Относительная экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

108

Обмен опытом

А.И. Хавкин

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития РФ

Относительная экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей

Контактная информация:

Хавкин Анатолий Ильич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гастроэнтерологии и эндоскопических методов исследования Московского НИИ педиатрии и детской хирургии

Адрес: 125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел.: (499) 487-46-81, e-mail: [email protected] Статья поступила: 14.05.2012 г., принята к печати: 22.05.2012 г.

Болезни желудочно-кишечного тракта достаточно часто сопровождаются относительной недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы, которая может не проявляться клинически, но требует включения ферментных препаратов в комплексную терапию. В статье описаны преимущества минимикросферического ферментного препарата панкреатин (Креон) при лечении различных форм относительной экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей.

Ключевые слова: панкреатин, липаза, минимикросферы, дети, экзокринная недостаточность.

Поджелудочная железа является важнейшим экзо-кринным органом пищеварительной системы человека, обеспечивающим переваривание всех основных компонентов пищи: белков, жиров и углеводов. При поступлении пищи в двенадцатиперстную кишку поджелудочная железа выделяет сок, который представляет собой бесцветную жидкость щелочной реакции (рН = 7,8-8,4). Он содержит органические вещества (белки) и неорганические компоненты (бикарбонаты, электролиты, микроэлементы), а также слизь выводящих протоков. Ферментная часть секрета образуется в ацинарных клетках, а жидкая (водно-электролитная) — муцин и бикарбонаты — в эпителии протоков. Именно благодаря панкреатическим ферментам (липазам, амилазам и протеазам) происходит расщепление пищевых веществ и их всасывание в тонкой кишке.

Регуляция секреции сока поджелудочной железы — сложный процесс, в котором участвуют нейрогу-моральные механизмы, причем важная роль отводится гуморальным факторам — гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокинин-панкреозимин), активизирующимся под действием рилизинг-пептидов,

секретируемых в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Секретин усиливает продукцию жидкой части сока, а холецистокинин-панкреозимин стимулирует ферментативную активность поджелудочной железы. Инсулин, гастрин, бомбензин, соли желчных кислот, серотонин также усиливают секреторную активность последней. Выделение панкреатического сока тормозят глюкагон, кальцитонин, соматостатин и др. Большинство ферментов находятся в неактивной форме. Они активируются в двенадцатиперстной кишке под действием энтерокиназы, которая вырабатывается клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки [1].

Снижение пищеварительной функции поджелудочной железы может наблюдаться при многих болезнях желудочно-кишечного тракта. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы может быть абсолютной и относительной. Абсолютная недостаточность обусловлена уменьшением объема функционирующей поджелудочной железы. К болезням, сопровождающимся абсолютной недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы относятся:

A.I. Havkin

Moscow SRI of Pediatrics and Children Surgery of Ministry of Health Care and Social Development of Russian Federation

Relative exocrine insufficiency of pancreas in children

Diseases of gastro-intestinal tract are often accompanied by relative insufficiency of pancreas exocrine function, which can be asymptomatic, but demands including enzymes in complex treatment. The authors describe advantages of the microspheric enzyme drug Pancreatin (Creon) in treatment of different forms of relative exocrine insufficiency of pancreas in children.

Key words: pancreatin, lipase, microspheres, children, exocrine insufficiency.

1. Врожденные болезни:

• агенезия и гипоплазия поджелудочной железы;

• нарушение проходимости панкреатического протока;

• кистозный фиброз поджелудочной железы;

• синдром Швахмана-Даймонда;

• синдром Йохансона-Близзарда;

• синдром Шелдона-Рея (изолированный дефицит липазы);

• селективная недостаточность трипсиногена;

• наследственный рецидивирующий панкреатит.

2. Приобретенные болезни:

• острый панкреатит;

• хронический панкреатит.

Нередко у детей встречается относительная недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы. При ней сама поджелудочная железа не повреждена и ее функция не нарушена, однако в силу тех или иных причин ферменты не могут в полной мере оказывать свое действие.

Так, относительная недостаточность поджелудочной железы может наблюдаться при функциональных болезнях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся моторными нарушениями (функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника и т. д.). При этом замедление моторики (например, гастро- или дуоденостаз) способствует нарушению смешивания ферментов с пищевым химусом, в то время как быстрый транзит кишечного содержимого способствует снижению концентрации ферментов в результате их разведения. Следует отметить, что моторные нарушения могут сопровождать и органическую патологию желудочнокишечного тракта, в результате чего нередко к основному заболеванию присоединяется относительная панкреатическая недостаточность.

Частой причиной недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы у детей является хронический дуоденит. Эта патология сопровождается повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, что способствует нарушению секреции холецистокинина и секретина, которые вырабатываются в S и I клетках двенадцатиперстной кишки и регулируют образование сока поджелудочной железы. Нарушение секреции данных веществ выявляется также при атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, которая наблюдается при целиакии. Известно, что при целиакии на фоне гиперре-генераторных процессов (атрофия при целиакии носит гиперрегенераторный характер) в слизистой оболочке тонкой кишки увеличивается продукция соматостатина, что тормозит функцию холецистокининовых и секрети-новых клеток [2].

Относительная недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы может наблюдаться при воспалительно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперсной кишки, сопровождающихся желудочной гиперсекрецией. При чрезмерном закис-лении среды в кишечнике (pH ниже 5,5) ферменты поджелудочной железы инактивируются, что приводит к нарушению процессов переваривания и всасывания. Однако чаще всего это наблюдается при гастриноме

Креон

эффективная терапия нарушений пищеварения1

Креон® - ферментный препарат № 1 в мире по числу назначений при ВСНПЖ2 Креон® - более 80% активности ферментов реализуется

% Минимикросферы - технология защищенная патентом

в течение 15 минут

,3,4

1. Safdi M. et al. Pancreas 2006; 33:156-162.

2. IMS Health, September 2010.

3. Lohr JM. et al. Eur J Gastroenterol and Hepatol 2009; 21:1024-1031.

4. Creon® (pancreatin), Master SmPC, March 16th, 2010.

Креон 40000 (Kreon 40000)

Регистрационный номер: ЛСР - 000832/08 Международное непатентованное название или групг

с панкреатин. Лекарственная форма: капсулы кишечнорастворимые. Фармакологические свойства: ферментный препарат, улучшающий процессы пищеварения. Панкреатические ферменты, входящие в состав препарата, облегчают переваривание белков, жиров, углеводов, что приводит к их полной абсорбции в тонкой кишке. Показания к применению: заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы при следующих состояниях: муковисцидозе; хроническом панкреатите; панкреатэктомии; раке поджелудочной железы; протоковой обструкции вследствие новообразования (например, обструкция протоков поджелудочной железы или общего желчного протока); синдроме Швахмана-Даймонда; старческом возрасте. Для симптоматической терапии нарушений процессов пищеварения в следующих случаях: состояния после холецистэктомии; частичная резекция желудка (Бильрот I/II); тотальная гастрзктомия; дуодено- и гастростаз; билиарная обструкция; холе статический гепатит; цирроз печени, патология терминального отдела тонкой кишки; избыточный бактериальный рост в тонкой кишке. Противопоказания: повышенная чувствительность к панкреатину свиного происхождения или к любому из наполнителей. Беренвнностъ и период лактации: Ввиду отсутствия достаточных данных о безопасности применения ферментов поджелудочной железы у человека во время беременности и в периоде лактации препарат следует назначать беременным женщинам и кормящим грудью матерям только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка. Способ применения и дозы: Внутрь. Во время i или легкой закуски, капсулы и минимикросферы следует проглатывать целиком, не разламывая их и не запивая достаточным количеством воды. Муковисцидоз: доза зависит от массы тела и должна составлять в начале лечения 1000 липазных единиц/кг на каждый приём пищи для детей младше четырёх лет, и 500 липазных единиц/кг во время приёма пищи для детей старше четырёх лет. Дозировку следует определять в зависимости от выраженности симптомов, результатов контроля за стеатореей и поддержания хорошего состояния питания. У большинства пациентов доза не должна превышать 10000 единиц/кг массы тела в сутки. Дозировка при других состояниях, сопровождающихся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы: Дозировку следует устанавливать с учетом индивидуальных особенностей пациента, к которым относятся степень недостаточности пищеварения и содержание жира в пище. Доза, которая требуется пациенту вместе с основным приемом пищи (завтраком, обедом или ужином) варьирует от 20000 до 75000 ЕД Евр. Ф. липазы, а во время приема легкой пищи - приблизительно от 5000 до 25000 ЕД Евр. Ф. липазы. Побочные эффекты общая частота возникновения неблагоприятных реакций, связанных с применением панкреатина, была схожей с таковой при применении плацебо. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто). Полную информацию о побочных эффектах см. в инструкции по применению. Передозировка: Симптомы при приеме чрезвычайно высоких доз: гиперурикозурия и гипвруриквмия. Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. Предостережения: Не следует применять препарат внутрь на ранних стадиях острого панкреатита. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные формы взаимодействия Сообщений о взаимодействии с другими лекарственными средствами или об иных формах взаимодействия не имеется. Особые указания: У пациентов с муковисцидозом, получавших высокие дозы препаратов панкреатина, описаны стриктуры подвздошной, слепой и толстой кишки (фиброзирующая колонопатия). В качестве меры предосторожности, при появлении необычных симптомов или изменений в брюшной полости необходимо медицинское обследование для исключения фиброзирующей колонопатии, особенно у пациентов, которые принимают препарат в дозе более 10000 липазных единиц/кг в сутки. Полную информацию об особых указаниях см. в инструкции по применению. Условия отпуска из аптек: По рецепту. Полная информация по препарату представлена в инструкции по применению. Информация для медицинских работников, не для пациентов.

ООО «Эбботт Лабораторна»

125171, Москва, Ленинградское шс Тел, +7 (495) 250 42 80; факс: +7 (4

I Abbott

і A Promise for Life

Обмен опытом

110

(синдром Золлингера-Эллисона). Гастринома — опухоль из гастрин-продуцирующих G клеток, локализующаяся в поджелудочной железе, печени и др. органах. Повышение гастрина в крови приводит к желудочной гиперсекреции, что, в свою очередь, способствует язво-образованию в желудке и кишечнике, которые плохо поддаются лечению. Ситуация усугубляется присоединением панкреатической недостаточности в результате инактивации ферментов.

Болезни печени и билиарной системы также могут сопровождаться относительной недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы. Так, дисфункция билиарного тракта, билиарная обструкция, холестатические поражения печени могут сопровождаться дефицитом желчных кислот в тонкой кишке. Недостаточное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку и/или нарушение ее состава способствуют нарушению процесса эмульгирования жиров пищи и, как следствие, нарушается активация липазы и затрудняется ее действие на гидролиз триглицеридов. Кроме того, при недостатке желчных кислот могут нарушаться процессы всасывания жирных кислот в тонкой кишке.

Известно, что в норме процесс деконъюгации желчных кислот происходит в дистальных отделах подвздошной и толстой кишки под влиянием бактериальной ферментации. Деконъюгированные желчные кислоты всасываются в кровь и поступают в печень и затем вновь поступают вместе с желчью в двенадцатиперстную кишку. Таким образом обеспечивается энтерогепа-тическая циркуляция желчных кислот. Нарушение данного процесса сопровождается нарушением активации липазы и может наблюдаться при патологии терминального отдела тонкой кишки (например, при хронических энтеритах, болезни Крона) [3, 4].

Практически все болезни желудочно-кишечного тракта сопровождаются дисбиотическими нарушениями. При этом часто наблюдается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Известно, что токсины бактерий способствуют инактивации ферментов поджелудочной железы. Более того, при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке происходит преждевременная деконъюгация желчных кислот в верхних отделах тонкой кишки. Это способствует нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что изменяет структуру желчной мицеллы, нарушает эмульгацию жиров пищи, а также их переваривание и всасывание [5].

Таким образом, относительная панкреатическая недостаточность может быть обусловлена:

1) повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, что сопровождается нарушением секреции холеци-стокинина и секретина;

2) снижением интрадуоденального уровня рН ниже 5,5, что способствует инактивации ферментов;

3) моторными расстройствами желудочно-кишечного тракта, что сопровождается нарушением смешивания ферментов с пищевым химусом;

4) избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке, что способствует разрушению ферментов;

5) дефицитом желчи и энтерокиназы, сопровождающимся нарушением активации липазы и трипси-

ногена.

Надо отметить, что относительная экзокринная панкреатическая недостаточность обычно проявляется стерто или скрыто, без типичной симптоматики, обнаруживая себя лишь при лабораторном обследовании. Как правило, на первый план в данной ситуации выходит симптоматика основного заболевания.

Достаточно информативным методом в диагностике относительной недостаточности поджелудочной железы является копрологическое исследование. Повышение содержания нейтрального жира указывает на нарушение липолитической функции поджелудочной железы, увеличение мышечных волокон — на нарушение про-теолитических процессов, в которых участвуют не только протеазы поджелудочной железы, но также желудка; увеличение крахмала — на нарушение функции амилаз, в первую очередь, панкреатической, хотя в переваривание крахмала вносит свой вклад также амилаза слюны.

Более точным методом исследования, но более сложным и дорогостоящим является липидограмма кала. При этом содержание жиров в стуле оценивается наиболее информативным качественным (добавление к калу суданового красителя) и количественным методом. Он позволяет суммарно определить общее количество жира в фекалиях с учетом жира экзогенного (пищевого) происхождения. В норме с калом выделяется не более 10% жира, введенного с пищей. При болезнях поджелудочной железы его количество иногда увеличивается до 60% [1, 2].

С диагностической целью в сочетании с копро-граммой и липидограммой кала в настоящее время рекомендуется определение уровня панкреатической эластазы 1 в стуле. Известно, что панкреатическая эластаза 1 в неизмененном виде достигает дистальных отделов кишечника и определяется иммунофермент-ным методом с применением моноклональных антител. Нормой считаются значения эластазы 1 в кале выше 200 мкг/мл. Более низкие значения указывают на панкреатическую недостаточность. Важно, что на результаты теста не влияют ни характер питания пациента, ни прием препаратов панкреатических ферментов. Надо отметить, что при относительной недостаточности поджелудочной железы данный показатель, как правило, остается в норме [6].

Таким образом, самые различные болезни желудочно-кишечного тракта часто сопровождаются относительной недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы, которая может не проявляться клинически, но требует включения ферментных препаратов в комплексную терапию данных болезней.

Благотворное действие лекарственных препаратов, содержащих активные панкреатические ферменты, выражается ускорением переваривания пищи в просвете двенадцатиперстной кишки и снижением вну-трипросветного давления. В результате облегчается и ускоряется опорожнение желудка, снижается давление в протоках поджелудочной железы. Следует отметить, что для достижения желаемого эффекта

необходимо создание высокой концентрации ферментативного препарата в просвете двенадцатиперстной кишки. Размер частиц ферментативного препарата должен быть такого диаметра, чтобы эвакуироваться из желудка вместе с химусом. Известно, что таблетиро-ванные формы ферментов задерживаются в желудке и могут частично инактивироваться в кислой среде (особенно при избыточном синтезе хлористоводородной кислоты) и при недостаточной буферной функции секрета двенадцатиперстной кишки, а микросферы, менее 0,7 мм «проскальзывают» в нижние отделы ЖКТ. Кроме того, необходимо наличие кишечнорастворимой оболочки, которая растворяется именно в щелочной среде. Ферментативный препарат не должен содержать компонентов желчи, поскольку и при синдроме раздраженного кишечника и в случае дуоденальной гипертензии практически всегда имеется дуоденога-стральный рефлюкс, при котором происходит трав-матизация слизистой оболочки желудка желчными кислотами. Всем вышеперечисленным требованиям отвечает препарат Креон®. Желатиновая капсула растворяется в течение 1-2 мин в желудке, при этом высвобождаются минимикросферы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Минимикросферы имеют оптимальный размер от 0,7 до 1,3 мм.

В состав препарата входит высокоочищенный панкреатин, полученный из поджелудочной железы свиньи и состоящий из липазы, амилазы и протеаз. Выпускается в дозировках:

• 10 000 Е: панкреатин — 150 мг, липаза — 10 000 Е, амилаза — 8 000 Е, протеаза — 600 Е;

• 20 000 Е: панкреатин — 300 мг, липаза — 25 000 Е, амилаза — 18 000 Е, протеаза — 1000 Е;

• 40 000 Е: панкреатин — 400 мг, липаза — 40 000 Е, амилаза — 25 000 Е, протеаза — 1600 Е.

Препарат удобен для использования в детской практике, поскольку возможны раскрытие капсулы и расчет индивидуальной дозы. Отсутствие желатиновой оболочки не влияет на эффективность препарата в связи с тем, что минимикросферы защищены от воздействия желудочного сока кишечнорастворимой оболочкой. Средняя суточная доза составляет 10 000 ЕД РИ Еиг/10 кг массы тела и принимается во время еды. Детям в возрасте старше 1 года доза рассчитывается по липазе: 2000-6000 ЕД/кг/сут, при этом 500-1000 ЕД/кг — на основной прием пищи и 250-500 ЕД/кг — на дополнительный. Детям грудного возраста препарат назначают в дозе от 2500 до 5000 ЕД на 100-150 мл молока.

Лечебная доза подбирается индивидуально, а суточная зависит от тяжести экзокринной недостаточности поджелудочной железы. В педиатрической практике для облегчения приема препарата капсулу можно осторожно вскрыть и принять минимикросферы, не разжевывая, с небольшим количеством воды. Если смешивать минимикросферы с пищей, то их следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтерорастворимой оболочки.

Адекватность проводимой терапии контролируется непрямыми методами, обычно копрограммой. При необходимости доза панкреатических ферментов корректируется.

В ряде случаев при лечении относительной панкреатической недостаточности эффективными оказываются прокинетики. Так, при дуоденальной гипертензии функционального генеза эффективно назначение спазмолитиков. В основном предпочтение отдается миотропным спазмолитикам, которые, снижая тонус спазмирован-ной мускулатуры кишечника, не оказывают влияния на нормальную перистальтику кишечника.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Малова Н. Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Вопросы современной педиатрии. 2003; 2 (5).

2. Бельмер С. В., Гасилина Т. В. Нарушение пищеварительных функций поджелудочной железы у детей. Учебно-методическое пособие. Москва. 2006. 40 с.

3. Gschwantler M. et al. The pancreas as a site of granulomatous inflammation in Crohn's disease. Gastroenterol. 1995; 108: 1246-1249.

4. Lankisch FI G., Schidt I., Konig H. et al. Измерение панкреатической эластазы 1 не помогает в диагностике хронического панкреатита с легкой и средней степенью недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы. Gut. 1998; 42: 551-554.

5. Белоусова Е. А., Златкина А. Р. Синдром мальабсорбции (патофизиология, клиника, лечение). Пособие для практических врачей. Москва. 1998. 28 с.

6. Nissler K., Von Katte I., Huebner A. et al. Pancreatic Elastase 1 in Feces of Freterm and Term Infants. J. of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2001; 33: 28-31.

111

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2012/ ТОМ 11/ № 3