CC BY
20
© Коллектив авторов, 2022
УДК 57.084.1:57.085.23:57.012.4:57.013
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17013
ISSN - 2073-8137
ОЦЕНКА АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЦИпРОФЛОКСАЦИНА В СОСТАВЕ НАНОЧАСТИЦ ХИТОЗАНА
А. м. Жиров, Д. А. Ковалев, Л. Ю. Аксенова, А. Г. Рязанова, Т. м. Головинская, С. А. Курчева
противочумный институт, Ставрополь, Российская Федерация
evaluation of the antibacterial activity of ciprofloxacin in the composition of chitosan nanoparticles
Zhirov A. M., Kovalev D. A., Aksenova L. Yu., Ryazanova A. G., Golovinskaya T. M., Kurcheva S. A.
Plague control Research Institute, Stavropol, Russian Federation
В ходе работы была разработана технология получения наночастиц хитозана, содержащих ципрофлоксацин. Показана высокая эффективность октановой кислоты в качестве ион-парного агента при синтезе наночастиц хитозана, содержащих ципрофлоксацин. Описан профиль и кинетика высвобождения ципрофлоксацина из наночастиц в условиях in vitro. Полученные результаты указывают на высокую антибактериальную активность наночастиц хитозана, содержащих ципрофлоксацин, в отношении B. anthracis, B. cereus, E. coli и P. vulgaris. Экспериментально обоснована возможность применения гликозилированных производных хитозана для создания новых лекарственных форм антимикробных препаратов.
Ключевые слова: хитозан, ципрофлоксацин, сибирская язва, наночастицы
In the course of the work, a technology for obtaining chitosan nanoparticles containing ciprofloxacin was developed. The high efficiency of octanoic acid as an ion-pairing agent in the synthesis of chitosan nanoparticles containing ciprofloxacin was shown. Profile and kinetics of ciprofloxacin release from chitosan nanoparticles in vitro was described. The obtained results indicate a high antibacterial activity of chitosan nanoparticles containing ciprofloxacin against B. anthracis, B. cereus, E. coli, and P. vulgaris. The possibility of using glycosylated derivatives of chitosan for the creation of new dosage forms of antimicrobial drugs has been experimentally substantiated.
Keywords: chitosan, ciprofloxacin, anthrax, nanoparticles
Для цитирования: Жиров А. М., Ковалев Д. А., Аксенова Л. Ю., Рязанова А. Г., Головинская Т. М., Курчева С. А. ОЦЕНКА АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЦИПРОФЛОКСАЦИНА В СОСТАВЕ НАНОЧАСТИЦ ХИТОЗАНА. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2022;17(1):47-51. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17013
For citation: Zhirov A. M., Kovalev D. A., Aksenova L. Yu., Ryazanova A. G., Golovinskaya T. M., Kurcheva S. A. EVALUATION OF THE ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF CIPROFLOXACIN IN THE COMPOSITION OF CHITOSAN NANOPARTICLES. Medical News of North Caucasus. 2022;17(1):47-51. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17013 (In Russ.)
НЧХ - наночастицы хитозана
НЧХГ - наночастицы глюкозил-хитозана
Разработка новых форм антибактериальных препаратов для профилактики и лечения особо опасных инфекционных болезней, в том числе сибирской язвы, остается актуальным направлением исследований. По данным ВОЗ, Российская Федерация относится к странам со спорадической заболеваемостью сибирской язвой, однако она граничит с эндемичными по сибирской язве территориями, такими как Грузия, Казахстан, Монголия и Китай [1].
Одним из наиболее перспективных путей повышения эффективности препаратов для экстренной профилактики и лечения инфекционных болезней на современном этапе является внедрение в медицинскую
НЧХМ - наночастицы маннозил-хитозана ТПФ - триполифосфат натрия
практику новых лекарственных форм, созданных на основе протеомных, постгеномных и нанотехнологий. Анализ литературных данных позволяет заключить, что применение наноразмерных форм антибиотиков значительно увеличивает эффективность лечения инфекционных болезней по сравнению со свободными формами [2].
В настоящее время одним из наиболее перспективных материалов для создания наноразмерных лекарственных форм является хитозан - биосовместимый, биодеградируемый, мукоадгезивный полимер. В зависимости от молекулярной массы и степени модификации полимера разными заместителями возможно получение наночастиц с заданными свойства-
ORiGiNAL RESEARCH
Pharmacology. Clinical pharmacology
ми, в том числе определенным размером и зарядом. В наночастицы на основе хитозана и его производных могут быть иммобилизированы витамины, противоопухолевые, антибиотики и биополимеры (белки, пептиды и нуклеиновые кислоты) [3, 4]. Более того, показана принципиальная возможность преодоления биологически активных веществ гематоэнцефаличе-ского и других биологических барьеров в составе на-ноконтейнеров на основе хитозана[5-9].
Широкое использование хитозана в качестве основы для создания наноразмерных лекарственных форм связано, в том числе, с наличием реакционно-способных гидроксо- и аминогрупп, что позволяет получать большой спектр его производных. Коллекция химических методов, которые можно использовать для присоединения синтетических групп к хи-тозану, значительно расширилась в последние годы. Каждый из этих подходов позволяет решать задачи, связанные с реализацией тонкой настройки физико-химических свойств наночастиц хитозана и иммобилизацией молекулярных векторов для адресной доставки лекарственных веществ.
Значительным потенциалом для создания средств направленного транспорта обладают гликозилиро-ванные производные хитозана. Из доступных литературных источников известно о высокой аффинности к тканям легких микроконтейнеров, модифицированных a-D-маннозой [10]; наблюдаемая тропность, вероятно, связана с активным захватом микрочастиц альвеолярными макрофагами [11, 12]. На основе галактози-лированных производных хитозана была разработана система доставки доксорубицина в печень [13, 14].
Цель работы - исследование противомикробной активности ципрофлоксацина в составе наночастиц на основе гликозилированных производных хитозана в отношении Bacillus (B.) anthracis, B. subtilis, B. cereus, Escherichia (E.) coli, Proteus (P.) vulgaris и Staphylococcus (S.) aureus.
Материал и методы. В ходе проведения работы были использованы реактивы «Sigma-Aldrich» США: триполифосфат натрия (ТПФ), хитозан низкой (50-190 кДа) и средней молекулярной массы (190310 кДа), октановая кислота (ОК), ципрофлоксацин, уксусная кислота, ацетонитрил, натрия дигидрофос-фат, глюкоза, манноза, натрия цианборгидрид, этанол, вода I типа по ASTM (Direct-Q 3 UV, «Millipore», США).
Синтез производных хитозана, содержащих углеводные фрагменты маннозы и глюкозы, осуществляли методом восстановительного алкилирования [15].
Включение ципрофлоксацина в наночастицы хитозана проводили методом ионной кросс-сшивки [4]. В работе использовались препараты наночастиц, полученные с использованием хитозана (НЧХ), манно-зил-хитозана (НЧХМ) и глюкозил-хитозана (НЧХГ). Раствор хитозана или его производного (4 мг/мл, рН 4,6) в 0,5 % уксусной кислоте фильтровали через фильтр «Millipore», диаметр пор 200 нм. В раствор хитозана по каплям вносили растворы ципрофлоксацина, триполи-фосфата натрия и октановой кислоты при перемешивании на диспергаторе при 2500 об/мин в течение 30 мин (Ultra-Turrax «IKA», Германия). Полученную взвесь центрифугировали при 10000 об/мин в течение 5 мин при температуре 4 °С и дважды промывали водой. Препарат хранили при температуре 2-8 °С. Для получения наночастиц, не содержащих антибиотик, вместо раствора ципрофлоксацина использовали воду.
Профиль высвобождения ципрофлоксацина из наночастиц хитозана in vitro получали методом диализа. Для этого 1 мл свежеполученного препарата вносили в диализный мешок с размером пор 12-14 кДа и ши-
риной 10 мм, который переносили в стакан со 100 мл 0,02 М фосфатно-солевого буфера, рН раствора 7,2. Раствор с диализным мешком оставляли при постоянной температуре и скорости перемешивания на магнитной мешалке (50 об/мин, 37±1 °С). График зависимости процентной доли высвобожденного антибиотика во времени строили на основании данных о содержании антибиотика в аликвотах фосфатно-со-левого буфера.
Количественное определение концентрации антибиотика проводили методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. В качестве стандарта использовали калибровочные растворы ципрофлоксацина. Для каждого образца проводили не менее пяти измерений. Расчет эффективности включения антибиотика проводили согласно формуле
ЭВ = 100 - -С_с_-о__ х 100 %,
С(исх)
где ЭВ - эффективность включения, %; С(исх) - общее содержание ципрофлоксацина в исходном растворе, мкг/мл; С(своб) - содержание ципрофлоксацина в су-пернатанте, мкг/мл.
Средний размер и морфологию наночастиц изучали методом сканирующей зондовой микроскопии (EVO LS 10, «Carl Zeiss», Германия). Оценку гомогенности препаратов проводили методом проточной ци-тометрии («Attune», «Applied Biosystems», США).
Для исследования противомикробной активности препаратов наночастиц хитозана использовались штаммы возбудителя сибирской язвы B. anthracis (вирулентные 81/1, 1368, 1370 и вакцинные СТИ, 228/8), штаммы близкородственных бацилл рода Bacillus (B. cereus 104, B. subtilis 36), а также штаммы S. aureus ATCC 25923, P. vulgaris НХ-19 и E. coli ATCC 25922.
Чувствительность вышеуказанных штаммов к исследуемым препаратам определяли методом серийных разведений препаратов в плотной питательной среде [16]. Для определения использовали типичные 16-18-часовые агаровые культуры, после чего из выросших колоний готовили взвесь микробов в физиологическом растворе хлорида натрия (плотность инокулюма 0,5 единицы стандарта МакФарланда). С помощью штамма-репликатора суспензию наносили небольшими каплями на агаровые пластинки с разными концентрациями изучаемых препаратов, начиная с чашек с минимальной концентрацией антибиотика (посевная доза 1 х106 - 5х106 микробных клеток). Инкубацию посевов проводили при температуре 37 °С в течение 24 ч. Интенсивность роста микроорганизмов оценивали согласно методическим рекомендациям [17]: ++++ обильный рост сливающихся колоний; +++ массивный рост изолированных колоний; ++ умеренный рост множества сосчитываемых колоний; + скудный рост единичных колоний; - полное отсутствие роста.
Обработку и статистический анализ данных проводили с использованием языка R(версия 4.0.2)[18] с пакетами dplyr [19], ggplot2 [20] и ggsci [21]. Количественные показатели представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Оценка групповых отличий проводилась с использованием точного теста Фишера, анализ связи между номинативными признаками осуществляли с помощью критерия т-ß Кендалла, взаимосвязь двух количественных переменных определялась с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Критическим уровнем статистической значимости различий установлено значение p<0,05.
Результаты и обсуждение. Модельные препараты наночастиц хитозана с ципрофлоксацином получали при соотношении ТПФ/хитозан от 0,6 до 1,6; при меньшем соотношении не происходит формирования частиц, тогда как при большем образуются макроскопические частицы.
В ходе получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином методом ионной кросс-сшивки ТПФ было обнаружено, что эффективность включения антибиотика зависит от молекулярной массы хитозана и возрастает с ее увеличением. Так, для хитозана с низкой молекулярной массой эффективность включения составила 0,66-3,52 %, тогда как для хитозана со средней молекулярной массой - 1,17-9,18 %. Для дальнейшего повышения эффективности включения ципроф-локсацина в качестве ион-парного агента было предложено использовать октановую кислоту. Установлено, что при концентрации октановой кислоты в растворе 10 мг/ мл эффективность включения варьирует в пределах 3,44-50,76 %, а при увеличении ее концентрации до 20 мг/мл эффективность возрастает до 28,27-77,44 %. В ходе определения оптимальной концентрации антибиотика в реакционной смеси было установлено, что максимальная эффективность включения (80,16±0,50 %) достигается при концентрации в реакционной смеси ципрофлоксацина 0,6 мг/мл. При больших концентрациях антибиотика наблюдается падение эффективности включения. Анализ сорбционной емкости наночастиц показал, что максимальное насыщение наночастиц хитозана ципрофлоксацином наблюдается при концентрации антибиотика > 0,6 мг/мл.
Готовые препараты хитозановых наночастиц, полученные путем ионной кросс-сшивки, представляли собой бесцветные растворы со слабой опалесценцией. Установлено, что средний размер частиц дисперсий составляет 262±56 нм. Кроме того, частицы в готовых препаратах образуют временные ассоциаты размером до 1 мкм. Анализ прямого и бокового светорассеяния показал, что наночастицы в образцах формируют одну субпопуляцию со сходными морфологическими свойствами.
Одним из главных параметров препарата является профиль высвобождения включенного в наночастицы активного соединения. Согласно данным, полученным в ходе экспериментов по диализу дисперсий, высвобождение антибиотика из наночастиц в диализирующий буфер происходит неравномерно: 50 % включенного в наночастицы ципрофлоксацина высвобождается в течение первых 2 ч, по истечении 24 ч - более 90 % включенного антибиотика.
Кинетика высвобождения ципрофлоксацина из полимерной матрицы хитозана хорошо согласуется с кинетикой первого порядка (квадрат коэффициента корреляции Пирсона R2 0,992). Полученные данные позволяют предположить, что основной вклад в механизм высвобождения антибиотика вносят диффузия и набухание полимерной матрицы хитозана.
Установлено, что наночастицы хитозана, содержащие ципрофлоксацин, обладают дозозависимым
Рис. 1. Антибактериальная активность наночастиц хитозана, содержащих ципрофлоксацин
Рис. 2. Антибактериальная активность наночастиц хитозана, не содержащих ципрофлоксацин
ингибирующим действием на уровне свободного ци-профлоксацина (рис. 1). Значительное подавление роста при всех исследуемых концентрациях антибиотика наблюдалось в отношении B. anthracis 81/1, СТИ и 228/8, B. cereus, E. coli и P. vulgaris, тогда как для B. anthracis 1368 и 1370 ингибирование было отмечено при 30-100 мкг/л. Подавление роста S. aureus и B. subtilis наблюдалось лишь при концентрации ци-профлоксацина в среде 100 мкг/л.
При определении чувствительности штаммов к исследуемым препаратам было отмечено, что нано-частицы хитозана, не содержащие антибиотик, обладают активностью в отношении B. anthracis, B. cereus, E. coli и P. vulgaris, сопоставимой со свободным и инкапсулированным ципрофлоксацином, а в случае E. coli была показана значительно меньшая активность (рис. 2). В отношении B. subtilis и S. aureus подавление роста наблюдалось при концентрациях от 15 мкг/л.
Данные сравнения частот наблюдаемых уровней антибактериальной активности ципрофлоксацина в
ORiGiNAL RESEARCH
Pharmacology. Clinical pharmacology
составе наночастиц хитозана и свободного антибиотика показывают отсутствие статистически значимых различий по частотам, а высокие значения т Кендал-ла (>0,70) указывают на наличие прямой высокой корреляции (табл.). Отсутствие значимых различий и наличие прямой сильной корреляции между антибактериальной активностью свободного ципрофлок-сацина и в составе наночастиц хитозана позволяет заключить, что значительного изменения активности антибиотика при включении в наночастицы хитозана не происходит. Частицы хитозана, не содержащие ципрофлоксацин, обладают значимыми отличиями в частотах и меньшей прямой корреляционной связью (<0,70) по сравнению со свободным ципрофлоксаци-ном. Исходя из полученных результатов, можно заключить, что, несмотря на антибактериальную активностью наночастиц хитозана, решающим фактором, определяющим спектр активности, является наличие антибиотика в составе наночастиц.
Таблица
Сравнительный анализ результатов определения антибактериальной активности наночастиц хитозана и ципрофлоксацина
Группы сравнения Точный тест Фишера т-р Кендалла
Р T Р
Ципр/Ципр-НЧХ ns 0,876 ***
Ципр/Ципр-НЧХМ ns 0,804 ***
Ципр/Ципр-НЧХГ ns 0,859 ***
Ципр/НЧХ ** 0,615 ***
Ципр/НЧХМ * 0,669 ***
Ципр/НЧХГ * 0,683 ***
Ципр-НЧХ/Ципр-НЧХМ ns 0,866 ***
Ципр-НЧХ/Ципр-НЧХГ ns 0,923 ***
Ципр-НЧХМ/Ципр-НЧХГ ns 0,874 ***
Примечание. Уровни статистической значимости: ns -р>0,05; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.
Литература/References
1. Рязанова А. Г., Скударева О. Н., Герасименко Д. К., Семенова О. В., Аксенова Л. Ю. [и др.]. Анализ ситуации по сибирской язве в 2019 г., прогноз на 2020 г. Проблемы особо опасных инфекций. 2020;(2):57-61. [Ryazano-va A. G., Skudareva O. N., Gerasimenko D. K., Semenova O. V., Aksenova L. Yu. [et al.]. Analysis of the Situation on Anthrax in 2019, the Forecast for 2020. Problemy oso-bo opasnyh infekcij. - Problems of Particularly Dangerous Infections. 2020;(2):57-61. (In Russ.)]. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2020-2-57-61
2. Gao W., Chen Y., Zhang Y., Zhang Q., Zhang L. Nanopar-ticle-based local antimicrobial drug delivery. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2018;127:46-57. https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.09.015
3. Arora D., Sharma N., Sharma V., Abrol V., Shankar R., Jaglan S. An update on polysaccharide-based nanomateri-als for antimicrobial applications. Appl. Microbiol. Biotech-nol. 2016;100(6):2603-2615. https://doi.org/10.1007/s00253-016-7315-0
4. Huang G., Liu Y., Chen L. Chitosan and its derivatives as vehicles for drug delivery. Drug. Deliv. 2017;24(Sup-pl.1):108-113.
https://doi.org/10.1080/10717544.2017.1399305
5. Lalatsa A., Barbu E. Carbohydrate Nanoparticles for Brain Delivery. Int. Rev. Neurobiol. 2016;130:115-153. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2016.05.004
6. Chandrasekaran M., Kim K. D., Chun S. C. Antibacterial Activity of Chitosan Nanoparticles: A Review. Processes. 2020;8(9):1173. https://doi.org/10.3390/pr8091173
7. Xiao B., Wang X., Qiu Z., Ma J., Zhou L., Wan Y., Zhang S. A dual-functionally modified chitosan derivative for efficient
Тип производного хитозана не оказал значительного влияния на антимикробную активность ципрофлоксацина в составе наночастиц; попарное сравнивание препаратов на основе хитозана, маннозил- и глюкозил-хитозана показало отсутствие статистически значимого различия по частотам и высокую прямую корреляционную связь (>0,85).
Заключение. Полученные данные демонстрируют возможность применения технологии ионной кросс-сшивки с ион-парным агентом для получения новых лекарственных форм антибиотиков, включенных в наночастицы хитозана. В ходе работы была исследована противомикробная активность свободных наночастиц хитозана и частиц, содержащих ципро-флоксацин, в отношении грамположительных и гра-мотрицательных бактерий.
Было показано, что ципрофлоксацин в составе наночастиц на основе хитозана и его гликозилированных производных обладает антимикробной активностью, сопоставимой с активностью свободного антибиотика. В большинстве случаев наночастицы, полученные с использованием разных производных хитозана, показали сходную антимикробную активность. Вероятно, решающую роль в ингибировании роста бактерий играют физико-химические особенности наночастиц, такие как размер и поверхностный заряд. Кроме того, была отмечена антимикробная активность наночастиц хитозана, не содержащих ципрофлоксацин, в отношении B. subtilis и S. aureus на фоне относительно небольшой антибактериальной активности ципрофлоксацина в отношении указанных микроорганизмов.
Результаты свидетельствуют о возможности применения производных хитозана, алкилированных углеводными остатками моносахаридов, для получения новых наноразмерных форм ципрофлоксацина без существенного изменения антибактериальной активности антибиотика, в том числе для реализации стратегии направленного транспорта лекарственных препаратов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
liver-targeted gene delivery. J. Biomed. Mater. Res. A.
2013;101(7):1888-1897.
https://doi.Org/10.1002/jbm.a.34493
8. Cortés H., Alcalá-Alcalá S., Caballero-Florán I. H., Ber-nal-Chávez S. A., Ávalos-Fuentes A. [et al.]. A Reevaluation of Chitosan-Decorated Nanoparticles to Cross the Blood-Brain Barrier. Membranes (Basel). 2020;10(9):212. https://doi.org/10.3390/membranes10090212
9. Caprifico A. E., Foot P. J. S., Polycarpou E., Calabrese G. Overcoming the Blood-Brain Barrier: Functionalised Chitosan Nanocarriers. Pharmaceutics. 2020;12(11):1013. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12111013
10. Sahu P. K., Mishra D. K., Jain N., Rajoriya V., Jain A. K. Mannosylated solid lipid nanoparticles for lung-targeted delivery of Paclitaxel. Drug. Dev. Ind. Pharm. 2015;41(4):640-649. https://doi.org/10.3109/03639045.2014.891130
11. Gautam L., Sharma R., Shrivastava P., Vyas S., Vyas S. P. Development and characterization of biocompatible man-nose functionalized mesospheres: an effective chemothe-rapeutic approach for lung cancer targeting. AAPS Pharm. Sci. Tech. 2020;21(5)1:90. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01742-9
12. Costa A., Sarmento B., Seabra V. Targeted drug delivery systems for lung macrophages. Curr. Drug. Targets. 2015;16(14):1565-1581.
https://doi.org/10.2174/1389450115666141114152713
13. Guo H., Zhang D., Li T., Li C., Guo Y. [et al.]. In vitro and in vivo study of Gal-OS self-assembled nanoparticles for liver-targeting delivery of doxorubicin. J. Pharm. Sci. 2014;103(3):987-993. https://doi.org/10.1002/jps.23875
14. Liang M., Zheng X., Tu L., Ma Z., Wang Z. [et al.]. The liver-targeting study of the N-galactosylated chitosan
in vivo and in vitro. Artif. Cells. Nanomed. Biotechnol. 17. 2014;42(6):423-428.
https://doi.org/10.3109/21691401.2013.841173
15. Kurita Y., Isogai A. Reductive N-alkylation of chitosan with acetone and levulinic acid in aqueous media Int. J. Biol. Macromol. 2010;47(2):184-189. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2010.05.001
16. Рыжко И. В., Павлович Н. В., Ломов Ю. М., Щерба-
нюк А. И., Цураева Р. И. [и др.]. Методические указания 18. МУК 4.2.2495-09 «Определение чувствительности возбудителей опасных бактериальных инфекций (чума, сибирская язва, холера, туляремия, бруцеллез, сап, 19. мелиоидоз) к антибактериальным препаратам». Москва, Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. [Ryzhko I. V., Pavlovich N. V., 20. Lomov Ju. M., Shcherbanyuk A. I., Tsuraeva R. I. [et al.]. Metodicheskie ukazanija MUK 4.2.2495-09 «Opredele- 21. nie chuvstvitel'nosti vozbuditelej opasnyh bakterial'nyh infekcij (chuma, sibirskaja jazva, holera, tuljaremija, brucellez, sap, melioidoz) k antibakterial'nym prepara-tam». Moskva, Federal'nyj centr gigieny i jepidemiologii Rospotrebnadzora, 2010. (In Russ.)].
Калюк А. Н. Методические рекомендации «Методы бактериологического исследования условно-патогенных микроорганизмов в клинической микробиологии». Москва: Министерство здравоохранения РСФСР, 1991. [Kaljuk A. N. Metodicheskie rekomendacii «Metody bakteriologicheskogo issledovanija uslovno-patogennyh mikroorganizmov v klinicheskoj mikrobiologii». Moskva: Ministerstvo zdravoohranenija RSFSR, 1991. (In Russ.)]. R Core Team (2020). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. https://www.R-project.org/ Wickham H., Francois R., Henry L., Muller K. dplyr: A grammar of data manipulation. R package version 1.0.1. https://CRAN.R-project.org/package=dplyr Wickham H. GGPLOT2: elegant graphics for data analysis. New York, Springer-Verlag, 2016.
Xiao N. gGsCI: Scientific journal and sci-fi themed color palettes for 'ggplot2'. R package version 2.9. https://CRAN.R-project.org/package=ggsci
Поступила 28.12.2020
Сведения об авторах:
Жиров Андрей Михайлович, научный сотрудник лаборатории биохимии; тел.: 89064698320; e-mail: andrew.m.zhirov@inbox.ru
Ковалев Дмитрий Анатольевич, кандидат химических наук, заведующий лабораторией биохимии; тел.: (8652)260312; e-mail: stavnipchi@mail.ru
Аксенова Людмила Юрьевна, кандидат медицинских наук, врач-бактериолог лаборатории сибирской язвы; тел.: (8652)260312; e-mail: stavnipchi@mail.ru
Рязанова Алла Геннадиевна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией сибирской язвы; тел.: (8652)260312; e-mail: stavnipchi@mail.ru
Головинская Татьяна Михайловна, кандидат биологических наук, биолог лаборатории сибирской язвы; тел.: (8652)260312; e-mail: stavnipchi@mail.ru
Курчева Светлана Александровна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник научно-производственной лаборатории препаратов для диагностики особо опасных и других инфекций; тел.: (8652)260312; e-mail: stavnipchi@mail.ru
© Коллектив авторов, 2022
УДК 577.861:615.214/015.45
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17014
ISSN - 2073-8137
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ И ВЕРОЯТНОСТЬ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ В ЭТНИЧЕСКИХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ СТАВРОПОЛЬСКОГО КРАЯ
С. А. Степанян 1, Э. А. Манвелян 1, В. Б. Яровицкий 2
1 Северо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, Российская Федерация
2 Ставропольский государственный медицинский университет, Российская Федерация
EFFICIENCY OF PSYCHOPHARMACOTHERAPY AND PROBABILITY OF ADVERSE REACTIONS IN DEPRESSIVE DISORDERS IN ETHNIC POPULATIONS OF THE STAVROPOL REGION
Stepanyan S. A. 1, Manvelyan E. A. 1, Yarovitsky V. B. 2
1 North Caucasus Federal University, Stavropol, Russian Federation
2 Stavropol State Medical University, Russian Federation
Исследована медицинская документация 320 славян, армян, ногайцев, карачаевцев, туркменов (46,9 % мужчин и 53,1 % женщин, 18-55 лет) с депрессивным расстройством. Фармакотерапия была наиболее эффективна у армян, менее эффективна (по убывающей) у карачаевцев, ногайцев, туркменов, славян. Побочные реакции чаще
