CC BY
614
126^^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'1 (93) 2016 г.
УДК 615.099.036.11.07
к.в. музуров, ю.ш. халимов, а.в. фомичев, о.в. ветряков
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 17, лит. А
Отравление изониазидом с суицидной целью: клинический случай
Музуров константин вячеславович — адъюнкт кафедры военно-полевой терапии, тел. +7-921-595-02-15, e-mail: [email protected] халимов юрий шавкатович — доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры военно-полевой терапии, тел. +7-921-941-18-56, e-mail: [email protected]
фомичев Алексей вячеславович — кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры военно-полевой терапии, тел. +7-921-361-97-17, e-mail: [email protected]
ветряков олег викторович — кандидат медицинских наук, преподаватель кафедры военно-полевой терапии, тел. +7-911-014-47-74, e-mail: [email protected]
В статье рассматриваются клинические аспекты острого отравления изониазидом — противотуберкулезным препаратом первого ряда. Острые интоксикации данным препаратом проявляются повторяющимися генерализованными тонико-клоническими судорогами, тяжелым метаболическим ацидозом и комой. В статье описан клинический случай тяжелого острого отравления изониазидом с суицидной целью, который сопровождался всеми классическими проявлениями — судорогами, угнетением сознания и ацидозом. 29-летняя женщина поступила в стационар с угнетением сознания и приступами судорог, после употребления 7,5 г изониазида. Экспозиция составила 2,5 часа. Пациентке был проведен комплекс лечебных мероприятий, включающий зондовое промывание желудка, введение энтеросорбента, форсированный диурез, антидотная, симптоматическая и патогенетическая терапия. В результате проведенного лечения пациентка была экстубирована через 14 часов после отравления. Осложнений со стороны органов и систем выявлено не было. Пациентка полностью восстановилась.
Ключевые слова: изониазид, передозировка, отравление, судороги, ацидоз, угнетение сознания.
K.V. MUZUROV, Yu.sh. KHALIMOV, A.V. FOMicHEV, O.V. VETRYAKOV
Military Medical Academy named after S.M. Kirov, 17/A Botkinskaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 194044
Suicidal Isoniazid poisoning: case report
Muzurov K.V. — adjunct of the Department of military field therapy, tel. +7-921-595-02-15, e-mail: [email protected]
Khalimov Yu.sh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of military field therapy, tel. +7-921-941-18-56, e-mail: [email protected] Fomichev A.V. — Cand. Med. Sc., senior lecturer of the Department of military field therapy, tel. +7-921-361-97-17, e-mail: [email protected] Vetryakov O.V. — Cand. Med. Sc., lecturer of the Department of military field therapy, tel. +7-911-014-47-74, e-mail: [email protected]
The article deals with the clinical aspects of acute poisoning with isoniazid — primary anti-TB drug. Acute intoxication with the drug is manifested in repeating generalized tonic clonic seizures, severe metabolic acidosis and coma. This article describes a clinical case of severe acute poisoning with isoniazid with suicidal purpose, which was accompanied by all the classic symptoms — convulsions, depression of consciousness and acidosis. After ingesting 7,5 g of isoniazid, a 29-year-old female was transferred to a hospital with depression of consciousness and convulsive attacks. The exposure lasted for 2.5 hours. The patient underwent a complex of therapeutic measures, including probe gastric lavage, introduction of enterosorbent, forced dieresis, antidotal, symptomatic and pathogenetic therapy. She was extubated after 14 hours post-overdose. No complications from the organs and systems. The patient is fully recovered.
Key words: isoniazid, overdose, poisoning, seizure, acidosis, depression of consciousness.
АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИ
'1 (93) 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 127
Изониазид — противотуберкулезный препарат, гидразид изоникотиновой кислоты. Изониазид с 1952 г. широко используется в клинической практике и в настоящее время относится к противотуберкулезным препаратам первого ряда [1]. Имея низкую стоимость, широко доступен населению, что повышает вероятность случаев отравления данным препаратом. Смертельными для человека считаются дозы 80-150 мг/кг [2]. Эффективная терапевтическая концентрация (ЕС) изониазида в крови составляет от 0,5 до 10 мг/л, летальная концентрация ^С) — более 20 мг/л [2].
Механизм токсического действия продуктов, образующихся в организме в процессе метаболизма изониазида, схож с действием несимметричного 1,1-диметилгидразина (гептил) — компонента ракетного топлива. Гептил широко применяется в ракетной технике различных стран, в том числе и в российской; в двигательных установках пилотируемых кораблей, спутников, орбитальных и межпланетных станций, а также некоторых баллистических ракет. В связи с широким использованием гептила существует вероятность отравления лиц, занимающихся обслуживанием данной техники, в случае возникновения аварийных ситуаций с разливом топлива.
Изониазид хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальная концентрация (Стах) достигается через 1-3 ч. Объем распределения — 0,57-0,76 л/кг. Связывание с белками плазмы очень низкое (0-10%), поэтому при гемодиализе удаляются значительные количества изо-ниазида (в течение 5 ч. — до 73%); эффективность перитонеального диализа ограничена [2].
Метаболизируется в печени путем ферментативного ацетилирования и гидролиза. Ацетилируется Ы-ацетилтрансферазой до фармакологически неактивного Ы-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноаце-тилгидразин. Гепатотоксичный эффект реализуется посредством токсичного действия на гепатоциты активных продуктов метаболизма моноацетилгидра-зина [3], ковалентного связывания с печеночными белками активных продуктов окисления изониази-да [4], также описываются данные свидетельствующие об участии иммунных механизмов в развитии гепатотоксического эффекта изониазида [4-6]. Скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р450: среди пациентов различают «быстрых инактиваторов» (выделение менее 10% активного вещества с мочой в течение суток), у которых период полувыведения (Т1/2) составляет 1 ч., и «медленных инактиваторов» (выделение более 10% активного вещества), у которых относительно мало Ы-ацетилтрансферазы и Т1/2 составляет около 3 ч. Выводится почками (75-95%), преимущественно в виде неактивных метаболитов (Ы-ацетилизониазид, 93 и 63% у «быстрых» и «медленных» инактиваторов соответственно, и изонико-тиновая кислота), в связи с чем адекватный форсированный диурез приводит к быстрой элиминации токсиканта из крови [7]. Вторым путем биотрансформации изониазида является дегидразирование в результате которого образуются гидразоны, инги-бирующие образование пиридоксаль-5-фосфата из пиридоксина, ингибируя пиридоксинкиназу [2, 7]. Пиридоксаль-5-фосфат является кофактором синтеза Y-аминомасляной кислоты (ГАМК) из глутами-новой кислоты путем декарбоксилирования. Таким образом, метаболит изониазида ингибирует образо-
вание пиридоксаль-5-фосфат и, в конечном счете, уменьшает синтез ГАМК. Снижение ГАМК вызывает дисбаланс нейромедиаторной системы возбуждения и торможения в центральной нервной системе, что проявляется судорогами и угнетением сознания [7], также описаны случаи возникновения острых психотических реакций [8, 9].
Изониазид ингибирует превращение лактата в пируват, который в свою очередь приводит к развитию молочнокислого ацидоза. Приступы судорожной активности, усугубляет накопление лак-тата, что приводит к усугублению молочнокислого ацидоза [7]. Изониазид, встраиваясь в молекулу никотинамидадениндинуклеотида (НАД), образует ее неактивный аналог, тем самым блокируя определенные шаги в цикле Кребса, в которых участвует НАД, что приводит к гипергликемии [2, 7]. Таким образом, токсичность изониазида проявляется поражением центральной нервной системы (судорогами, комой), печеночной недостаточностью, метаболическим ацидозом, гипергликемией и ги-перкалиемией [2, 7, 10-12].
В результате такого токсического действия изо-ниазида происходят нарушения практически во всех органах и системах, так в литературе встречаются описания клинических случаев отравления изониазидом с развитием почечной недостаточности и рабдомиолиза [7, 13-17].
Лечение отравления изониазидом основывается на основных принципах лечения отравлений: удаление невсосавшегося яда, удаление всосавшегося яда, антидотная терапия, патогенетическая и симптоматическая терапия, реабилитация. В связи с особенностью клинических проявлений отравления изониазидом первоначально принимают меры для купирования судорожного синдрома. Для подавления судорог используют диазепам, оксибутират натрия, ГАМК, барбитураты [2, 18]. В дальнейшем проводят антидотную терапию внутривенным введением пиридоксина из расчета 1 г препарата на 1 г принятого изониазида, если его количество известно. Если доза вещества неизвестна, то назначается пиридоксин внутривенно из расчета 70 мг/ кг в максимальной дозировке 5 г [2]. В дальнейшем для удаления возможного остатка препарата в желудке выполняют зондовое промывание желудка по общим правилам [19]. Удаление препарата циркулирующего в крови возможно выполнять форсированием диуреза. Этот способ предпочтительнее при сохраненной функции почек, так как период полувыведения препарата колеблется от 1 до 3 часов [7]. В том случае если функция почек нарушена, используют экстракорпоральные методы детокси-кации [7, 11, 14].
В приводимомом клиническом случае сообщается об остром тяжелом отравлении изониазидом с благоприятным исходом.
Больная А., 29 лет, масса тела 79 кг, поступила с диагнозом: острое отравление изониазидом тяжелой степени; судорожный синдром; кома I степени.
Со слов мужа, пациентка с суицидной целью выпила 25 таблеток изониазида по 300 мг (7,5 г). Смертельная доза, по литературным данным, для ее массы составляет от 6,4 г до 12 г. Время экспозиции составило около 2,5 часов.
На догоспитальном этапе сознание было угнетено до комы I степени. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 104 в минуту, артериальное давление (АД) 105/70 мм рт. ст. Содержание глюкозы в крови — 4,8 ммоль/л. Дыхание самостоятельное, частотой
А
128 ^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'1 (93) 2016 г.
(ЧД) 14-16 в минуту. Сатурация крови кислородом ^р02) 97%. Отмечались эпизоды психомоторного возбуждения и тонико-клонических судорог. Медицинская помощь на догоспитальном этапе оказана в объеме мониторинга витальных функций, зондового промывания желудка, энтеросорбции. Выполнена интубация трахеи трубкой 7,5 мм, начата респираторная поддержка в режиме вентиляции с перемежающимся положительным давлением (IPPV), внутривенное введение кристаллоидных растворов, введено 200 мг пиридоксина, 40 мг диазепама.
При поступлении в стационар сознание пациентки на уровне сопора с периодами психомоторного возбуждения; зрачки одинаковые по 3 мм, реакция вялая; кожные покровы бледные, сухие; видимые слизистые бледные, без высыпаний, сухие. Пульс ритмичный, 90 ударов в минуту. Тоны сердца ослаблены. АД 90/55 мм рт. ст.
Дыхание самостоятельное через интубационную трубку с ЧДД - 14-16 в минуту. Sр02 97-100%. Живот обычной формы, мягкий, на пальпацию не реагирует. Размеры печени по Курлову: 12х9х7 см.
При токсико-химическом исследовании (ТХИ) биосред качественным методом в моче обнаружен изо-ниазид. При количественном определении в крови пациентки при поступлении концентрация изониа-зида составляла 40,5 мг/л, в моче — 2092 мг/л.
В общем анализе крови отмечался лейкоцитоз до 13х109/л (норма: 4,5-8,5х109/л), лимфопения до 8,3% (норма: 19-37%), повышение скорости оседания эритроцитов до 17 мм/ч (норма: до 15 мм/ч), отмечалась анемия — гемоглобин 101 г/л (норма: 120-140 г/л), гематокрит 30,9% (норма: 36-42%), эритроциты 3,99х1012/л (норма: 3,5-4,5х1012/л).
В общем анализе мочи отмечалась микроальбуминурия 0,066 г/л (норма: до 0,002 г/л).
По данным биохимического анализа крови отмечалась: гипопротеинемия — 57 г/л (норма: 6585 г/л), гипоальбуминемия — 30 г/л (норма: 3555 г/л), нарушения электролитного состава крови (снижение кальция — 1,99 ммоль/л (норма: 2,0-2,8 ммоль/л), повышение хлора — 114,3 ммоль/л (норма: 95-110 ммоль/л)). Повышение КФК до 266 МЕ/л (норма: 38-174 МЕ/л), амилазы до 163 ЕД/л (норма: 28-100 ЕД/л). Трансаминазы и фракции билирубина в пределах нормальных значений.
По данным коагулограммы без значимых отклонений.
По данным кислотно-основного состояния (КОС) крови отмечался умеренный компенсированный смешанный ацидоз рН — 7,361 (норма: 7,35-7,45); рСО2 — 41,4 мм рт. ст. (норма: 35,0-45,0 мм рт. ст.); рО2 — 65,3 мм рт. ст. (норма: 83-108 мм рт. ст.), ВЕ — 2,5 ммоль/л (норма: -2,0/+3,0 ммоль/л).
На электрокардиограмме пациентки: ритм синусовый с ЧСС — 75 уд/мин. Очаговая внутрижелу-дочковая блокада. Признаки синдрома ранней ре-поляризации желудочков.
Таким образом, учитывая выявленные изменения со стороны органов и систем, состояние пациентки было расценено как тяжелое, тяжесть состояния обусловлена энцефалопатией смешанного генеза, неврологическим дефицитом, судорожным синдромом. Сознание угнетено до сопора.
В отделении начата интенсивная терапия, направленная на удаление невсосавшегося яда — повторное зондовое промывание желудка с введением энтеросорбента. Проводилась профилактика судорожного синдрома внутривенным введением натрия оксибутирата 20% через шприцевой насос со скоро-
| Акушерство. гинекология
стью 25 мг/кг*ч. Антидотная терапия внутривенным введением пиридоксина со скоростью 4,5 мг/кг*ч. Гепатопротекторная терапия — адеметионином. Гастропротективная терапия — эзомепразол. Коррекцию КОС проводили гидрокарбонатом натрия (ЫаНС03). Инфузионная терапия кристаллоидными растворами. Форсированный диурез фуросемидом 20 мг/сут под контролем центрального венозного давления (ЦВД) (12-17 смН2О (норма: 6-12 смН2О)). Антикоагулянтная терапия гепарином 5 тЕД 4 раза в сутки. Препараты лактулозы для ускорения выведения токсиканта из ЖКТ. Кардиометаболическая терапия триметазидином.
Выполнена рентгенография ОГК, по данным которой в легких свежих очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. УЗИ-органов брюшной полости и забрюшинного пространства: диффузные изменения печени, спленомегалия. УЗИ-почек: ка-ликоэктазия справа.
Выполнено уЗи сердца: Клапанный аппарат сохранен. Патологических токов крови нет. Камеры сердца не увеличены. Размеры миокарда не изменены. Локальных зон гипокинезии не выявлено. Глобальная систолическая и диастолическая функция миокарда левого желудочка сохранены. Фракция выброса по Тейхольцу 65% (норма: 55-81%).
В динамике общее состояние пациентки оставалось тяжелым. Пациентка была консультирована нефрологом-трансфузиологом. С учетом короткого периода полувыведения токсиканта до 3-х часов, сохраненной функции почек и отсутствия у пациентки жизнеугрожающих нарушений метаболизма принято решение воздержаться от применения методов экстракорпоральной детоксикации. Продолжена консервативная терапия.
На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика, которая выражалась в купировании судорожного синдрома, эпизодов психомоторного возбуждения. Через 14 часов отменена инфузия оксибутирата натрия, после санации полости рта при адекватном восстановлении дыхания, гемодинамики и изменении уровня сознания до уровня умеренного оглушения больная была эксту-бирована. Пульс 90 в минуту, АД: 112/60 мм рт. ст., ЧДД — 14-16 в минуту. Sp02 96-98%. Диурез за период наблюдения 5950 мл, гидробаланс отрицательный (900 мл).
По данным газового состава крови после эксту-бации отклонений от нормальных значений не выявлено. При повторном ТХИ качественным методом через 20 часов в моче обнаружены следы изониази-да. Терапия продолжена в прежнем объеме.
Пациентка осмотрена неврологом: на момент осмотра данных за органическое поражение ЦНС не получено. Состояние с положительной динамикой в виде прояснения сознания, отсутствия клиники отравления. Нормализации показателей КОС, электролитного состава крови. Пациентка осмотрена психиатром. Вынесено заключение, что на момент осмотра у пациентки имеются проявления депрессивного синдрома ^32.2). Пациентке показан строгий надзор.
Динамика концентрации изониазида в крови от момента поступления (Ч+0), отражена на графике (см. рис. ).
При повторном ТХИ качественным методом через 48 часов в моче изониазид не обнаружен. Инфузия пиридоксина была отменена.
Через 4 дня с момента поступления пациентка в удовлетворительном состоянии была переведена в психиатрический стационар.
'1 (93) 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
129
Рисунок.
Концентрация изониазида в крови, мг/л
Таким образом, острое тяжелое отравление изо-ниазидом проявлялось судорогами, угнетением сознания и ацидозом. Своевременная комплексная терапия, направленная на купирование и профилактику судорожного синдрома введением натрия оксибутирата; профилактику гепатотоксичности изониазида применением адеметионина; антидот-ная терапия пиридоксином; позволила избежать развития осложнений со стороны внутренних органов и обеспечила быстрое восстановление состояния пациентки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Яблонский П.К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у взрослых / П.К. Яблонский и др. — СПб: Национальная ассоциация фтизиатров, 2013. — 48 с.
2. Макарова И.В. Клиническая токсикология детей и подростков / И.В. Макарова, В.В. Афанасьев, Э.К. Цыбулькин. — СПб: ИНТЕРМЕДИКА, 2008. — 304 с.
3. Mitchell J.R. Isoniazid liver injury: clinical spectrum, pathology, and probable pathogenesis. / J.R. Mitchell et al. // Ann. Intern. Med. — 1976. — Vol. 84, №2. — P. 181-192.
4. Metushi I.G. Direct oxidation and covalent binding of isoniazid to rodent liver and human hepatic microsomes: humans are more like mice than rats / I.G. Metushi, T. Nakagawa, J. Uetrecht // Chem. Res. Toxicol. — 2012. — Vol. 25. — №11. — P. 2567-2576.
5. Metushi I.G. IgG3 is the dominant subtype of anti-isoniazid antibodies in patients with isoniazid-induced liver failure / I.G. Metushi, W.M. Lee, J. Uetrecht // Chem. Res. Toxicol. — 2014. — Vol. 27, № 5. — P. 738-740.
6. James L. Isoniazid hepatotoxicity: progress in understanding the immunologic component / L. James, D. Roberts // Hepatology. — 2014. — Vol. 59, №3. — P. 746-748.
7. Sridhar A. Fatal poisoning by isoniazid and rifampicin /
A. Sridhar et al. // Indian J. Nephrol. — 2012. — Vol. 22, №5. — P. 385-387.
8. Herrag M. Acute psychotic access following the administration of isoniazid / M. Herrag et al. // Rev. Pneumol. Clin. — 2011. — Vol. 67, №2. — P. 118-120.
9. Schrestha S. Isoniazid-induced psychosis / S. Schrestha, A. Alao // Psychosomatics. — 2009. — Vol. 50, №6. — P. 640-641.
10. Topcu I. Seizures, metabolic acidosis and coma resulting from acute isoniazid intoxication / I. Topcu et al. // Anaesth. Intensive Care. — 2005. — Vol. 33, №4. — P. 518-520.
11. Tai W.-P. Coma caused by isoniazid poisoning in a patient treated with pyridoxine and hemodialysis / W.-P. Tai, H. Yue, P.-J. Hu // Adv. Ther. — 2008. — Vol. 25, №10. — P. 1085-1088.
12. Agrawal R.L. Accidental isoniazid poisoning-a report / R.L. Agrawal et al. // Indian J. Tuberc. — 2008. — Vol. 55, №2. — P. 94-96.
13. Hainer M.I. Fatal hepatorenal failure associated with hydrazine sulfate / M.I. Hainer et al. // Ann. Intern. Med. — 2000. — Vol. 133, №11. — P. 877-880.
14. Skinner K. Isoniazid poisoning: Pharmacokinetics and effect of hemodialysis in a massive ingestion / K. Skinner et al. // Hemodial. Int. — 2015. — Vol. 19, №4. — P. E37-E40.
15. Eyuboglu T. Rhabdomyolysis due to isoniazid poisoning resulting from the use of intramuscular pyridoxine / T. Eyuboglu, O. Derinoz // Turk. J. Pediatr. — Vol. 55, №3. — P. 328-330.
16. Panganiban L.R. Rhabdomyolysis in isoniazid poisoning / L.R. Panganiban, I.R. Makalinao, N.P. Corte-Maramba // J. Toxicol. Clin. Toxicol. — 2001. — Vol. 39, №2. — P. 143-151.
17. Blowey D.L. Isoniazid-associated rhabdomyolysis / D.L. Blowey, D. Johnson, Z. Verjee // Am. J. Emerg. Med. — 1995. — Vol. 13, №5. — P. 543-544.
18. Minns A.B. Isoniazid-induced status epilepticus in a pediatric patient after inadequate pyridoxine therapy / A.B. Minns, N. Ghafouri, R.F. Clark // Pediatr. Emerg. Care. — 2010. — Vol. 26, №5. — P. 380-381.
19. Гребенюк А.Н. Профилактика, клиника, диагностика и лечение острых отравлений в войсках / А.Н. Гребенюк и др. / под ред. А.Б. Белевитина. — М.: ГВМУ МО РФ, 2010. — 352 c.
кушерство. гинекология
А
