CC BY
36
УДК 616.8-001:615.217.34 DOI 10.23648/UMBJ.2018.29.11369
ОЦЕНКА АНТИАМНЕСТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НООТРОПОВ У ЖИВОТНЫХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ В УСЛОВИЯХ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ТРЕНИРОВКИ
Т.Ф. Слободенюк
ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия», г. Чита, Россия
e-mail: slobod08@mail.ru
Цель. Оценить особенности влияния ноотропных средств на когнитивные процессы у животных с экспериментальной черепно-мозговой травмой в условиях нормобарической гипоксической тренировки.
Материалы и методы. Исследования выполнены на белых лабораторных мышах массой 20-30 г. Контактную черепно-мозговую травму (ЧМТ) наносили под нембуталовым наркозом (50 мг/кг внутрибрюшинно) путем свободного падения груза массой 1,5 г на голову животного с фиксированной высоты 1 м. Применяемая в работе модель экспериментальной ЧМТ соответствует сотрясению головного мозга. Нормобарическую гипоксическую тренировку осуществляли со 2-го по 12-й день посттравматического периода по 9 циклов подряд, используя гермокамеру объемом 250 мл. Один цикл состоял из дыхания нормобарической гипоксической смесью в гермокамере в течение 15 мин с последующим пятиминутным дыханием атмосферным воздухом. Ноотропные средства вводили за 30 мин до проведения нормобарической гипоксической тренировки. Исследовали антиамнестические свойства пирацетама, нооглютила, пантогама, изонитрозина. Для оценки состояния когнитивных функций у экспериментальных животных использовали методику условной реакции активного избегания.
Результаты. Нооглютил и изонитрозин нормализуют функционирование механизмов становления и упрочения адаптивного навыка активного избегания у животных с экспериментальной черепно-мозговой травмой, пирацетам и пантогам оказывают слабое протективное влияние. Пан-тогам и изонитрозин восстанавливают воспроизведение выработанных навыков из краткосрочной памяти, нооглютил - из краткосрочной и долгосрочной памяти. Изолированная нормобари-ческая гипоксическая тренировка не нормализует когнитивные функции у травмированных животных. У животных с ЧМТ гипоксическая тренировка, применяемая совместно с нооглютилом и изонитрозином, усиливает ноостимулирующие свойства этих средств.
Заключение. Совместное применение нормобарической гипоксической тренировки с нооглютилом и изонитрозином создает дополнительные возможности для ликвидации нарушений мнестиче-ских функций в остром периоде черепно-мозговой травмы.
Ключевые слова: экспериментальная черепно-мозговая травма, пирацетам, нооглютил, пантогам, изонитрозин, нормобарическая гипоксическая тренировка, условная реакция активного избегания.
Введение. Одной из важнейших проблем медицины как в нашей стране, так и во всем мире является травматизм. Ведущее место в структуре травматизма по тяжести медико-социальных последствий в настоящее время принадлежит черепно-мозговой травме (ЧМТ). Это обусловлено частотой ее распространения до 2-4 случаев на 1000 чел. населения [1], летальностью от тяжелой ЧМТ до 60-80 % и более [2], стойкой утратой трудо-
способности, экономическим ущербом для семьи, общества и государства в целом.
Согласно современным представлениям, тяжесть и объем повреждений мозга при ней-ротравме определяются не только первичным травматическим ударом, но и в большей степени влиянием на нервную ткань факторов вторичного повреждения мозга (ВПМ), от степени развития которых зависят клинический прогноз и отдаленные исходы ЧМТ.
К факторам ВМП относят артериальную ги-потензию, внутричерепную гипертензию, гипоксию тканей мозга, церебральный вазос-пазм с развитием ишемии, судороги, гипертермию и др. [3]. Повреждающие факторы способствуют развитию посттравматического синдрома, который проявляется расстройством сна, головной болью, головокружением, апатией, депрессией, тревогой, а также нарушением когнитивных функций [4]. Вместе с тем развитие адаптивных реакций является главным индикатором восстановления нервно-психического гомеостаза при черепно-мозговой травме. Поэтому изменения когнитивного поведения в посттравматическом периоде могут указывать как на возникновение когнитивных дефектов, так и на состояние адаптивных процессов в ЦНС.
При травмах мозга не выработано эффективной стратегии фармакотерапии, способствующей восстановлению регулирующих функций. Трудности в решении этой задачи связаны с многообразием патогенетических факторов, приводящих к развитию гипоксии, ишемии, прогрессирующего отека мозга, грубых нарушений обмена нейромедиаторов, липопероксидации, ионного гомеостаза и других процессов. В остром периоде травмы применяют нейропротекторы с нейрометабо-лическим, вазоактивным, противовоспалительным и антиконвульсивным действием. По мнению ряда авторов, нет убедительных доказательств, что нейропротекторы с тем или иным механизмом действия улучшают неврологические исходы у пострадавших с травмой мозга [3, 5]. Следовательно, актуальной задачей является поиск новых подходов к нейропротекторной терапии травмы мозга. В этом плане может быть перспективно применение нормобарической гипоксиче-ской тренировки (ГТ), способной положительно влиять на адаптивные реакции организма. Известно, что ГТ повышает резистентность организма при различных заболеваниях [6-11]. Одним из механизмов этого может быть активация эндогенных регуляторов саногенетических процессов.
Цель исследования. Оценить особенности влияния ноотропных средств на когнитивные процессы у животных с эксперимен-
тальной черепно-мозговой травмой в условиях нормобарической гипоксической тренировки.
Материалы и методы. Исследования выполнены на половозрелых белых лабораторных мышах массой 20-30 г. Эксперименты проводились с соблюдением основных нормативных и этических требований к проведению лабораторных опытов с животными, в соответствии с «Правилами лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ» (ГОСТ 3 51000.3-96 и 51000.4-96) и Приказом Минздрава России № 267 от 19.06.2003.
Лабораторные животные были распределены по группам: интактная, контрольная (животные после черепно-мозговой травмы), опытная (животные, которым со 2-х по 12-е сут от момента нанесения черепно-мозгового повреждения либо вводили ноо-тропные средства, либо проводили гипокси-ческую тренировку, либо применяли ноо-тропные средства совместно с гипоксической тренировкой).
В настоящей работе были исследованы антиамнестические свойства ноотропных средств с разными нейрохимическими механизмами действия: пирацетам (200 мг/кг) и но-оглютил (100 мг/кг) - позитивные модуляторы АМРА-рецепторов; пантогам (100 мг/кг) -стимулятор ГАМКВ-рецепторов; изонитрозин (40 мг/кг) - ноотроп с холинергическим механизмом действия [12].
Травматическое повреждение головного мозга в эксперименте проводили под нембу-таловым наркозом (50 мг/кг внутрибрюшин-но) с использованием модифицированного метода Аллена [3]. Контактную ЧМТ наносили путем падения на «ударник» груза массой 1,5 г в вертикальной трубке с высоты 1,0 м. Повреждения костей черепа и сенсомоторной области мозга осуществляли симметрично с обеих сторон. Применяемая в работе модель экспериментальной ЧМТ соответствует сотрясению головного мозга (обычно в чистом виде встречается у 70 % пострадавших с ЧМТ), когда патоморфологические изменения обычно отмечаются на клеточно-субклеточном уровне и макроструктурная патология отсутствует.
Нормобарическую гипоксическую тренировку осуществляли со 2-го по 12-й день посттравматического периода в циклично-фракционированном режиме по 9 циклов подряд каждые сутки. Один цикл состоял из дыхания гипоксической смесью в термокамере в течение 15 мин с последующим пятиминутным дыханием атмосферным воздухом. Для гипоксической тренировки использовали гермокамеру объемом 250 мл. Уровень кислорода в гермокамере в течение гипоксической стадии каждого цикла измеряли с помощью газового анализатора Stephan NGM 1000 фирмы Drager Medical. Концентрация кислорода в гермокамере прогрессивно снижалась от 16 об% к 5-й мин до 13 об% к 15-й мин ги-поксической тренировки.
Ноотропные средства вводили за 30 мин до проведения ГТ.
Для оценки состояния когнитивных функций у экспериментальных животных использовали стандартную методику условной реакции активного избегания (УРАИ). Эффекты ноотропов и гипоксической тренировки оценивали по времени обучения и количеству проб, затраченных на выработку первой правильно выполненной реакции, а также числу проб, затраченных на достижение критерия обучения.
Состояние кратковременной и долговременной памяти оценивали по показателям отсроченного воспроизведения выработанных
реакций через 1 ч (кратковременная память) и 7 сут (долговременная память), предъявляя животным по 10 условных стимулов [13].
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Microsoft Office 2000. Соответствие данных гауссовскому распределению исследовали с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Оценку достоверности различий (контроль-опыт) проводили по критерию Стьюдента (t) и непараметрическому критерию Манна-Уитни (U).
Результаты и обсуждение. Первоначально была проведена оценка влияния черепно-мозговой травмы на выработку условной реакции активного избегания в интакт-ной и контрольной группах животных. В посттравматическом периоде наблюдалось значимое изменение динамики обучения УРАИ у мышей (табл. 1).
Становление адаптивного навыка у животных, которое оценивали по числу попыток, необходимых для выработки первого правильного условного ответа, происходило позже на 84 % (р<0,05). Для упрочения рефлекса, т.е. достижения критерия обучения УРАИ, требовалось на 89 % попыток больше, чем в интактной группе. Время поиска безопасного отсека в трех первых пробах сеанса обучения достоверно не отличалось от показателей интактных животных.
Таблица 1
Влияние ноотропов на выработку УРАИ у мышей с черепно-мозговой травмой (M±m)
Группа, п - число животных Доза препарата, мг/кг Время поиска в трех первых пробах, с Число попыток до первой правильной Число попыток до критерия обучения
Интактная группа, п=13 - 59,80±2,51 6,60±0,64 1З,20±1,З5
Контрольная группа (мыши с ЧМТ), п=1 1 - 64,50±1,З1 12,20±0,24# 25,00±0,19#
ЧМТ+пирацетам, п=10 200 65,60±1,З5 11,З0±0,68 20,90±0,62*
ЧМТ+нооглютил, п=10 100 68,90±0,49 8,20±0,89* 16,50±1,65*
ЧМТ+пантогам, п=10 100 109,40±1,46* 9,00±0,79* 20,20±0,75*
ЧМТ+изонитрозин, п=11 40 60,40±1,15 8,10±0,4З* 16,90±0,58*
Примечание. # - значимость различий показателей интактной и контрольной групп при р<0,05; * - значимость различий показателей контрольной и опытной (мыши после ЧМТ+ноотропы) групп при р<0,05.
В следующей серии опытов проведен анализ действия ноотропных средств на выработку условной реакции активного избегания. Эталонный препарат пирацетам проявлял слабый стимулирующий эффект (табл. 1). Препарат не изменял скорость приобретения первого правильного ответа. Вместе с тем пирацетам уменьшал на 16,4 % количество проб, необходимых для упрочения адаптивных ответов до критерия обучения у животных с ЧМТ (р<0,05). Экспериментально показано, что курсовое введение нооглютила и изонитрозина оказывало более выраженное действие. Этим группам животных требовалось примерно на 33 % меньше проб, чтобы выполнить первое избегание в ответ на звуковой сигнал в лабиринте. Кроме того, наблюдалось сокращение на 34 и 32,4 % (р<0,05) соответственно числа проб, необходимых для достижения критерия обучения.
Пантогам увеличивал по отношению к контролю время поисковых действий в пер-
вых трех пробах почти в 2 раза, а скорость обучения адаптивной реакции до критерия под действием пантогама у травмированных мышей уменьшалась всего на 19,2 % (р<0,05).
В следующей серии экспериментов прослежена динамика воспроизведения условной реакции активного избегания в различные сроки после обучения (табл. 2). Полученные результаты показали, что в группе животных с черепно-мозговой травмой показатель воспроизведения через 1 ч составил 60,90±0,49 %, через 7 сут - 37,90±1,06 %, что на 30,4 и 32,3 % меньше, чем у интактных животных. При этом относительное количество мышей, достигших критерия припоминания (не менее семи правильных реакций в десяти пробах), через 1 ч после обучения составило 72,7 %, к 7-м сут уменьшилось до 18,3 %. В интакт-ной группе данный показатель был равен 100 и 80 % соответственно.
Таблица 2
Влияние ноотропов на воспроизведение УРАИ у мышей с черепно-мозговой травмой (М±т)
Группа, п - число животных Доза препарата, мг/кг Показатели воспроизведения условной реакции активного избегания, %
1-й ч 7-е сут
Интактная группа, п=13 - 91,30±1,92 70,20±1,91
Контрольная группа (мыши с ЧМТ), п=11 - 60,90±0,49# 37,90±1,06#
ЧМТ+пирацетам, п=10 200 72,30±1,33 58,80±1,20*
ЧМТ+нооглютил, п=10 100 80,00±0,48* 61,90±0,56*
ЧМТ+пантогам, п=10 100 83,30±1,53* 42,20±1,09
ЧМТ+изонитрозин, п=11 40 81,80±1,07* 38,90±0,62
Примечание. # - значимость различий показателей интактной и контрольной групп при р<0,05; * - значимость различий показателей контрольной и опытной (мыши после ЧМТ+ноотропы) групп при р<0,05.
Сравнительная оценка динамики отсроченного воспроизведения УРАИ выявила различный фармакологический профиль препаратов (табл. 2). Согласно данным, полученным при тестировании сохранения памятного следа УРАИ через 1 ч от момента обучения, показатель воспроизведения на фоне
пирацетама достоверно не отличался от контрольной группы, через 7 сут превышал контрольные результаты на 20,9 % (р<0,05). Но-оглютил проявлял значимое протекторное действие на процессы памяти у животных в посттравматическом периоде. Так, нооглю-тил устранял амнезию УРАИ у мышей и че-
рез 1 ч, и через неделю, достоверно увеличивая показатели отсроченного воспроизведения на 19,1 и 24 % соответственно.
Курсовое введение изонитрозина и панто-гама восстанавливало воспроизведение УРАИ через 1 ч после обучения до 81,80±1,07 и 83,30±1,53 % соответственно. При этом все животные из анализируемых экспериментальных групп достигали критерия воспроизведения - не менее 7 правильно выполнен-
ных реакций. При тестировании через неделю не зафиксировано протекторного действия этих препаратов.
В следующей серии опытов было установлено, что изолированная нормобариче-ская гипоксическая тренировка, применяемая у мышей в посттравматическом периоде, не оказала стимулирующего эффекта на процессы памяти (табл. 3, 4).
Таблица 3
Влияние гипоксической тренировки и ноотропов на выработку УРАИ у мышей после черепно-мозговой травмы (M±m)
Группа, n - число животных Доза препарата, мг/ кг Время поиска в трех первых пробах, с Число попыток до первой правильной Число попыток до критерия обучения
Интактная группа, n=13 - 59,80±2,51 6,60±0,64 13,20±1,35
Контрольная группа (ЧМТ), n=11 - 64,50±1,31 12,20±0,24# 25,00±0,19#
ЧМТ+ГТ, n=11 - 72,80±1,48 11,40±1,97 22,40±1,44
ЧМТ+ГТ+пирацетам, n=10 200 72,40±1,60 10,10±1,07 20,00±1,01*
ЧМТ+ГТ+нооглютил, n=10 100 73,30±2,01 6,80±0,83* 12,90±0,98*
ЧМТ+ГТ+пантогам, n=13 100 110,30±1,30* 9,40±0,84 20,40±0,96*
ЧМТ+ГТ+изонитрозин, n=12 40 58,90±1,77 5,90±0,29* 11,20±0,39*
Примечание. # - значимость различий показателей интактной и контрольной групп при р<0,05; * - значимость различий показателей контрольной и опытных (мыши после ЧМТ+ГТ либо мыши после ЧМТ+ГТ+ноотропы) групп при р<0,05.
Задача следующего этапа экспериментов состояла в исследовании особенностей действия нормобарической ГТ в комбинации с ноотропными средствами на процесс приобретения адаптивных навыков у животных в посттравматический период.
В отношении коррекции когнитивных функций, нарушенных черепно-мозговой травмой, представляют интерес результаты комбинированного применения нормобари-ческой ГТ с изонитрозином и нооглютилом. В этих экспериментальных группах животные быстрее достигали критерия обучения УРАИ, затрачивая на 55,2 и 48,4 % соответственно меньше проб, чем в группе контроля, и на 51,6 и 44,3 % меньше проб, чтобы выполнить первую правильную реакцию в ответ на звуковой сигнал (табл. 3).
Комбинированное применение изонитро-зина с ГТ улучшало процесс сохранения памятного следа в кратковременной памяти, а нооглютила - в кратковременной и долговременной, восстанавливая показатели воспроизведения УРАИ до уровня интактных животных (табл. 4). Вместе с тем после курсового применения пирацетама и пантогама в условиях гипоксической тренировки показатели выработки и воспроизведения оборонительного навыка не отличались от показателей изолированного использования этих препаратов.
Таким образом, экспериментально была выявлена возможность стимуляции процесса обучения поведенческим реакциям у животных с ЧМТ под влиянием психометаболических стимуляторов и нормобарической ги-
поксической тренировки. При обучении УРАИ определены четкие различия в действии препаратов. Применение нооглютила и изонитрозина совместно с нормобарической ГТ в наибольшей степени повлияло на выработку навыка активного избегания на основе дифференцировки звуковых стимулов. На фоне введения этих препаратов в условиях
Пантогам слабо повлиял на процесс приобретения УРАИ. Препарат существенно увеличивал время поисковых реакций и общее время обучения УРАИ. Это, вероятно, связано с тем, что пантогам, являясь ГАМК-ми-метическим средством, угнетает двигательную активность, реакции на боль и уменьшает чувство страха [3].
Фармакологическая стимуляция обучения сопровождается образованием новых функциональных систем на основе метаболических и нейрохимических изменений. Ноо-тропные средства, активируя биоэнергетику и пластический обмен нейронов, способны восстанавливать обучение независимо от характера повреждения интеллекта. Однако специфика действия препаратов зависит от механизмов их влияния на синаптическую передачу. Синаптические медиаторные механизмы обучения и памяти формируют ан-
ГТ количество проб, необходимых для достижения критерия обучения, и время обучения восстанавливались до уровня интактных животных. По способности восстанавливать выработку условно-рефлекторных навыков, нарушенную ЧМТ, нооглютил и изонитрозин превосходили эффекты препарата сравнения пирацетама.
самбли нейронов в различных структурах мозга с постоянной системой активированных синапсов, где информация перерабатывается и затем кодируется этой системой межнейрональных связей.
Ионотропные глутаматергические рецепторы играют одну из ключевых ролей среди возбуждающих синаптических механизмов. Нооглютил является позитивным модулятором АМРА-рецепторов. Он вызывает усиление возбуждающего постсинаптического потенциала, генерируемого АМРА, и замедляет деактивацию АМРА-рецепторов мембран нейронов, что повышает скорость обучения адаптивным реакциям [14].
Большое значение в организации когнитивного поведения принадлежит холинерги-ческим механизмам. Изонитрозин, угнетая на 10-12 % активность ацетилхолинэстеразы мозга, способствует холинергической пере-
Таблица 4
Влияние гипоксической тренировки и ноотропов на воспроизведение УРАИ у мышей с черепно-мозговой травмой (М±т)
Группа, п - число животных Доза препарата, мг/кг Показатели воспроизведения реакции активного избегания, %
1-й ч 7-е сут
Интактная группа, п=13 - 91,30±1,92 70,20±1,91
Контрольная группа (ЧМТ), п=11 - 60,90±0,49# 37,90±1,06#
ЧМТ+ГТ, п=11 - 65,30±2,05 43,10±1,07
ЧМТ+ГТ+пирацетам, п=10 200 76,60±1,99 65,60±1,60*
ЧМТ+ГТ+нооглютил, п=10 100 92,00±0,16* 74,40±1,77*
ЧМТ+ГТ+пантогам, п=13 100 93,80±1,31* 41,70±1,14
ЧМТ+ГТ+изонитрозин, п=12 40 91,30±1,89* 42,80±1,38
Примечание. # - значимость различий показателей интактной и контрольной групп при р<0,05; * - значимость различий показателей контрольной и опытных (мыши после ЧМТ+ГТ либо мыши после ЧМТ+ГТ+ноотропы) групп при р<0,05.
даче и восстановлению информационной составляющей процесса обучения. Под действием изонитрозина увеличивается число си-наптических пузырьков над активными зонами холинергических окончаний, содержание микротрубочек и митохондрий в холинерги-ческих нейронах [12].
Как известно, ноотропная активность препаратов реализуется через изменение активности мотивационных систем, внимания и бодрствования, за которые ответственны и дофаминергические нейроны. Нооглютил увеличивает in vivo и in vitro количество Д2-дофаминовых рецепторов в стриатуме и их сродство к дофамину [14].
Считается, что гипоксическая тренировка способствует нормализации интеллектуальных функций. По литературным данным, у интактных животных 40-дневная ГТ увеличивает степень фиксации и сохранения временных связей, что выражается в улучшении воспроизведения рефлексов активного и пассивного избегания на 10-40-е сут после их выработки. У человека повышается внимание, увеличивается объем оперативной памяти. У интактных животных позитивный эффект ГТ на когнитивные процессы может быть связан с активацией холинергических механизмов. Так, повышение уровня ацетилхолина в мозге отмечается уже к 4-6-му сеансу ГТ, но более существенно концентрация этого медиатора возрастает к 15-20-му сеансам [6].
По нашим данным, нарушения когнитивного поведения в условиях черепно-мозговой травмы не удалось устранить применением 10-дневного курса нормобарической ГТ.
Очевидно, при черепно-мозговой травме, когда присутствует множество факторов ВПМ, одного воздействия на холинергические системы недостаточно для восстановления обучения и отсроченного воспроизведения адаптивных ответов. Однако при совместном применении ГТ с нооглютилом и особенно с изонитрозином были получены факты, свидетельствующие о том, что протекторные эффекты гипоксической тренировки суммируются с протекторными и антиамнестиче-скими эффектами этих препаратов, создавая дополнительные возможности для ликвидации нарушений мнестических функций в остром периоде черепно-мозговой травмы.
Выводы:
1. Нооглютил и изонитрозин нормализуют функционирование механизмов становления и упрочения адаптивного навыка активного избегания у животных с экспериментальной черепно-мозговой травмой, пираце-там и пантогам оказывают слабое протектив-ное влияние. Пантогам и изонитрозин восстанавливают воспроизведение выработанных навыков из краткосрочной памяти, ноог-лютил - из краткосрочной и долгосрочной памяти.
2. Изолированная нормобарическая ги-поксическая тренировка не нормализует когнитивные функции у травмированных животных.
3. У животных с черепно-мозговой травмой гипоксическая тренировка, применяемая совместно с нооглютилом и изонитрозином, усиливает ноостимулирующие свойства этих средств.
Литература
1. Есауленко И.Э., Будневский А.В., Куташов В.А., Ульянова О.В. Анализ внутренней картины болезни при медико-социальной экспертизе инвалидов молодого возраста, перенесших черепно-мозговую травму. Научно-практический журнал. 2016; 65: 176-182.
2. Овсянников Д.М., Чехонацкий А.А., Колесов В.Н., Бубашвили А.И. Социальные и эпидемиологические аспекты черепно-мозговой травмы (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал. 2012; 8 (3): 777-785.
3. Белозерцев Ю.А., Щелканова О.А., Белозерцев Ф.Ю., Юнцев С.В. Сравнительная оценка терапевтического эффекта ряда препаратов при травме мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 75 (8): 31-33.
4. Даминов В.Д., Германович В.В. Применение глиатилина в комплексном лечении больных, перенесших черепно-мозговую травму. Неврология. 2013; 438: 9-12.
5. Juul S.E., Ferriero D.M. Pharmacologic neuroprotective strategies in neonatal brain injury. Clin. Peri-natol. 2014; 41 (1): 119-131.
6. ГоранчукВ.В., Сапова Н.И., Иванов А.О. Гипокситерапия. СПб.: ЭЛ-БИ-СПб; 2003. 535.
7. Кислин М.С., Строев С.А., Глущенко Т.С., Тюлькова Е.И. Гипоксическое прекондиционирование модифицирует активность про- и антиоксидантных систем гиппокампа крыс. Биомедицинская химия. 2013; 59 (6): 673-681.
8. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Емельянова Т.В., Прут Д.А., Колар Ф. Гипоксическое прекондиционирование как новый подход к профилактике ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга и сердца. Ангиология и сосудистая хирургия. 2011; 17 (3): 27-36.
9. Rybnikova E.A., Samoilov M. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre- and post-conditioning using hypobaric hypoxia. Front. Neurosci. 2015; 9: 388-397.
10. Sun H.S. Neuronal K(ATP) channels mediate hypoxic preconditioning and reduce subsequent neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Exp. Neurol. 2015; 263: 161-171.
11. Verges S. Hypoxic Conditioning as a new therapeutic modality. Front Pediatr. 2015; 3: 58-68.
12. Белозерцев Ф.Ю., Белозерцев Ю.А., Вощенко А.В., Юнцев С.В. Ноотропные свойства изонитрози-на и неоселена. Фундаментальные проблемы фармакологии: сб. тезисов 2-го съезда РНОФ. 6-8 апреля 2003. Москва; 2003: 64.
13. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа; 1991. 399.
14. Арушанян Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга. Ставрополь: Изд-во СтГМА; 2004. 401.
EVALUATION OF ANTIAMINETIC ACTION OF NOOTROPES IN ANIMALS WITH EXPERIMENTAL TRAUMATIC BRAIN INJURY UNDER NORMOBARIC HYPOXIC TRAINING
T.F. Slobodenyuk
Chita State Medical Academy, Chita, Russia
e-mail: slobod08@mail.ru
The objective of the paper is to evaluate the influence of nootropic agents on cognitive processes in animals with experimental traumatic brain injury under normobaric hypoxic training. Materials and Methods. White laboratory mice weighing 20-30 g were enrolled in the trial. To cause contact traumatic brain injury (TBI) the animal's head was exposed to a free falling weight (1.5 g), fixed height 1 m. The animal was injected intraperitoneally with Nembutal (50 mg/kg). The model of experimental TBI described in the paper corresponds to brain concussion. Normobaric hypoxic training was carried out during post-traumatic period (2nd-12th days, 9 consecutive cycles) in a 250-ml hermetic chamber. One cycle included breathing a normobaric hypoxic gas mixture (15 min.) in a hermetic chamber, alternated by a 5-min. episode of breathing with atmospheric air. Nootropic drugs were injected 30 min. before the normobaric hypoxic training. The anti-amnestic properties of piracetam, nooglutil, pantogam, and isonitrosine were studied. To assess the cognitive functions in experimental animals, the authors used the method of the conditioned reaction of active avoidance.
Results. Nooglutil and isonitrozine normalize the mechanisms for formation and strengthening of adaptive habit of active avoidance in animals with experimental traumatic brain injury. Piracetam and panto-gam have a weak protective effect. Pantogam and isonitrozine refresh the developed skills from the short-term memory, and nooglutyl - both from short-term and long-term memory. Isolated normobaric hypoxic training does not normalize cognitive functions in traumatized animals. In animals with TBI, hypoxic training with nooglutil and isonitrosin intensifies the noostimulating effects of these agents. Conclusion. Application of normobaric hypoxic training with nooglutil and isonitrosin creates additional opportunities to eliminate the impairment of mnestic functions in the acute traumatic brain injury.
Keywords: experimental traumatic brain injury, pyracetam, nooglutil, pantogam, isonitrozine, normo-baric hypoxic training, conditioned reaction of active avoidance.
References
1. Esaulenko I.E., Budnevskiy A.V., Kutashov V.A., Ul'yanova O.V. Analiz vnutrenney kartiny bolezni pri mediko-sotsial'noy ekspertize invalidov molodogo vozrasta, perenesshikh cherepno-mozgovuyu travmu [Analysis of the internal picture of the disease during medical and social expertise of disabled young people with craniocerebral trauma]. Nauchno-prakticheskiy zhurnal. 2016; 65: 176-182 (in Russian).
2. Ovsyannikov D.M., Chekhonatskiy A.A., Kolesov V.N., Bubashvili A.I. Sotsial'nye i epidemiolo-gicheskie aspekty cherepno-mozgovoy travmy (obzor). Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal. 2012; 8 (3): 777-785 (in Russian).
3. Belozertsev Yu.A., Shchelkanova O.A., Belozertsev F.Yu., Yuntsev S.V. Sravnitel'naya otsenka tera-pevticheskogo effekta ryada preparatov pri travme mozga [Comparative evaluation of various drug therapeutic effect in patients with traumatic brain injury]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farma-kologiya. 2012; 75 (8): 31-33 (in Russian).
4. Daminov V.D., Germanovich V.V. Primenenie gliatilina v kompleksnom lechenii bol'nykh, perenesshikh cherepno-mozgovuyu travmu [Use of gliatilin in complex treatment of patients with craniocerebral trauma]. Nevrologiya. 2013; 438: 9-12 (in Russian).
5. Juul S.E., Ferriero D.M. Pharmacologic neuroprotective strategies in neonatal brain injury. Clin. Perinatal. 2014; 41 (1): 119-131.
6. Gornchuk V.V., Sapova N.I., Ivanov A.O. Gipoksiterapiya [Hypoxic therapy]. St. Petersburg: EL-BI-SPb; 2003. 535 (in Russian).
7. Kislin M.S., Stroev S.A., Glushchenko T.S., Tyul'kova E.I. Gipoksicheskoe prekonditsionirovanie modifitsiruet aktivnost' pro- i antioksidantnykh sistem gippokampa krys [Hypoxic preconditioning modifies the activity of pro- and antioxidant systems of the rat hippocampus]. Biomeditsinskaya khi-miya. 2013; 59 (6): 673-681 (in Russian).
8. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Emel'yanova T.V., Prut D.A., Kolar F. Gipoksicheskoe prekonditsionirovanie kak novyy podkhod k profilaktike ishemicheskikh i reperfuzionnykh povrezhdeniy golov-nogo mozga i serdtsa [Hypoxic preconditioning as a new approach to prevent ischemic and reperfusion brain and heart injuries]. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2011; 17 (3): 27-36 (in Russian).
9. Rybnikova E.A., Samoilov M. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre- and postconditioning using hypobaric hypoxia. Front. Neurosci. 2015; 9: 388-397.
10. Sun H.S. Neuronal K(ATP) channels mediate hypoxic preconditioning and reduce subsequent neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Exp. Neurol. 2015; 263: 161-171.
11. Verges S. Hypoxic Conditioning as a new therapeutic modality. FrontPediatr. 2015; 3: 58-68.
12. Belozertsev F.Yu., Belozertsev Yu.A., Voshchenko A.V., Yuntsev S.V. Nootropnye svoystva izoni-trozina i neoselena [Nootropic properties of isonitrosine and neoselenium]. Fundamental'nye proble-my farmakologii: sb. tezisov 2-go s"ezda RNOF [Fundamental problems of pharmacology: Proceedings of the 2nd congress of Russian Society of Pharmacology]. April 6-8, 2003. Moscow; 2003: 64 (in Russian).
13. Buresh Ya., Bureshova O., Houston J.P. Metodiki i osnovnye eksperimentypo izucheniyu mozga ipo-vedeniya [Techniques and basic experiments on brain and behavior examination]. Moscow: Vysshaya shkola; 1991. 399 (in Russian).
14. Arushanyan E.B. Lekarstvennoe uluchshenie poznavatel'noy deyatel'nosti mozga [Drug improvement of brain cognitive activity]. Stavropol': Izd-vo StGMA; 2004. 401 (in Russian).
