования были доложены на ежегодной конференции Общества кардиоваскулярной компьютерной томографии (Society of Cardiovascular Computed Tomography; 23.06.2016, Орландо, США). В своем интервью «Heartwire» ведущий автор, доктор Negin Nezarat так резюмировал его результаты: «Получены доказательства того, что чем раньше начата МГТ, тем менее выраженными будут отложения кальция в коронарных сосудах и проявления атеросклероза в будущем».
ПРЕКРАЩЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СОБЫТИЯ
Эффекты применения МГТ на ССЗ хорошо изучены, но как ее прекращение влияет на организм женщины, до конца не выяснено. Согласно последним данным наблюдательного исследования Mikkola и соавт., обнаружено, что смертность от заболеваний сердца и инсульта потенциально может повыситься после прекращения МГТ [20]. Дополнительно сравнивали данные женщин, прекративших и продолживших прием МГТ.
При сравнении числа фактических случаев смерти в наблюдаемой популяции женщин стандартизированный показатель смертности (standardized mortality ratio - SMR) в течение первого года после прекращения МГТ статистически значимо повысился для случаев смерти от заболеваний сердца и инсульта. Дальнейшее наблюдение в течение 1 года сопровождалось снижением этих показателей. При этом риск смерти от заболеваний сердца у женщин, прекративших МГТ в возрасте <60 лет (SMR=1,94; 95% ДИ 1,51-2,48), оказался повышен в отличие женщин, отменивших лечение в возрасте >60 лет.
Согласно последним данным Mikkola и соавт., прекращение приема МГТ связано с повышением риска смертности от заболеваний сердца и инсульта, это пересекается с огромным количеством данных, согласно которым МГТ снижает смертность у женщин в постменопаузе [20]. Фактически совокупные доказательства, свидетельствующие о снижении смертности при приеме МГТ, являются самыми надежными по сравнению с результатами применения любых других средств, использующихся в настоящее время для первичной профилактики (статины, аспирин), что подтверждено результатами наблюдательных исследований и РКИ у женщин, начинающих МГТ в течение первых 10 лет постменопаузы и/или в возрасте <60 лет, а также данными, показавшими, что отказ от МГТ приводит к повышению показателей смертности.
При проведении байесовского анализа (Bayesian analysis) результатов 8 проспективных исследований (212 717 женщин; 2 935 495 женщин-лет наблюдения в течение от 6 до 22 лет) и 19 РКИ (средний возраст - 54,5 лет, получение МГТ от 1 до 6,8 лет; 83 043 женщин-лет наблюдения)
получены убедительные доказательства в пользу того, что МГТ снижает общую смертность [21]. Показатель общей смертности был статистически значимо ниже у пациентов, применяющих МГТ, по сравнению с ее не принимавшими. При объединении данных наблюдательных исследований и РКИ показатель общей смертности статистически значимо снижался (на 28%) у пациентов, получавших МГТ.
Авторы разработали специальную формулу, которая позволила связать избыточную смертность женщин после гистерэктомии в возрасте 50-59 лет, рандомизировано получавших плацебо в РКИ WHI по отношению ко всей популяции сопоставимых по возрасту женщин в США за 10-летний период наблюдения (2002-2011 гг.) с учетом резкого снижения приема эстрогенов после первой публикации результатов WHI в 2002 г. Согласно проведенному расчету, от 18 601 женщин в постменопаузе до 91 610 женщин преждевременно умерли в результате отказа от терапии эстрогенами, в которой нуждались [22]. Этот анализ основан на данных крупнейшего РКИ WHI [23].
Механизм взаимосвязи повышения риска сердечнососудистой смертности с прекращением приема МГТ неясен, но быстрый эффект (в течение года) позволяет предположить по крайней мере 2 возможных негеномных механизма. Первый механизм - резкое уменьшение выработки оксида азота в ответ на прекращение приема МГТ, способствующее развитию вазоконстрикции и сердечной аритмии, что может привести к сердечной смерти или смерти от инсульта. Второй механизм - быстрое повышение и дальнейшее персистиро-вание активации различных провоспалительных процессов в сосудистой стенке, характерных для менопаузы как таковой, нормализация которых происходит под влиянием МГТ. Эти воспалительные процессы могут быть связаны с острыми событиями: разрывом подверженных негативному влиянию атеросклеротических бляшек, если таковые имеются, с последующей долгосрочной индукцией атерогенеза вследствие прогрессирования воспалительных процессов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В последние годы отношение женщин к гормональной терапии в постменопаузе меняется. Для женщин, приближающихся к менопаузе и наиболее остро испытывающих связанные с этим периодом симптомы, преимущества МГТ перевешивают риски от нее [24].
В настоящее время снижение уровня половых гормонов является одной из важных причин развития ССЗ.
Эпидемиологические и наблюдательные исследования свидетельствуют о том, что МГТ обеспечивает определенный уровень кардиопротекции при ее назначении в ранней постменопаузе. После WHI накопились новые данные, которые последовательно свидетельствуют об эффективности режимов МГТ с использованием эстра-диола в качестве первичной профилактики ИБС. Эти данные должны быть учтены в обновленных рекомендациях по оптимальному использованию МГТ, применение которой можно было даже рассмотреть в качестве первичной профилактики ИБС. Однако контроль «приливов» должен остаться главным показанием для назначения МГТ, и, чтобы достигнуть сопутствующей максимальной пользы в отношении сердца, лечение должно быть начато вскоре после наступления менопаузы. Чем дольше МГТ используется, тем больше будут преимущества для сердечнососудистой системы [25]. Приостановка лечения каждые 1-2 года для проверки наличия «приливов» может быть потенциально опасна, потому что острое прекращение приема эстрогенов предрасполагает к кардиальным событиям.
Безусловно, необходимо проведение дальнейших исследований в этой области, которые позволят усовершенствовать стратификацию риска ССЗ на фоне МГТ с учетом возраста, времени, прошедшего с момента менопаузы, и наличия сердечно-сосудистых факторов риска.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», Минздрава России, Москва: Дубровина Анастасия Владимировна - аспирант 2-го года обучения отделения гинекологической эндокринологии E-mail: a.dubrovina@list.ru
Эбзиева Зухра Хусейевна - аспирант 2-го года обучения отделения гинекологической эндокринологии E-mail: zu87@list.ru
Юренева Светлана Владимировна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии E-mail: syureneva@gmail.com
Васюк Юрий Александрович - доктор медицинских наук, профессор E-mail: yvasyuk@yandex.ru
Шупенина Елена Юрьевна - кандидат медицинских наук, доцент E-mail: eshupenina@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Mozaffarian D. et al.; GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators; Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. 2016. Vol. 388, N 10053. P. 14591544. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1.
2. Whiteley J., Wagner J.S., Bushmakin A., Kopenhafer L. et al. Impact of the severity of vasomotor symptoms on health status, resource use, and productivity // Menopause. 2013. Vol. 20, N 5. P. 518-524. doi: 10.1097/ GME.0b013e31827d38a5
3. Svartberg J., von Muhlen D., Kritz-Silverstein D., Barrett-Connor E. Vasomotor symptoms and mortality: the Rancho Bernardo Study // Menopause. 2009. Vol. 16. P. 888-891.
4. Lantto H. et al. // Menopause. 2012. Vol. 19. P. 82-88; Thurston R.C. et al. // Menopause. 2012. Vol. 19. P. 406-412.
5. Design of the Women's Health Initiative clinical trial and observational study. The Women's Health Initiative Study Group // Control Clin. Trials. 1998. Vol. 19, N 1. P. 61-109.
6. Tuomikoski P. et al. // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 113. P. 902-908; Thurston R.C. et al. // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 1234-1240.
7. Hoikkala H., Haapalahti P., Viitasalo M., Väänänen H. et al. Association between vasomotor hot flashes and heart rate variability in recently postmenopausal women // Menopause. 2010. Vol. 17, N 2. P. 315-320. doi: 10.1097/ gme.0b013e3181c2bb6d
8. Mikkola T., Turunen P., Avela K., Orpana A. et al. 17 beta-estradiol stimulates prostacyclin, but not endothelin-1, production in human vascular endothelial cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. Vol. 80, N 6. P. 1832-1836,
9. Lobo R.A. Metabolic syndrome after menopause and the role of hormones // Maturitas. 2008. Vol. 60, N 1. P. 1018. doi: 10.1016/j.maturitas.2008.02.008. Epub 2008 Apr 14.
10. Hulley S., Grady D., Bush T., Furberg C. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group // JAMA. 1998. Vol. 280, N 7. P. 605-613.
11. Mikkola T.S., Clarkson T.B. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function // Cardiovasc. Res. 2002. Vol. 53, N 3. P. 605-619.
12. Dinger J., Bardenheuer K., Heinemann K. Drospirenone plus estradiol and the risk of serious cardiovascular events in postmenopausal women // Climacteric. 2016. Vol. 19, N 4. P. 349-356.
13. Preston R.A., White W.B., Pitt B., Bakris G. et al. Effects of drospirenone/17b-estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women // Am. J. Hypertens. 2005. Vol. 18. P. 797-804.
14. White W.B., Hanes V., Chauhan V., Pitt B. Effects of a new hormone therapy, drospirenone and 17b-estradiol, in postmenopausal women with hypertension // Hypertension. 2006. Vol. 48. P. 246-253.
15. Gambacciani M., Rosano G., Cappagli B., Pepe A. et al. Clinical and metabolic effects of drospirenone-estradiol in menopausal women: a prospective // Climacteric. 2011. Vol. 14. P. 18-24.
16. Gambacciani M., Rosano G., Cappagli B., Pepe A. et al. Clinical effect of hormonal replacement therapy with estradiol associated with noretisterone or drospirenone. A prospective randomized placebo controlled study // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 5. P. 384-387.
17. Schierbeck L.L., Rejnmark L., Tofteng C.L., Stilgren L. et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial // BMJ. 2012. Vol. 345. Article ID e6409. doi: 10.1136/bmj.e6409.
18. Harman S.M., Black D.M., Naftolin F., Brinton E.A. et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2014. Vol. 161, N 4. P. 249-260. doi: 10.7326/M14-0353.
19. Nezarat N., Brumback L., Luo Y. et al. Timing of hormone replacement therapy and coronary artery calcium progression: The Multi-Ethnic study of Atherosclerosis. Society of Cardiovascular Computed Tomography 2016 Annual Scientific Meeting. Orlando, FL, June 23, 2016. Abstract 94.
20. Mikkola T.S., Tuomikoski P., Lyytinen H. Increased cardiovascular mortality risk in women discontinuing postmenopausal hormone therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100. P. 4588-4594.
21. Salpeter S.R., Cheng J., Thabane L., Buckley N.S. et al. Bayesian meta-analysis of hormone therapy and mortality in younger postmenopausal women // Am. J. Med. 2009. Vol. 122. P. 1016-1022.
22. Sarrel P.M., Njike V.Y., Vinante V., Katz D.L. The mortality toll of estrogen avoidance: an analysis of excess deaths among hysterectomized women aged 50 to 59 years // Am. J. Public Health. 2013. Vol. 103. P. 1583-1588.
23. Salpeter S.R., Walsh J.M., Greyber E., Ormiston T.M. et al. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis // J. Gen. Intern. Med. 2004. Vol. 19. P. 791-804.
24. Pines A., Sturdee D.W., MacLennan A.H. Quality of life and the role of menopausal hormone therapy // Climacteric. 2012. Vol. 15, N 3. P. 213-216. doi: 10.3109/ 13697137.2012.655923.
25. Mikkola T.S., Savolainen-Peltonen H., Venetkoski M., Ylikorkala O. New evidence for cardiac benefit of postmenopausal hormone therapy // Climacteric. 2017. Vol. 20, N 1. P. 5-10 doi:10.1080/13697137.2016.1262839.
