CC BY
9
МАТЕРИАЛЫ V НАЦИОНАЛЬНОГО КОНГРЕССА ПО РЕГЕНЕРАТИВНОЙ МЕДИЦИНЕ
175
Для определения уровня адгезии и пролиферации клеток использовалась флуоресцентная и растровая электронная микроскопия в режиме естественной среды. Исследования показали, что на обоих губчатых ма-триксах клетки прикрепились в большем количестве, но с низким процентом живых клеток, пролиферация в промежутке между двумя и пятью сутками была низкой. Максимальной пролиферация была на губчатом неориентированном матриксе. Лучше всего клетки делились на плёночном матриксе. Выживаемость клеток падала на всех матриксах, меньше всего она упала у клеток на нетканом неориентированном матриксе.
Работа была проведена при финансовой поддержке РНФ (грант № 21-13-00321 «Деформационное поведение биоразлагаемых матриксов различного типа при механических нагрузках»).
Литература:
1. Cortizo M.S. Biodegradable Polymers for Bone Tissue Engineering. Industrial Applications of Renewable Biomass Products. — 2017. — p. 47-74.
ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2
Н.В. Первушин1, Д.Р. Базанов2, В.Ю. Савицкая2, Е.В. Савин1, Н.А. Лозинская2, Г.С. Копеина1
1 Факультет фундаментальной медицины, МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
2 Химический факультет, МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
e-mail: rhododendron.nick@mail.ru
Ключевые слова: онкология, таргетная терапия, р53, MDM2, апоптоз, производные имидазолина.
По данным ВОЗ, онкологические заболевания являются одной из ведущих причин смертности в мире. Важную роль в процессе опухолевого перерождения играет транскрипционный фактор р53. Этот белок выполняет функцию онкосупрессора и регулирует различные процессы, включая клеточное деление, клеточное старение, запуск программируемой гибели клеток (ПГК). Мутации в гене TP53, встречающиеся примерно в 50% опухолей, приводят в большинстве случаев к потере функциональной активности белка р53 и прогресси-рованию онкологического заболевания. Главным регулятором белка р53 является убиквитин-лигаза MDM2, которая за счет различных механизмов обеспечивает низкий уровень р53 в клетках в норме. Нарушение взаимодействия MDM2 с р53 ведет к накоплению последнего, что впоследствии приводит в раковых клетках к р53-индуцибельной активации транскрипции генов проапоптотических белков и запуску ПГК по типу апопто-за. В настоящее время несколько препаратов из группы нутлинов — таргетных ингибиторов MDM2, относящихся к производным имидазолина, — являются перспективным направлением в лечении опухолей, содержащих р53 дикого типа, и проходят клинические испытания.
В настоящей работе была изучена биологическая активность различных производных имидазолина в сравнении с Нутлином-3а и его модификациями — RG7112 и RG7388. Компьютерное моделирование показало, что исследуемые соединения способны эффективно связываться с MDM2 в сайте, отвечающим за его взаимодействие с р53 [1-3]. Кроме того, полученные
соединения обладали более высокой растворимостью в отличие от референсных препаратов [2]. В ходе дальнейшего анализа было выявлено, что наибольшей биологической эффективностью в различных опухолевых моделях in vitro (колоректальный рак, нейробластома, остеосар-кома и др.] обладают орто- и пара-производные имидазолина (2,4 — diMeO] [1], а также их модификации [3], в том числе сульфопроизводные [2]. Данные соединения вели к эффективной стабилизации р53 [1-3] и р53-индуцибельных белков (p21, Puma] в указанных моделях рака [2,3] и в наномолярных концентрациях обладали эффективностью, сравнимой с Нутлином-3а [2,3]. Анализ клеточной гибели продемонстрировал, что полученные вещества практически не приводили к запуску клеточной гибели в широком диапазоне концентраций, что аналогично действию Нутлина-3а и его производных [1-3]. Таким образом, исследуемые производные имидазолина могут быть рассмотрены в качестве новых ингибиторов MDM2. Работа была поддержана грантами РНФ (17-7520102] и Минобрнауки (075-15-2020-789].
Литература:
1. Bazanov D.R., Pervushin N.V. et al. Bioorg Med Chem Lett.
2019. V. 29. P. 2364-2368
2. Bazanov D.R., Pervushin N.V. et al. Medicinal Chem. Res. 2021.
V. 30. P. 2216-2227
3. Bazanov D.R., Pervushin N.V. et al. Pharmaceuticals. 2022.
V.15. P. 444.
МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛАМИН-АССОЦИИРОВАННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ НА МОДЕЛИ ИНДУЦИРОВАННЫХ ПЛЮРИПОТЕНТНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
К.И. Перепелина1, 2, А.К. Зайцева1, 3, А.А. Худяков1, И.Э. Неганова2, А.А. Костарева1, А.Б. Малашичева1, 2
1 ФГБУ НМИЦ им. В.А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
2 ФГБУН институт цитологии РАН, Санкт-Петербург, Россия
3 ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург, Россия
e-mail: perepelina.kseniYa93@gmail.com
Ключевые слова: Ламин А/C, мутации в гене LMNA, лами-нопатии, кардиомиопатии, дифференцировка клеток, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, сердечный натриевый канал Nav 1.5.
Ламинопатии представляют собой широкую группу заболеваний, ассоциированных с мутациями в гене ла-мина А/С [LMNA). Клинические фенотипы ламинопа-тий крайне разнообразны и включают кардиомиопатии, миопатии и миодистрофии, нарушения ритма, поражение центральной и периферической нервной системы. Понимание механизмов функционирования ламинов, а также их роли при развитии сердечных патологий при мутации в гене LMNA представляется крайне актуальным в связи распространенностью данной группы заболеваний. Несмотря на большую актуальность данных исследований, механизмы, посредством которых ядерные ламины вызывают развитие ламин-ассоциирован-ных кардиомиопатий остаются нераскрытыми. Не изученными являются основы дисфункции ионных каналов при ламинопатиях.
Гены & Клетки XVII, №3, 2022
