CC BY
73
Клинико-генетическая характеристика врожденных мышечных дистрофий (часть 1)
П.А. Чаусова, О.П. Рыжкова, А.В. Поляков
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Минобрнауки России;
Россия, 115478Москва, ул. Москворечье, 1
Контакты: Полина Александровна Чаусова polinaalex85@gmail.com
Врожденные мышечные дистрофии представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу наследственных нервно-мышечных заболеваний, которые клинически характеризуются мышечной гипотонией, прогрессирующей мышечной слабостью и дистрофическими изменениями в мышцах. Перекрывающиеся клинические симптомы и большое число генов, которые необходимо проанализировать для установления конкретной формы заболевания у пациента, затрудняют диагностику. Молекулярно-генети-ческий этап диагностики включает различные методы, в зависимости от клинической гипотезы, и их применение не утратило актуальность даже в эпоху массового параллельного секвенирования. Помимо анализа последовательности ДНК в диагностике врожденных мышечных дистрофий значительную роль также может играть анализ экспрессии мышечного белка. В обзоре мы рассмотрим наиболее важные этиологические, патофизиологические, клинические и лабораторные данные основных форм врожденных мышечных дистрофий, известных на сегодняшний день.
Ключевые слова: врожденная мышечная дистрофия, генетическое разнообразие, молекулярная диагностика
Для цитирования: Чаусова П.А., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Клинико-генетическая характеристика врожденных мышечных дистрофий (часть 1). Нервно-мышечные болезни 2020;10(1):10—21.
DOI: 10.17650/2222-8721-2020-10-1-10-21
Clinical and genetic characteristics of congenital muscular dystrophies (Part 1)
P.A. Chausova, O.P. Ryzhkova, A. V. Polyakov
Research Centre for Medical Genetics named after academician N.P. Bochkov; 1 Moskvorech'e St., Moscow 115522, Russia
Congenital muscular dystrophy is an extremely heterogeneous group of hereditary neuromuscular diseases that are clinically characterized by muscular hypotonia, progressive muscle weakness, and dystrophic changes in the muscles. Overlapping clinical symptoms and many genes that have to be analyzed to determine the specific form of the disease in the patient make diagnosis difficult. The molecular genetic stage of diagnosis includes many different methods depending on the clinical hypothesis and their application has not lost its relevance even in the era of massive parallel sequencing. In addition to DNA sequence analysis, the analysis of muscle protein expression can also play a significant role in the diagnosis of congenital muscular dystrophy. In the review, we will consider the most important etiological, pathophysiological, clinical and laboratory data of the main forms of congenital muscular dystrophy known today.
Key words: congenital muscular dystrophy, genetic diversity, molecular diagnostics
For citation: Chausova P.A., Ryzhkova O.P., Polyakov A. V. Clinical and genetic characteristics of congenital muscular dystrophies (Part 1). Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2020;10(1):10—21. (In Russ.).
Введение
Врожденные мышечные дистрофии (ВМД) — клинически и генетически гетерогенная группа наследственных нервно-мышечных заболеваний с преимущественно аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевания характеризуются мышечной гипотонией, возникающей с рождения или в раннем детстве, мышечной слабостью, контрактурами, повышенным или нормальным уровнем креатинфосфокиназы (КФК), признаками первично-мышечного поражения на элек-тронейромиографии и дистрофическими изменениями в мышцах, выявляемыми при проведении биопсии.
В некоторых случаях могут развиваться трудности с кормлением и респираторные осложнения. При ВМД поражается скелетная мускулатура, но при некоторых формах могут страдать сердце, головной мозг и глаза. При ВМД во время проведения мышечной биопсии определяется дистрофический процесс (даже если он не ярко выражен) без гистологических признаков другого нервно-мышечного заболевания. Однако все равно существует частичное совпадение между ВМД и врожденными миопатиями на клиническом, морфологическом и генетическом уровнях. Например, мутации в генах RYR1 и SEPN1 могут вызывать
как расстройства, относящиеся к врожденным миопа-тиям, так и к ВМД.
Прогресс в области молекулярной технологии за последние несколько лет позволяет идентифицировать все новые гены, ответственные за развитие ВМД. По данным OMIM сегодня известно около 30 генов, участвующих в развитии ВМД: COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL12A1, ITGA7, LAMA2, LMNA, CHKB, RYR1, POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, LARGE, ISPD, POMGNT2, DAG1, RXYLT1/TMEM5, B3GLNT2, POMK, B4GAT1, GMPPB, DPMI, DPM2, DPM3, DOLK, SEPN1, TRIP4 [1]. Помимо них некоторые авторы выделяют еще несколько генов, которые принимают участие в развитии ВМД (SYNE1, TCAP, DNM, PLEC1, GFPT1, MICU1, TTN, INPP5k), но, согласно классификации OMIM, они не входят в группу генов, вызывающих ВМД, поэтому в данном обзоре они рассматриваться не будут. В первой части обзора мы рассмотрим историю описания группы ВМД, классификацию, эпидемиологию и основные формы ВМД за исключением дистрогли-канопатий. Во второй части будет отдельно рассмотрена большая группа ВМД — дистрогликанопатии, а также будет описана молекулярно-генетическая диагностика ВМД.
История
Врожденная мышечная дистрофия впервые была описана в 1903 г. F.E. Batten, который наблюдал пациентов с нервно-мышечным заболеванием, клинически проявляющимся с рождения или в раннем детстве. «Данное заболевание характеризуется малыми размерами, нехваткой силы, потерей мышечного тонуса во всем теле без локализованной атрофии или гипотрофией в отдельных мышцах или группах мышц (...). Болезнь медленно прогрессирует, поскольку ребенок может развиваться, учиться сидеть и даже стоять с поддержкой. Ребенок обычно начинает говорить в нормальном возрасте и часто опережает свое интеллектуальное развитие по годам. Как правило, эти дети никогда не научатся ходить и используют какой-то странный метод передвижения» [2]. Этот фенотип близко соответствует тому, который сегодня известен как мерозин-нега-тивная форма ВМД. В 1930 г. O. Ulrich дал столь же подробное описание фенотипа, который он назвал «склеротоническая мышечная дистрофия» из-за сочетания сниженного мышечного тонуса, общей слабости и контрактур. В настоящее время известно, что данное состояние вызвано дефицитом коллагена VI и получило название «болезнь Ульриха». В 1960 г. в Японии F. Yukijo опубликовал работы, в которых была описана форма ВМД с нарушением формирования мозга и умственной отсталостью. В 1973 г. В. Дубовиц описал клинический фенотип синдрома ригидного позвоночника, часть которого, как известно сегодня, вызвана патогенными и вероятно патогенными вариантами в гене SEPN1. В 1977 г. P. Santavouri в финской по-
пуляции описал болезнь с поражением мышц, глаз и го- _j ловного мозга. A.E. Walker в 1942 г. и M. Warburg в 1978 г. > описали сочетание тяжелых мальформаций глаз и го- ° ловного мозга, которое R. Williams и V. Caviness в 1984 г. о назвали синдромом Уолкер—Варбурга. Также была признана связь этого состояния с синдромом Фукуямы, а соответственно и с ВМД. Это подтвердил W. Dobyns и предложил диагностические критерии синдрома Уол-кера—Варбурга в 1989 г. Он также обозначил мальфор-мации коры головного мозга как лиссэнцефалию II типа. Молекулярная история ВМД начинается c описания F. Tome в 1994 г. дефицита мерозина / ламинина-2 и впервые произведенного молекулярного подтверждения ВМД в гене LAMA2 группой Pascale Guicheney's в 1995 г. [2].
Классификация
Клиническое и генетическое разнообразие заболеваний, отнесенных к группе ВМД, привело к созданию разных типов классификаций. До сих пор не существует единой классификации ВМД. В 1995 г. E. Parano и соавт. выделили 4 основные группы ВМД, разбитые на несколько подгрупп по клиническим признакам [3]. В 2004 г. F. Muntoni и T. Voit предложили свою классификацию, которая базировалась на комбинации клинических, биохимических и генетических данных. В ней ВМД были разбиты на 3 основные группы в зависимости от локализации и функции поврежденных белков [4]. А в 2014 г. C.G. Bonneman и соавт. предложили более полную классификацию, основанную на типах и функциях вовлеченных в процесс белков с кратким описанием клинических параметров и показателей лабораторных исследований каждой из форм [5]. В 2015 г. P. Kang и соавт. [3, 6] в отчете Подкомитета по разработке рекомендаций Американской академии неврологии выделили 3 основные категории ВМД и отдельные редкие формы ВМД, которые не вписывались ни в одну из них. Помимо предложенных классификаций ВМД можно разделить по локализации в клетке мутированного белка [7]: в экстрацеллюляр-ном матриксе, базальной мембране и сарколемме, эн-доплазматическом ретикулуме, ядерной оболочке или мембране митохондрий, по нарушению гликозилиро-вания а-дистрогликана (рис. 1) [8]. И в связи с лавинообразным накоплением данных по новым формам заболеваний и их этиопатогенезу, клиническим особенностям разных форм ВМД, структуре и функциям ассоциированных белков все чаще предлагаются новые классификации группы ВМД. Предложенные сегодня в нескольких обзорных статьях схемы классификации представлены в табл. 1 [9, 10]. Однако уже в скором будущем данная классификация будет так же уточняться и расширяться. Помимо этого, по данным ОМ1М, существуют еще схемы классификации дистроглика-нопатий, о чем будет рассказано в соответствующем разделе [1].
Коллаген VI / Collagen VI
о
Экстрацеллюлярный матрикс / Агрин / Extracellular matrix Agrin
Дистробревин / Dystrobrevin Гольджи / Golgi: FKRP, Fukutin, POMGnTI, LARGE
ЭР / ER: POMT1 POMT2
Синтрофины / Интегрины / Integrins ß ) Syntrophins
nNos ЭР / ER
Дистрофин / Dystrophyin Селенопротеин N /
F-актин / F-actin Цитозоль / Selenoprotein N Citosol
Рис. 1. Схематическое изображение основных белков, участвующих в развитии врожденных мышечных дистрофий: ламинин а-2, интегрин а 7, коллаген VI, а-дистрогликан, гликозилтрансферазы POMT1, POMT2, POGnTl, фукутин, FKRP и LARGE, селенопротеин-N. ЭР — эндоплазма-тический ретикулум (адаптировано из [8] с разрешения авторов)
Fig. 1. Schematic representation of the main proteins involved in congenital muscular dystrophies, their localization and interactions: laminin а-2, integrin а7, collagen VI, a-dystroglycan, glycosyltransferases POMT1, POMT2, POGnTl, fukutin, FKRP and LARGE, and selenoprotein-N. ER — endoplasmic reticulum (adapted from [8] with the authors permission)
Таблица 1. Классификация врожденных мышечных дистрофий Table 1. Classification of congenital muscular dystrophies
Группа ВМД Заболевание Disease Aббревиатура Ген Gen
ВМД с первичным дефицитом мерозина Merosin deficient CMD MDC1A LAMA2
Дефекты Болезнь Ульриха, тип 1 Ulrich's disease, type 1 UCMD1 COL6A1, COL6A2, COL6A3
структурных белков Defects of structural proteins Интегрин а7-зависимая ВМД Integrin a7-deficient CMD - ITGA7
ВМД с буллезным эпидермолизом CMD with epidermolysis bullosa - PLEC
Синдром Уокера—Варбурга Walker—Walburg syndrome WWS Множественные гены Multiple genes
Дефекты гликозилирова-ния а-дистрогликана Defects of а-glycosylation Болезнь с поражением мышц, глаз и головного мозга Muscle-eye brain disease MEB Множественные гены Multiple genes
ВМД Фукуямы Fukuyama CMD FCMD FKTN
Другие фенотипы, связанные с мутациями в генах гликозилироания Other phenotypes associated with mutations in glycosyltransferase genes - Множественные гены Multiple genes
Дефекты белков эндоплаз-матического ретикулума и ядра Defects of proteins of the endoplasmic reticulum and nucleus Синдром ригидного позвоночника RSMD1 SELENON1
Rigid spine syndrome RSMD SECISBP2
LMNA-дефицитная ВМД LMNA-deficient CMD MDCL LMNA
Дефекты митохондриаль-ного мембранного белка Mitochondrial membrane protein ВМД с митохондриальными структурными нарушениями CMD with mitochondrial structural abnormalities MDCMC CHKB
Примечание. ВМД — врожденная мышечная дистрофия (здесь и в табл. 2). Note. CMD — congenital muscular dystrophy (here and in the table 2).
Таблица 2. Распространенность основных форм врожденных мышечных дистрофий в разных странах Table 2. The prevalence rate of the main forms of congenital muscular dystrophies in different countries
о
Группа ВМД
Китай L. Ge и соавт.
Италия A. Graziano и соавт. [11]
LAMA2-свя-занные ВМД LAMA2-related CMD
COL6-свя-занные ВМД COL6-related CMD
Дистрогли-канопатии Dystroglycano-pathy
LMNA-свя-занные ВМД LMNA-related CMD
Синдром ригидного позвоночника Rigid spine syndrome
3б,4 %
23,2 %
21 %
12,5 %
2,4 %
Великобритания F.L. Norwood и соавт. [12], М. Sframeli и соавт. [13]
24,1 %
20,24 %
40,18 %
5,9б %
б,25 %
37,4 %
15,7 %
2б,5 %
8,8 %
11,б5 %
Япония M. Okada и соавт. [14]
Japan M. Okada et al. [14]
Нет данных No data
Статистических данных нет. По упоминанию в литературе
занимают 2-е место по частоте There are no statistics By references in literature, they take second place in frequency
Статистических данных нет. По упоминанию в литературе занимают 1-е место
по частоте There are no statistics
By references in literature, they take first place in frequency
Нет данных No data
Нет данных No data
Тайвань W. Liang и соавт. [15]
Taiwan W. Liang et al. [15]
Нет данных No data
Статистических данных нет. По упоминанию в литературе занимают 1-е место по частоте There are no statistics
By references in literature, they take first place in frequency
Финляндия С. Diesen и соавт. [16]
Finland C. Diesen et al. [16]
Нет данных No data
Нет данных No data
Нет данных No data
Нет данных No data
Нет данных No data
Статистических
данных нет. По упоминанию в литературе занимают 1-е место
по частоте There are no statistics
By references in literature, they take first place in frequency
Нет данных No data
Нет данных No data
Эпидемиология
Распространенность ВМД плохо изучена и, возможно, была недооценена в ранее опубликованных работах из-за ограничения доступных диагностических средств. В среднем она составляет около 1 на 100 тыс. новорожденных. Как сообщают A. Graziano и соавт., общая распространенность ВМД в Италии составляет 0,563 на 100 тыс. [11]. В северной Англии, по сообщению F.L. Norwood и соавт., 0,89 на 100 тыс. [12]. По последним данным L. Ge и соавт., в Китае распространенность варьирует от 0,017 на 100 тыс. в СевероЗападном регионе, до 0,083 на 100 тыс. в Пекине [9]. И хотя основные формы в большинстве изученных популяций повторяются, их представленность может значительно варьировать. Данные по частоте встречаемости основных форм ВМД в мире представлены в табл. 2.
Основные формы врожденной мышечной дистрофии
Мерозин-негативная врожденная мышечная дистрофия (MDC1A, OMIM 607855) Эта форма ВМД связана с первичным дефицитом мерозина и занимает одно из ведущих мест по распространенности в Европе. Тип наследования — аутосом-но-рецессивный. Данная форма обусловлена мутациями в гене LAMA2, который кодирует а2-ламинин субъединицу гетеротримерного внеклеточного белка ламинин-211, известного как ламинин-2, или мерозин. Другие субъединицы белка включают pi (LAMB1) и у1 (LAMC1, ранее называемую субъединицу р2) (рис. 2).
Ламинин-211 связывается с гликозилированным а-дистрогликаном (DAG1), интегрином а7/pi и с другими рецепторами поверхности мышечных клеток, включая синдеканы и сульфатиды. Ламинин является мозаичным белком с несколькими доменами,
а2
о
LN LEa
ß1
Vi
Рис. 2. Гетеротримерная структура ламинина-211. Цепь ламинина-а2 обозначена красным, pi и у1 — зеленым и синим. а2-цепь состоит из N-концевого глобулярного домена (LN), тандемных стержневых доменов эпидермального фактора роста (LEa, LEb, LEc), которые разделяют LN-, L4a- и L4b-глобулярные домены, домена ламининовой спирали (LCC), который сплетается с доменами LCC pi- и yi-цепей и С-концевых ламининовых глобулярных доменов (LG) (адаптировано из [17] с разрешения авторов)
Fig. 2. Laminin-211 heterotrimeric structure. Laminin-a2 chain is depicted in red, pi in green and yi in blue. Laminin a2-chain consists of: the N-ter-minal globular domain (LN); tandem rod domains of epidermal growth factor (LEa, LEb, LEc), separating the LN, L4a and L4b globular domains; the laminin coiled-coil (LCC) domain that tangles with the LCC domains of the pi and yi chains; and the C-terminal laminin globular (LG) domains (adaptedfrom [i7] with the authors permission)
необходимыми для правильной сборки и функционирования базальной мембраны, также он участвует во множестве биологических функций, включая клеточную адгезию, дифференцировку, пролиферацию, миграцию и клеточную выживаемость. В настоящее время точно установлено, что ламинин-211 — основная изоформа ламинина в базальной мембране скелетных мышц человека (а также в шванновских клетках, головном мозге), и выявление мутаций цепи а2-ламинина при тяжелой форме врожденной мышечной дистрофии (мерозин-дефицитная врожденная мышечная дистрофия, MDC1A) показало важность ламинина-211 для нормального функционирования мышц [17, 18].
Сам ген LAMA2 картирован на длинном плече 6-й хромосомы в положении 22.33 (6q22.33) и состоит из 65 экзонов. На сегодняшний день описано 408 патогенных/вероятно патогенных вариантов в данном гене, из них 41,2 % приходится на долю миссенс/нонсенс-мутаций, 18,4 % — на мутации сайта сплайсинга, 21,3 % — на долю малых делеций, 7,3 % — на малые инсерции, 0,2 % — на небольшие инделы, 8,6 % — на протяженные делеции, 2,0 % — на протяженные инсерции и 1,0 % приходится на долю комплексных перестроек [19].
В 2018 г. J. Oliveira и соавт. указали на то, что наиболее частыми причиными возникновения тяжелой формы заболевания являются патогенные варианты, приводящие к преждевременному завершению синтеза белка, находящиеся в гомозиготном/компаунд гетерозиготном состоянии. При этом в биоптате мышечной ткани будет полностью отсутствать ламинин. В то время как миссенс-варианты обычно корригируют с частичным дефицитом мерозина и вызывают менее тяжелое течение болезни [20]. При этом, согласно данным C.G. Bonneman и соавт., делеции без сдвига рамки считывания, затрагивающие N-концевой G-домен, который критичен для связывания изоформ ламинина с а-дистрогликаном и интегринами, приводят к тяжелому фенотипу, даже если мерозин частично присутствует в базальной мембране [5].
Клиническая картина зависит от полного или частичного дефицита мерозина. При полном отсутствии ламинина заболевание манифестирует в первые недели жизни и является очень тяжелой формой, с наличием глубокой мышечной гипотонии с рождения и генерализованной мышечной слабостью, которая сопровождается контрактурами в локтевых, бедренных, коленных и голеностопных суставах. Помимо этого, присутствуют кифоз, сколиоз, увеличение уровня креатинфос-фокиназы, задержка моторного развития. Пациенты могут сидеть без поддержки, но при этом только немногие могут самостоятельно передвигаться. Серьезными осложнениями при данной форме ВМД являются дыхательная недостаточность и трудности с питанием. Инфекция дыхательных путей может возникнуть в 1-е десятилетие жизни или позже, являясь наиболее распространенной причиной смерти у больных. Нарушение питания имеет комплексный генез и связано со слабостью сосания, жевания, дисфункцией кишечной моторики, ортодонтной патологией и является причиной нарушения роста, гипо- и амиотрофии.
Так как а2-ламинин-цепь экспрессируется не только в скелетных мышцах, но и в сердечной мышце, центральной и периферической нервных системах, то эти ткани также поражаются при мерозин-негатив-ной ВМД. У большинства больных после 1-го года жизни обнаруживаются аномалии белого вещества, которые легко диагностируются с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Но эти изменения, видимо, не связаны с конкретными функциональными нарушениями. Когнитивное развитие не затрагивается, за исключением случаев с вовлечением морфологических структур головного мозга, что бывает крайне редко. Эпилепсия является более частым осложнением при данной форме ВМД. Тяжелая сердечная недостаточность встречается редко, но дисфункция левого желудочка отмечается примерно у 30 % больных [17].
При частичном дефиците мерозина клинические проявления зависят от степени дефицита белка. При умеренной степени расстройства питания и дыхания
могут отсутствовать или быть минимальными. При этом симптоматика может быть ошибочной и состоять из признаков ригидности позвоночника или вовлечения поясной мускулатуры, что позволяет ее рассматривать как мышечную дистрофию Эмери—Дрейфуса, или поясно-конечностную мышечную дистрофию [7].
Диагностика мерозин-негативной ВМД включает клинический осмотр, лабораторные исследования (наличие повышенного уровня КФК), МРТ головного мозга, биопсию мышечной ткани (наличие абсолютного или частичного дефицита мерозина (частичный дефицит мерозина также может наблюдаться при дистрогликанопатиях)), молекулярное исследование гена LAMA2.
Болезнь Ульриха (UCMD1, Ulrich congenital
muscular dystrophy 1, OMIM254090)
Мышечные дистрофии, связанные с дефицитом коллагена VI типа в экстрацеллюлярном матриксе, представлены 2 формами, которые находятся на противоположных концах клинического спектра, — ВМД Ульриха (UCMD1, OMIM 254090) и миопатией Бетле-ма (BTHLM1, OMIM 158810). Типы наследования данного заболевания — аутосомно-рецессивный, аутосом-но-доминантный.
Коллаген VI типа принадлежит к чрезвычайно разнообразному по структуре и функциям семейству коллагенов, которое является наиболее распространенным семейством компонентов внеклеточного матрикса. Сегодня известно о 28 подтипах коллагена. К ним относятся: фибриллярные коллагены, нитевидные коллагены, коллагены, связывающие фибриллы, коллагены FACIT (Fibril Associated Collagens with Interrupted Triple helices), трансмембранные коллагены и коллагены, формирующие сеть.
Коллаген VI типа — один из подтипов коллагена, который фактически присутствует во всех видах соединительной ткани. Он широко распространен в экс-трацеллюлярном матриксе и считается образующим сеть коллагеном, так как формирует бисерные сети микрофибрилл, которые закрепляют крупные интер-стициальные структуры' и через которые он способен взаимодействовать с другими компонентами экстра-целлюлярного матрикса и рецепторами клеточной мембраны. Он регулирует жесткость и механические свойства экстрацеллюлярного матрикса, участвует в передаче сигналов клеточного цикла, способствует поддержанию гомеостаза тканей и влияет на некоторые внутриклеточные процессы, такие как апоптоз, ауто-фагия, клеточная дифференцировка, опухолевая прогрессия, поляризация макрофагов. Таким образом, коллаген VI типа играет важную роль в процессах восстановления, развитии и архитектуре тканей. Он представляет собой внеклеточный белок, который чаще всего состоит из 3 генетически гетерогенных полипептидных цепей — a1 (VI), a2 (VI), a3 (VI), хотя 2 из 3 не-
давно идентифицированных цепей — а5 (VI), а6 (VI) ^ в некоторых случаях могут заменить а3 (VI) цепь (а4 (VI) > в результате эволюции у человека не синтезируется). ° Каждая цепь состоит из тройной спирали, фланкиро- о ванной N и С-концевыми глобулярными доменами, которые имеют общую гомологию с доменами фактора фон Виллебранда типа А ("УЭДА). Каждая из цепей а1 (VI), а2 (VI) и а3 (VI) имеет 2 С-концевых А-домена (С1 и С2), в то же время а1 (VI) и а2 (VI) имеют 1 ^концевой А-домен (N1), тогда как а3 (VI) имеет до 10 ^концевых А-доменов в зависимости от альтернативного сплайсинга. Также все цепи имеют единственный остаток Сув в домене тройной спирали, который важен для стабилизации дальнейшей сборки протеина [21]. Во время биосинтеза белка 3 цепи собираются вместе, образуя тройные спиральные мономеры, которые затем собираются в димеры и тетрамеры. Тетрамеры выделяются клеткой в экстрацеллюлярном матриксе и выстраиваются по всей длине, образуя микрофибриллы (см. рис. 1, рис. 3) [21].
В течение более 20 лет считалось, что существует 3 цепи коллагена VI: а1 (VI), а2 (VI) и а3 (VI) и 3 кодирующих их гена: COL6A1, COL6A2 и COL6A3. Их роль была не раз доказана в развитии ВМД. Но в 2008 г. произошло открытие еще 3 дополнительных генов: COL6A4, COL6A5и COL6A6, которые кодируют а4 (VI), а5 (VI), а6 (VI) цепи соответственно. В 2008 г. С. So-derhaП ошибочно назвал уже описанный ген COL6A5, который является паралогом генов коллагена VI типа, геном COL29A1 [22].
Гены COL6A4, COL6A5, COL6A6у большинства млекопитающих расположены в цис-положении в одинаковой ориентации и порядке (от конца 5' до 3'): COL6A4 > COL6A5 > COL6A6. У человека при тщательном осмотре кластера генов коллагена VI в 3q24 было обнаружено, что только остаток COL6A4, представляющий собой 3'-конец гена, присутствует в данном локусе. Эк-зоны, оставшиеся на этом локусе, кодируют тройные спирали и С-концевые домены белка. При поиске гомологов было обнаружено, что 5'-половина COL6A4 вместе с другими генами, расположенными латеральнее от COL6A4, находится на коротком плече 3-й хромосомы и обращена в противоположном направлении. Изучение генома других видов приматов показало, что большинство из них содержат интактные COL6A4, COL6A5, COL6A6 генные кластеры. И только геномы шимпанзе и горилл наряду с геномом человека содержат разрушенный генный локус COL6A4. Из этого следует, что эта пери-центрическая инверсия, возможно, произошла около 8—16 млн лет назад. Разделенные половины человеческого COL6A4 предполагаются как псевдогены и названы COL6A4P1 для 5'-конца, расположенного на коротком плече и COL6AP2 для 3'-конца, расположенного на длинном плече 3-й хромосомы (рис. 4a, б) [22].
У человека транскрипты COL6A5 присутствуют только в коже, легких, яичках, толстой и тонкой кишке.
о
t^iEtf
i
> - C2 -C3-
> N7 - N6 - N5 - N4 - N3 - N2 - N^^M^^^Ï - C2 - C3 - C4 - «
> 4 A A^ A/W jjjjj^. jûs
a1(VI)
a2(VI)
a3(VI)
a4(VI)
a5(VI)
a6(VI)
>■ Сигнальный пептид /
Signal peptide 9 VWA домен / VWA domain
Уникальный регион / Unique region Kunitz домен / Kunitz domain ^ Kunitz частичный домен / Kunitz partial domain 9 Повтор фибронектина III типа / Fibronectin type III repeat (У^ Домен тройной спирали / Triple helical domain CYS Остаток цистеина / Triple helical domain ^ N-связанные сайты гликозилирования / Putative N-linked glycosylation
Рис. 3. Доменные структуры шести цепей коллагена VI. Схематическое изображение ai (VI), а2 (VI), а3 (VI), а5 (VI) и а6 (VI) цепей человека и a4 (VI) цепи мыши (адаптировано из [22] с разрешения авторов)
Fig. 3. Domain structures of the six collagen VI chains. Representation of the human ai (VI), a2 (VI), a3 (VI). a5 (VI) и a6 (VI), and mouse a4 (VI) collagen chains (adaptedfrom [22] with the authors permission)
Транскрипты COL6A6 присутствуют в коже и мышцах, причем в скелетных мышцах их количество ограниченно и они имеют дифференциальное распределение, которое, возможно, связано со специфическими функциями цепи а6 (VI) со специализированными структурами экстрацеллюлярного матрикса. В коже эта цепь локализована вокруг сосудов ретикулярной и папиллярной дермы. J. Fitzgerald высказал предположение о том, что мутации в генах COL6A5 и COL6A6 могут участвовать в развитии миопатии Бетлема и болезни Ульриха, что может объяснять отсутствие мутаций в генах COL6A1, COL6A2, COL6A3 при этих заболеваниях. Вместе с этим до настоящего времени еще не были идентифицированы мутации в генах COL6A5 и COL6A6, что также наводит на мысль о том, что COL6A6 не участвует в тех же ВМД, что и COL6A1, COL6A2, COL6A3. И видимо, может играть другую роль в мышцах по сравнению с цепями а1, а2, а3, связанную с его экспрессией в интерстициальной ткани [22].
Гены COL6A1 и COL6A2 расположены в локусе 21q22.3 и состоят из 35 и 21 экзонов соответственно, ген COL6A3 расположен в локусе 2q37.3 и состоит из 50 экзонов. Ген COL6A1 имеет на сегодняшний день 191 патогенный/ вероятно патогенный вариант, COL6A2 — 240 патогенных/вероятно патогенных вариантов, COL6A3 — 238 патогенных/вероятно патогенных вариантов (табл. 3) [19].
Большинство структурных мутаций коллагена VI находятся в тройных спиральных областях 3 цепей. Мутации, происходящие в направлении N-конца тройной спирали, включая замены глицина, которые приводят к прерыванию Gly-XY повторов (каждая цепь
Таблица 3. Спектр описанных патогенных/вероятно патогенных вариантов в генах COL6Ai, COL6A2, COL6A3. Table 3. The spectrum of the described pathogenic/probably pathogenic variants in the genes COL6Ai, COL6A2, COL6A3.
Тип мутации COL6A1 COL6A2 COL6A3
Mutation type (%) (%) (%)
Миссенс / нонсенс Missense /nonsense 54,0 55,9 73,1
Варианты сайтов сплайсинга Splicing substitutions 28,3 19,2 13,5
Малые делеции Small deletions 10,0 12,9 8,8
Малые инсерции (дупликации) Small insertions (duplications) 1,5 2,9 0,8
Протяженные делеции Gross deletions 4,2 7,9 3,0
Протяженные инсерции (дупликации) Gross insertions (duplications) 0,5 0 0
Комплексные перестройки Complex rearrangements 0,5 0,4 0
Малые инделы Small indels 1,0 0,4 0,8
Варианты в регулятор-ных областях Regulatory substitutions 0 0,4 0
Col6A4
- Col6A5
- Col6A6
Орангутан, гиббон, обезьяны старого света, обезьяны нового света, лори, лемуры / Orangutan, gibbon, old world monkeys, new world monkeys, lorises, lemurs
а
COL6A4P2
COL6A4P1
Рис. 4. Схема: а — локуса гена коллагена VI у орангутана, гиббона, обезьян старого и нового света, лори, лемура. Красный — р-плечо, синий — q-плечо, черный — центромера. Ниже хромосомы — гены COL6A4, COL6A5, COL6A6, стрелки — ориентация каждого гена. Все гены, фланкирующие локус гена коллагена VI, сохраняются у всех этих видов приматов (оранжевые и желтые прямоугольники, фланкирующие кластер гена COL6); б — одного и того же локуса в геномах человека, шимпанзе и горилл. У этих видов локус был разорван эволюционной перицентрической инверсией. Одна точка разрыва расположена в гене COL6A4, другая — на р-плече 3-й хромосомы (у людей) (адаптировано из [22] с разрешения авторов) Fig. 4. Scheme: а — collagen VI gene locus of the collagen VI gene locus in several ape (orangutan, gibbon), old world monkey (rhesus monkey, baboon), new world monkey (squirrel monkey, marmoset), lemur (mouse lemyr) and loris (bushbaby) genomes. Red shows — p-arm, blue shows — q-arm, black indicates centromere. Below the chromosome the COL6A4, COL6A5, COL6A6 genes are represented by arrowed boxes to indicate the orientation of each gene. All genes flanking the collagen VI gene locus are conserved in all these primate species (orange and yellow boxes flanking collagen VI gene cluster); б — the same locus in the human, chimpanzee and gorilla genomes. In these species the locus has been disrupted by an evolutionary pericentric inversion with one breakpoint located within the COL6A4 gene and the other breakpoint in the p-arm of chromosome 3 (in humans) (adapted from [22] with the authors permission)
имеет тройную спираль повторения Gly-XY из аминокислот) и делеции без сдвига рамки считывания, имеют доминантный тип наследования, и тяжесть заболевания будет коррелировать с влиянием мутации на сборку коллагена. Мутации, которые приводят к нарушению образования тетрамера и микрофибрилл, могут приводить к более тяжелому фенотипу, чем мутации, которые вызывают предотвращение образования ди-мера, или те, которые мало влияют на образование микрофибрилл. Замены глицина в направлении С-кон-ца тройной спирали предотвращают сборку цепей в тройные спиральные мономеры и наследуются рецессивно. Соответственно, при наличии такой мутации в гетерозиготном состоянии у индивидуума будет га-плонедостаточность коллагена VI типа, в то время как при наличии данного варианта в гомозиготном состоянии разовьется мышечная дистрофия. Намного меньше известно о последствиях аминокислотных замен в N и С-концевых глобулярных А-доменах. Они могут наследоваться как рецессивно, так и доминантно [21].
Клинические же проявления болезни Ульриха включают начало манифестации заболевания в период новорожденности или в первые годы жизни. Появляются постуральная неустойчивость, гипотония, гипермобильность дистальных суставов рук, эквиноварусная
косолапость, врожденный вывих бедра, проксимальные локтевые и коленные контрактуры, кифосколиоз, кривошея, которая может вначале улучшаться при проведении физиотерапии и ортопедического лечения. Однако спустя время суставные контрактуры возвращаются и прогрессируют в пальцевых, плечевых, локтевых, коленных и бедренных суставах, развивается кифосколиоз. Некоторые больные могут не достигать навыка самостоятельного передвижения, у других он может наступать спустя несколько лет, а затем вновь утрачиваться в течение 1 -го или 2-го десятилетия жизни из-за усиливающихся контрактур бедер и прогрессирующей слабости [5]. Также поражаются кожные покровы в виде гиперкератозов, поверхностного фолликулита и келоидных рубцов, присутствуют ортодонтные нарушения, тяжелая рестрик-тивная дыхательная недостаточность, которая нарастает на 2-м десятилетии жизни и требует использования неин-вазивной вентиляции легких. Уровень КФК при данной форме ВМД не увеличен или повышен незначительно. При проведении МРТ головного мозга изменений не наблюдается. По степени тяжести, в зависимости от наличия навыков самостоятельного передвижения, больных разделяют на 3 группы: 1) пациенты, которые никогда не смогут самостоятельно ходить;
2) пациенты, которые поздно приобретут навык самостоятельной ходьбы, но в дальнейшем его утратят;
3) пациенты с сохраняющейся способностью к самостоятельной ходьбе [5, 7].
Миопатия Бетлема является аллельной формой болезни Ульриха. Заболевание может дебютировать в течение первых лет жизни такими проявлениями, как незначительная слабость и гиперподвижность суставов, либо клинически диагностировать данную форму могут позднее, что связано с более легким течением, чем болезнь Ульриха. Ее характерные особенности включают медленно прогрессирующую слабость, истощение проксимальных мышц, контрактуры, которые обычно затрагивают суставы пальцев, локтей и голеностопов. У больных обычно остается способность к самостоятельному передвижению в зрелом возрасте, и для них не требуется вентиляция легких. Уровень КФК также не повышен или повышен незначительно. Результаты МРТ головного мозга — без патологии [5].
Постановка диагноза коллагенопатий включает наличие специфической прогрессирующей симптоматики, наличие нормального или незначительно повышенного уровня КФК, данные МРТ мышц, мышечной биопсии и молекулярно-генетических исследований.
Хотя на протяжении десятилетий считалось, что миопатия Бетлема и болезнь Ульриха связаны с дефицитом коллагена VI типа, сегодня также известно о случаях возникновения этих форм при мутациях в гене COL12A1. Их называют ВМД Ульриха-2 и миопатия Бетлема-2 [1].
Врожденная мышечная дистрофия, связанная с дефицитом интегрина 7 (Muscular dystrophy, congenital, due to ITGA 7 deficiency, OMIM 6131204)
Данная форма мышечных дистрофий развивается из-за возникновения мутаций в гене ITGA 7, который кодирует белок, являющийся a-цепью интегрина a7/pi (Р1-цепь кодирует ген ITGB1). Интегрины — рецептор-ные белки, состоящие из двух a и р нековалентно связанных трансмембранных гликопротеиновых субъединиц (рис. 5).
Так как одна и та же молекула интегрина в разных клетках может иметь различные лигандсвязанные специфичности, то существуют дополнительные факторы, специфичные для каждого типа клеток, которые могут взаимодействовать с интегринами для моделирования их активности связывания. Связывание интегринов с их лигандами зависит от внеклеточных двухвалентных катионов (Ca2+ или Mg2+ в зависимости от интегрина), что отражает присутствие двухвалентных ка-тионсвязывающих доменов во внеклеточной части a- и р-субъединиц. Тип двухвалентного катиона может влиять как на сродство, так и на специфичность связывания интегрина с его лигандами. Разнообразные гетеродимеры интегрина человека образуются из 9 ти-
Двухвалентный
катион / divalent cation
a субъединица/ a subunit
ß субъединица/ ß subunit
Рис. 5. Схематическое изображение молекулы интегрина (адаптировано из [23] с разрешения авторов)
Fig. 5. Schematic illustration of an integrin molecule (adaptedfrom [23] with the authors permission)
пов субъединиц a и 24 типов субъединиц ß. Это разнообразие дополнительно увеличивается за счет альтернативного сплайсинга некоторых интегриновых РНК. Интегрины обеспечивают широкий спектр межклеточных и клеточно-матричных взаимодействий, играя, таким образом, роль в клеточной миграции, морфологическом развитии, дифференцировке и метастазиро-вании клеток.
Интегрин a7/ß1 представляет собой специфический клеточный рецептор для белка ламинина-1 ба-зальной мембраны, а также для ламинина-2 и ламини-на-4. В процессе миогенной дифференцировки a7/ß1 может вызывать изменения подвижности и формы миобластов, способствовать их локализации на участках развития вторичных фибрилл богатых ламинином. Также он участвует в обеспечении клеточной структурированности, крепления и функционального единства миофибрилл. Субъединица a7 экспрессируется главным образом в скелетной и сердечной мышцах, тонком и толстом кишечнике, яичниках и простате [23]. Ген ITGA7 картирован на 12q13.2 и состоит из 25 эк-зонов.
Эта форма ВМД была описана только у нескольких детей, имеющих в младенчестве гипотонию, которые смогли самостоятельно передвигаться только в возрасте 2—3 лет. У одного пациента была умственная отсталость, у другого — контрактуры и дыхательная недостаточность. Еще одному больному понадобилась неинвазивная вентиляция легких в возрасте 8 лет, в возрасте 12 лет он перестал самостоятельно передвигаться. Уровень КФК
при этой форме ВМД в норме или незначительно повышен. Тип наследования — аутосомно-рецессивный [1].
Синдром ригидного позвоночника
(MDRS1, Muscular dystrophy, congenital, merosin
positive, with early spine, OMIM 602771)
Эта форма ВМД развивается в результате мутаций в гене SELENON (SEPN1) и имеет аутосомно-рецес-сивный тип наследования. Помимо синдрома ригидного позвоночника, мутации в данном гене также могут приводить к аллельной фенотипической форме — врожденной мышечной миопатии с диспропорцией мышечных волокон (CFTD, OMIM 255310) c аутосом-но-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования. Ген SELENON кодирует белок селено-протеин-N, который локализуется в эндоплазматиче-ской сети [24]. Селенопротеины — это белки, которые содержат в своем составе 21-ю аминокислоту — селе-ноцистеин (Sec). Члены этого семейства белков имеют много разнообразных функций, но их синтез зависит от общего набора кофакторов и пищевого селена. Хотя функции многих селенопротеинов неизвестны, сообщается о нескольких нарушениях, связанных с изменениями структуры, активности или экспрессии селенопротеинов. Дефицит селена и мутации в генах селенопротеинов и кофакторов синтеза связаны с различными заболеваниями, включая мышечные и сердечно-сосудистые нарушения, иммунную дисфункцию, рак, неврологические и эндокринные нарушения. Селен включен в белки с помощью ковалентной связи с 21-й аминокислотой. Селеноцистеин имеет структуру, фактически идентичную структуре цистеина, только вместо атома серы в него входит атом селена. Кодоном для селеноцистеина является UGA, действующий в других генах как стоп-кодон, который терминирует сборку полипетидной цепи. Но благодаря наличию элемента SECIS (selenocysteine insertion sequence) в 3'-UTR (нетранслируемая область) мРНК эукариотического селенопротеина данный кодон интерпретируется аппаратом синтеза белка как селено-цистиинкодирующий кодон. Все эукариотические селенопротеины нуждаются в элементе SECIS для перекодирования UGA в кодон Sec [25].
Как уже говорилось, SEPN1 является гликопроте-ином, локализованным в эндоплазматической сети (ER). Существует 2 изоформы SEPN1. Изоформа-1 соответствует полноразмерному транскрипту, тогда как в 3-й экзон в изоформе-2 сплайсирован. Оба транскрипта были обнаружены в скелетных мышцах, мозге, легких и плаценте, но изоформа-2 всегда была преобладающей. Селенопротеин-N присутствует на высоком уровне в нескольких тканях плода человека и на более низком уровне во взрослых тканях, включая скелетные мышцы. Его высокая экспрессия в культивируемых миобластах также подавляется при диффе-ренцировке миотрубок, что указывает на роль селено-
протеина-N в раннем развитии и в пролиферации или регенерации клеток. Также он участвует в реакци- > ях окисления/восстановления. Ген SEPNi картирован ° на 1p36.11 и состоит из 13 экзонов. На сегодняшний о день описано 72 патогенных/вероятно патогенных варианта, из них 53,5 % приходится на долю миссенс/ нонсенс мутаций, 8,5 % — на мутации сайта сплайсинга, 15,5 % — на долю малых делеций, 12,7 % — малые инсерции, 8,5 % — малые инделы [19]. Помимо этого, описан патогенный вариант в гомозиготном состоянии в элементе SECIS у пациентки с SEPN1-зависимой миопатией [26].
Манифестация заболевания начинается либо с рождения, либо в первые годы жизни и проявляется проксимальной слабостью и гипотонией. Наиболее распространенный признак — плохое удержание головы в первые месяцы жизни, хотя большинство пациентов продолжают приобретать двигательные навыки и часто сохраняют способность к самостоятельному передвижению во взрослом состоянии. Развиваются прогрессирующая ригидность позвоночника и дыхательная недостаточность, возникающая из-за слабости диафрагмы вследствие гипотрофии дыхательных мышц и формирования цилиндрической грудной клетки. Другим характерным признаком является относительная атрофия внутренних мышц бедра, умеренная гиперлаксия рук и запястий, слабость лицевых мышц и наличие типичного носового голоса. Наличие контрактур, вовлечение ЦНС и кардиомипатия для данной формы ВМД обычно не характерны. Уровень КФК нормальный или незначительно повышен. При проведении мышечной биопсии выявляются миопатические признаки, включающие маленькие круглые мышечные волокна, эндомизиальный фиброз и преобладание волокон I типа. Регенерирующие, дегенерирующие и не-кротизированные мышечные волокна встречаются редко. Также могут присутствовать миникоры. МРТ головного мозга — без патологии [5, 7].
Врожденная ламинопатия (MDCL,
Muscular dystrophy congenital, OMIM 613205)
Врожденная ламинопатия развивается вследствие мутаций в гене LMNA, который кодирует две изоформы ламинов А типа — А и С. Ламины — это промежуточные белки нитевидного типа, которые образуют основные компоненты ядерной пластинки. Ядерная пластинка, являясь белковой сетью, лежит в основе внутренней ядерной мембраны, которая определяет форму и размер ядра. Ламины образуют димеры через свой стержневой домен и взаимодействуют с хроматином и интегральными белками внутренней ядерной мембраны через сайты связывания, расположенные в их карбокси-концевом глобулярном хвосте. Человек имеет 2 основных типа ламинов: A и B. Ламины B-ти-па B1 и B2 кодируются 2 различными генами — LMNBi и LMNB2. Ламин-В3 является специфичным для половых
_j клеток белком, генерируемым путем дифференциальна ного сплайсинга и альтернативного полиаденилиро-° вания гена LMNB2. Ламины А-типа (ламины А и С) о получаются путем дифференциального сплайсинга и альтернативного полиаденилирования из одного гена — LMNA. Этот белок обеспечивает стабильность и прочность клеток [27, 28]. Ген LMNA картирован на 1q22 и содержит 12 экзонов. На сегодняшний день описано 616 вариантов нуклеотидных последовательностей, являющихся патогенными/вероятно патогенными. Из них на долю миссенс/нонсенс приходится 68,7 %, 12,5 % — на долю мутации сайта сплайсинга, 10,7 % — на долю малых делеций, 4,7 % — малые ин-серции, 1,4 % — малые инделы, 0,8 % — протяженные делеции, 1,0 % — протяженные инсерции и 0,2 % приходится на комплексные перестройки [19]. Мутации в данном гене вызывают широкий спектр клинических проявлений, включая мышечные дистрофии. При врожденной ламинзависимой мышечной дистрофии начало заболевания будет проявляться с рождения. И фе-нотипически эта форма ламинопатий является наиболее тяжелой в данном спектре клинических проявлений. Больные имеют слабые мышцы шеи и подмышечной впадины, у них может развиваться синдром «опущенной головы» и они могут не достичь навыка самостоятельного сидения. Для данной формы характерны контрактуры позвоночника, суставов бедер, коленей и ахилового сухожилия. Могут развиваться сколиоз и ригидность позвоночника. Некоторые больные могут достигать способности самостоятельной ходьбы, но позже у них этот навык утрачивается. Развивается дыхательная недостаточность, и требуется неинвазивная вентиляция легких. Может возникать первичная пред-сердная аритмогенная кардиомиопатия с блоком проводимости, а также желудочковая тахикардия. Интеллект сохранен. Уровень КФК повышен. МРТ головного мозга — без патологии. Тип наследования при данной форме ламинопатий — аутосомно-доминантный [5, 7].
Врожденная мышечная дистрофия с митохондриальными структурными нарушениями (MDCM, Muscular dystrophy, congenital, megaconial type)
Данная форма ВМД развивается вследствие мутаций в гене CHKB, кодирующем холинкиназу-р. Холин-
киназы фосфорилируют холин в пути цитидиндифос-фат-холина для биосинтеза фосфатидилхолина, наиболее распространенного класса фосфолипидов в эукариотических мембранах. Фосфатидилхолин способствует сохранению целостности клетки, транспорту жиров внутрь/из клетки, входит в состав нейро-трансмиттера ацетилхолина и важен для нормальной работы клеток головного мозга. У млекопитающих существуют 3 изофермента холинкиназы, известные как холинкиназа-а1, холинкиназа-а2 и холинкиназа-р. Холинкиназа-а1 и -а2 являются производными от альтернативного сплайсинга гена СНКА, в то время как холинкиназа-р является продуктом гена СНКВ. Хо-линкиназа-р обладает такой же ферментативной активностью, как и холинкиназа-а, но с более низкой каталитической эффективностью и играет определенную физиологическую роль для нормальной функции митохондрий и развития мышц [1]. Ген СНКВ картирован на 22q13.33 и содержит 11 экзонов. Мутации в данном гене вызывают врожденную мышечную дистрофию с крупными митохондриями (мегакониаль-ными или гигантскими митохондриями), которые выявляются на окислительных окрасках ультраструктур. Клинически данная форма ВМД характеризуется ранним началом мышечной слабости, задержкой умственного развития (при этом результаты МРТ головного мозга нормальные), кардиомиопатией. Некоторые пациенты достигают навыка самостоятельного передвижения с задержкой, в то время как другие его не приобретают. В мышечной ткани при биопсии отсутствует активность холинкиназы-р, снижен уровень фосфатидилхолина, митохондрии смещены к периферии мышечных волокон и увеличены в размерах. Уровень КФК повышен. Тип наследования — аутосомно-рецессивный [5, 7].
Заключение
В данной части обзора литературы были описаны основные формы несиндромальных ВМД. Во второй части обзора будет представлена большая группа ВМД — дистрогликанопатии, которые являются основой синдро-мальных форм ВМД. Также будут рассмотрены вопросы молекулярно-генетической диагностики ВМД и обсуждены возможности лечения данного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Online Mendelian Inheritance in Man. URL: https://www.omim.ru.
2. Bonnemann C.G. Congenital Muscular Dystrophy. In: Encyclopedia of Neuroscience. Philadelphia, 2009. P. 67-74. DOI: 10.1016/B978-008045046-9.01520-5.
3. Falsaperla R., Pratico A.D., Ruggieri M. et al. Congenital muscular dystrophy:
from muscle to brain. Ital J Pediatr 2016;42(1):78.
DOI: 10.1186/s13052-016-0289-9. PMID:27576556. 4. Muntoni F., Voit T. The congenital muscular dystrophies in 2004: a century of exciting progress. Neuromuscul Disord 2004;14(10):635-49.
DOI: 10.1016/j.nmd.2004.06.009. PMID: 15351421. 5. Bonnemann C.G., Wang C.H., Quijano-Roy S. et al. Diagnostic approach to the congenital muscular dystrophies. Neuromuscul Disord 2014;24(4):289-311. DOI: 10.1016/j.nmd.2013.12.011. PMID: 24581957.
6. Kang P.B., Morrison L., Iannaccone S.T. et al. Evidence-based guideline summary: evaluation, diagnosis, and management of congenital muscular dystrophy: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology and the practice issues review panel of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine. Neurology 2015;84(13):1369—78.
DOI: 10.1212/WNL.0000000000001416. PMID: 25825463.
7. Rivier F., Pierre M., Walther-Louvie U. и др. Врожденные мышечные дистрофии: классификация и диагностика. Нервно-мышечные болезни 2014;1:6-20. DOI: 10.17650/2222-8721-2014-0-1-6-14. Rivier F., Meyer P., Walther-Louvie U.
et al. Congenital muscular dystrophies: classification and diagnostic strategy. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2014;1:6-20. (In Russ.).
8. Reed U.C. Congenital muscular dystrophy. Part II: a review of pathogenesis and therapeutic perspectives. Arq Neuro-psiquiatr 2009;67(2A):343-62.
DOI: 10.1590/s0004-282x2009000200035. PMID: 19547838.
9. Ge L., Zhang C., Wang Z. et al. Congenital muscular dystrophies in China. Clin Genet 2019;96(3):207-15.
DOI: 10.1111/cge.13560. PMID: 31066047.
10. Noor E.R. Congenital Muscular Dystrophy. Medscape 2019. URL: https://emedi-cine.medscape.com/article/1180214-overview.
11. Graziano A., Bianco F., D'Amico A. et al. Prevalence of congenital muscular dystrophy in Italy: a population study. Neurology 2015;84(9):904-11. DOI: 10.1212/WNL. 0000000000001303. PMID: 25653289.
12. Norwood F.L., Harling C., Chinnery P.F. et al. Prevalence of genetic muscle disease in Northern England: in-depth analysis of a muscle clinic population. Brain 2009;132(Pt 11):3175-86. DOI: 10.1093/ brain/awp236. PMID: 19767415.
13. Sframeli M., Sarkozy A., Bertoli M.L. et al. Congenital muscular dystrophies in the UK population: Clinical and molecular spectrum of a large cohort diagnosed over a 12-year period. Neuromuscul Disord 2017;27(9):793—803.
DOI: 10.1016/j.nmd.2017.06.008.
14. Okada M., Kawahara G., Noguchi S. et al. Primary collagen VI deficiency is the second most common congenital muscular dystrophy in Japan. Neurology 2007;69(10): 1035-42. DOI: 10.1212/01.wnl.0000271387. 10404.4e. PMID: 17785673.
15. Liang W., Yuo C., Chen W. et al. Congenital muscular dystrophy in Taiwan: a referral center experience. Neuromuscular Disordes 2017;27:S111.
16. Diesen C., Saarinen A., Pihko H. et al. POMGnT1 mutation and phenotypic spectrum in muscle-eye-brain disease. J Med Genet 2004;41(10):e115. DOI: 10.1136/jmg.2004.020701. PMID: 15466300.
17. Gawlik K.I., Durbeej M. Skeletal muscle laminin and MDC1A: pathogenesis and treatment strategies. Skelet Muscle 2011; 1(1):9. DOI: 10.1186/2044-5040-1-9. PMID: 21798088.
18. Holmberg J., Durbeej M. Laminin-211
in skeletal muscle function. Cell Adh Migr 2013;7(1):111—21. DOI: 10.4161/ cam.22618. PMID: 23154401.
19. The Human Gene Mutation Database v.20.19.4. URL: https://portal.biobase-international.com.
20. Oliveira J., Gruber A., Cardoso M. et al. LAMA2 gene mutation update: toward
a more comprehensive picture of the lami-nin-alpha2 variome and its related pheno-types. Hum Mutat 2018;39(10):1314—37. DOI: 10.1002/humu.23599. PMID: 30055037.
21. Zamurs L.K., Idoate M.A., Hanssen E. et al. Aberrant mitochondria in a Bethlem myopathy patient with a homozygous ami-no acid substitution that destabilizes
the collagen VI alpha2 (VI) chain. J Biol Chem 2015;290(7):4272-81. DOI: 10.1074/jbc.M114.632208. PMID: 25533456.
22. Fitzgerald J., Holden P., Hansen U. The expanded collagen VI family: new chains and new questions. Connect Tissue Res 2013;54(6):345-50. DOI: 10.3109/ 03008207.2013.822865. PMID: 23869615.
23. lberts B., Johnson A., Lewis J. et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. In New York: Garland Science, 2002. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK21054.
24. Petit N., Lescure A., Rederstorff M. et al. Selenoprotein N: an endoplasmic reticulum glycoprotein with an early developmental expression pattern. Hum Mol Genet 2003;12(9):1045-53. DOI: 10.1093/ hmg/ddg115. PMID: 12700173.
25. Bellinger P., Raman A.V., Reeves M.A., Berry M.J. Regulation and function
of selenoproteins in human disease. Bio-chem J 2009;422(1):11-22. D0I:10.1042/ BJ20090219. PMID: 19627257.
26. Allamand V., Richard P., Lescure A. et al. A single homozygous point mutation
in a 3'untranslated region motif of selenoprotein N mRNA causes SEPN1-related myopathy. EMBO Rep 2006;7(4):450-4. DOI: 10.1038/sj.embor.7400648. PMID: 16498447.
27. Hoger T.H., Zatloukal K., Waizenegger I. et al. Characterization of a second highly conserved B-type lamin present in cells previously thought to contain only a single B-type lamin. Chromosoma 1990;100(1): 67-9. DOI:10.1007/bf00337604. PMID: 2102440.
28. Furukawa K., Hotta Y. cDNA cloning of a germ cell specific lamin B3 from mouse spermatocytes and analysis of its function by ectopic expression in somatic cells. EMBO J 1993;12(1):97-106. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1993. tb05635.x. PMID: 8094052.
о
Вклад авторов:
П.А. Чаусова: сбор данных, анализ литературы, написание текста, представление рисунков и таблиц; О.П. Рыжкова: структурирование, обсуждение, редактирование, правка; А.В. Поляков: планирование рукописи и структуры, обсуждение текста. Authors' contributions
P.A. Chausova: data collection, analysis of literature, writing, presentation of figures and tables;
O.P. Ryzhkova: structuring, discussion, editing, revision;
A.V. Poliakov: manuscript and structure planning, discussion of text.
ORCID авторов/ORCID authors'
П.А. Чаусова/P.A. Chausova: https://orcid.org/0000-0002-0431-1477 А.В. Поляков/A.V. Polyakov: https://orcid.org/0000-0002-0105-1833
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The article was written without sponsorship.
Статья поступила: 04.10.2019. Принята к публикации: 15.04.2020. Article submitted: 04.10.2019. Accepted for publication: 15.04.2020.
