CC BY
25
но — в 1,01 раза, а в Волгоградской области — в 1,05 раза. Первичная заболеваемость ВПС взрослого населения за 2008—2011 гг. в РФ и в Волгоградской области изменилась незначительно.
3. При сравнении средних показателей общей заболеваемости ВПС у детей в РФ (12,75 на 1000 детского населения) и Волгоградской области (14,95 на 1000 детского населения) со средними мировыми данными (9,4 на 1000 детского населения) выявлено, что отечественные показатели оказались примерно в 1,3—1,5 раза выше.
4. Средние показатели общей заболеваемости ВПС взрослого населения в РФ (0,72 на 1000 взрослого населения) и Волгоградской области (0,59 на 1000 взрослого населения) оказались ниже средних мировых данных (3,5 на 1000 взрослого населения) в 4,8—5,9 раза.
5. Рост заболеваемости ВПС детского населения РФ и Волгоградской области, а также низкий уровень заболеваемости ВПС взрослого населения РФ и Волгоградской области указывает на необходимость оптимизации и повышения доступности высокотехнологичной кардиохирургической медицинской помощи детям с ВПС в РФ и в Волгоградской области.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия Л. А., Ступаков И. Н., Самородская И. В. и др. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. — 2007. — Т. 8, № 5. — С. 28—34.
2. Шевченко Е. А. // Вестник ВолГМУ. — 2008. — № 3 (27). — С. 50—53.
3. Ariane J. M, Andrew S. M., Raluca I., et al. // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P 163—172.
4. Dolk H., Loane M., Garne E. // Circulation. — 2011. — № 123. — Р 841—849.
5. Khoshnood B., Lelong N., Houyel L., et al. // Heart. — 2012. — № 98. — Р 1667—1673.
6. Knowles R., Griebsch I., Dezateux C., et al. // Health Technology Assessment. — 2005. — Vol. 9, №. 44. — P 1—176.
7. MulderB. J. // Neth Heart J. — 2012. — Vol. 20 (12). — P 505—508.
Контактная информация
Кириллов Кирилл Олегович — врач сердечно-сосудистый хирург, Волгоградский областной клинический кардиологический центр, e-mail: k.o.kirillov@mail.ru
УДК 615.1:542.74
ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ VMA-99-82 — НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО АДЕНИНА,
ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Л. А. Смирнова, Е. А. Сучков, А. Ф. Рябуха, К. А. Кузнецов, А. А. Озеров
Волгоградский государственный медицинский университет, лаборатория фармакологической кинетики НИИ фармакологии, кафедра фармацевтической и токсикологической химии
Изучены характер распределения и основные фармакокинетические параметры соединения VMA-99-82 и его таблетированной лекарственной формы в плазме крови кроликов. На основании полученных данных рассчитана относительная биодоступность изучаемых таблеток.
Ключевые слова: производные аденина, фармакокинетика, относительная биодоступность.
RELATIVE BIOAVAILABILITY OF VMA-99-82, A NEW ADENINE DERIVATIVE
WITH ANTIVIRAL ACTIVITY
L. A. Smirnova, E. A. Suchkov, A. F. Riabuha, K. A. Kuznetsov, A. A. Ozerov
Administration and main pharmacokinetic parameters of the compound VMA-99-82 and tableted dosage form in rabbit plasma was studied. Based on these data, relative bioavailability was calculated.
Key words: derivatives of adenine, pharmacokinetics, relative bioavailability.
Задачами фармакокинетики является изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ из организма, что необходимо для рационального использования лекарственных средств: индивидуального подбора оптимальной лечебной дозы; определения кратности приема и допустимо-
сти сочетания различных лекарственных средств; обнаружения активных метаболитов, предупреждения возможностей развития побочных эффектов. В этой связи важнейшим этапом доклинических испытаний новых лекарственных веществ является изучение экспериментальной фармакокинетики [1,3].
78
Выпуск 3 (47). 2013
Из ряда 9-производных аденина, синтезированных на кафедре фармацевтической и токсикологической химии ВолгГМУ в результате скриннинговых исследований было выбрано вещество—лидер по противовирусной активности — соединение VMA-99-82 (адепрофен). Данное соединение продемонстрировало высокую ингибиторную активность в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в частности цитомегалови-руса человека и ВИЧ-1 [4, 5, 7].
центрация соединения (8,71 мкг/мл) достигается через 30 минут после введения. После этого концентрация снижается, причем снижение носит биэкспоненциальный характер, предполагая быструю первую фазу распределения, сменяющуюся более медленной фазой элиминации. Первая фаза элиминации заканчивается через 2 часа после введения и начинается вторая «медленная» фаза до 12 часов исследования.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучение относительной биодоступности нового производного аденина — соединения VMA-99-82, обладающего противовирусной активностью.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Для количественного определения соединения был разработан метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В исследовании использовали жидкостной хроматограф (Shimadzu, Япония). Определение соединения VMA-99-82 проводилось при помощи диодноматричного ультрафиолетового детектора, длинна волны 205 нм. Хроматографическое разделение осуществлялось на колонке SUPELCOSIL LC-18 (5 мкм; 150 мм х 4,6 мм). Мобильная фаза включала в себя ацетонитрил (УФ 210) (Россия) и буферную систему из 50 мМ р-ра однозамещенного калия фосфата (рН 5,65) в соотношении 40 % : 60 % v/v. Экстракцию VMA-99-82 из биологических проб, а также одновременное осаждение белков проводили смесью этанола и ацетонитрила. Время удерживания составило около 7,0—7,5 мин. Чувствительность метода — 1 мкг/мл, средняя ошибка измерения не превышает 10 %.
Эксперименты выполнены на 20 кроликах породы шиншилла массой 1,8—2,2 кг, которые содержались в условиях вивария на стандартной диете с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях.
VMA-99-82 вводили животным перорально, посредством желудочного зонда, в максимальной терапевтической дозе 50 мг/кг. Забор проб производили через 15, 30 минут и через 1, 2, 4, 8 и 12 часов после введения [6].
Расчеты производили немодельным методом, статистическую обработку осуществляли в программе Microsoft Excel [2].
♦ Субстанция —■—Таблетки
Вр е мя, часы
Рис. Содержание соединения VMA-99-82 в плазме крови кроликов при пероральном введении субстанции и таблеток в дозе 50 мг/кг; по оси абсцисс — время (часы), по оси ординат — концентрация (мкг/мл)
Основные фармакокинетические параметры, рассчитанные для субстанции и таблеток (табл. 1), показывают невысокие значения периода полувыведения (Т1/2 = 5,62 и 5,6 часа соответственно) и среднего времени удерживания в организме одной молекулы препарата (MRT = 7,8 и 7,72 часа). Быстрое снижение концентрации препарата обуславливает низкое значение площади под фармакокинетической кривой (AUC = 46,29 и 43,05 мкг*ч/мл). Величина общего объема распределения (Vd = 8,77 и 9,4 л/кг) примерно в 14 раз превышает общий объем жидкости в организме крысы — 0,67 л/кг, что свидетельствует о выраженной способности препарата интенсивно проникать в органы и ткани животных.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры соединения VMA-99-82 в плазме крови кроликов при пероральном введении субстанции и таблеток в дозе 50 мг/кг
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате проведенного исследования были получены усредненные фармакокинетические профили зависимости концентрации вещества в плазме крови кроликов от времени.
Как видно из представленных данных (рис.), соединение VMA-99-82 быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — максимальная кон-
Параметры Субстанция Таблетки
AUC (мкг*час/мл) 46,288 43,054
Кв! (час'1) 0,1236 0,1238
Т1/2 (час) 5,618 5,598
MRT (час) 7,796 7,718
Cl (л/(час*кг) 1,084 1,164
Vd (л/кг) 8,77 9,388
Как видно из представленных материалов, характер распределения и основные фармакокинети-
Выпуск 3 (47). 2013
79
ческие параметры для субстанции и таблеток близки по значениям.
На основании полученных в ходе исследования данных была рассчитана относительная биодоступность, которая составила 93,44 %.
При анализе экспериментальных данных, полученных в ходе введения соединения VMA-99-82 различным видам животных (крысы, кролики), не было выявлено значимых межвидовых различий (табл. 2).
Таблица 2
Фармакокинетические параметры соединения VMA-99-82 в плазме крови крыс и кроликов при пероральном введении в дозе 50 мг/кг
Параметры Крысы Кролики
AUC (мкг*час/мл) 49,43 46,288
КёЦчас-1) 0,11 0,1236
Т1/2 (час) 6,11 5,618
MRT (час) 8,52 7,796
Cl (л/(час*кг) 1,01 1,084
Vd (л/кг) 8,91 8,77
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в ходе проведенных исследований рассчитана относительная биодоступность, величина которой составила 93,44 °%. Полученные данные позволяют сделать заключение, что лекарственная форма подобрана оптимально и ее можно рекомендовать к дальнейшему применению.
Также в результате сравнительного анализа усредненных фармакокинетических профилей и основных фармакокинетических параметров, полученных в результа-
те введения соединения VMA-99-82 различным видам животных (крысы, кролики), не было выявлено значимых межвидовых различий.
Работа была выполнена в рамках государственного контракта № 11411.1008700.13.077 с Минпромтор-гом России.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю. Б. // Клиническая фармакокинетика. — М.: Литтерра, 2005.
2. Дерфель К. // Статистика в аналитической химии. — М.: Мир, 1994.
3. Каркищенко Н. Н., Хоронько В. В., Сергеева С. А., Каркищенко В. Н. // Фармакокинетика. — Ростов н/Д.: Феникс, 2001.
4. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С. и др. // Фундаментальные исследования. — 2004. — № 1. — С. 78—79.
5. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С. и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2004. — № 11. — С. 21—24.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р У. Хабриева (ред.). — М., 2005.
7. Petrov V. I., Ozerov A. A., Novikov M. S. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. — 2003. — Vol. 39 (9). — P 1218—1226.
Контактная информация
Сучков Евгений Александрович — м. н. с. лаборатории фармакологической кинетики НИИ фармакологии, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: ewgenik@gmail.com
80
Выпуск 3 (47). 2013
