Открытое наблюдательное исследование эффективности и приверженности терапии препаратом Форадил Аэролайзер у пациентов с ХОБЛ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Ч.

Открытое наблюдательное исследование эффективности и приверженности терапии препаратом Форадил Аэролайзер у пациентов с ХОБл

А.Г. Чучалин1, С.Н. Авдеев1, М.М. Илькович2, И.В. Лещенко3,

М.К. Лебедева4, А.В. Жестков5, В.А. Кудрявцева6,

Т.А. Корнилова7, М.Н. Макарова8, А.В. Будневский9,

О.М. Королькова9, Е.В. Гер10, М.Ю. Цапаева11, И.В. Меньшикова12, Т.Н. Одородько13, Ю.В. Иванов14, Е.Н. Бачинская15

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -прогрессирующее заболевание с необратимой или частично обратимой бронхиальной обструкцией, возникающее под воздействием различных факторов, главным из которых является курение [1]. В Российской Федерации ХОБЛ страдает около 16 млн. человек [2]. ХОБЛ является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, что обусловлено не только широкой распространенностью заболевания, но и высоким риском серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в том числе среди трудоспособного населения [1].

ХОБЛ является хроническим заболеванием, требующим внимательного контроля и длительного ежедневного приема бронхорасширяющих лекарственных препаратов [3]. Согласно современным международным рекомендациям GOLD формотерол назначается начиная со средней степени тяжести ХОБЛ в качестве постоянной (базисной) терапии [1, 3]. Формотерол обладает длительным бронхо-

расширяющим эффектом (до 12 ч), причем его действие начинается столь же быстро, как и у р2-агонистов короткого действия (в течение 1-3 мин) [4]. Клинические исследования и многолетний опыт практического использования формотерола в виде препарата Форадил Аэролайзер продемонстрировали высокую эффективность, хорошую переносимость и безопасность препарата у пациентов с ХОБЛ, включая лиц пожилого возраста [5, 6].

По данным эпидемиологических исследований лишь небольшая часть больных ХОБЛ получает адекватное лечение [7]. Во многом это объясняется низкой осведомленностью пациентов о своем заболевании, а также нежеланием или неготовностью следовать назначениям врача, т.е. недостаточно эффективным сотрудничеством между пациентом и врачом [8]. Эффективность правильно подобранной терапии может оказаться низкой, если больной не следует рекомендациям врача [9].

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и приверженности терапии препаратом Форадил Аэролайзер у пациентов с ХОБЛ, а также оценка переносимости и безопасности проводимого лечения.

Материал и методы

Данное исследование являлось проспективным наблюдательным неконтролируемым многоцентровым и проводилось в соответствии с определением “наблюдательные исследования”, опубликованным в Европейской директиве по клиническим исследованиям [10]. В исследовании участвовало 236 врачей из РФ (пульмонологов и терапевтов), которые постоянно осуществляют лечение пациентов с ХОБЛ в своей обычной практике. В каждом центре было включено в среднем 5 пациентов. Период наблюдения составлял 6 мес, за это время пациенты посещали врача 3 раза (исходно, через 3 и 6 мес).

1 НИИ пульмонологии ФМБА, г. Москва.

2 НИИ пульмонологии, г. Санкт-Петербург.

3 МО “Новая больница”, г Екатеринбург.

4 Областная клиническая больница № 1, г. Екатеринбург.

5 Самарский государственный медицинский университет.

6 Городской аллерго-респираторный центр, г. Владивосток.

7 Городская клиническая больница № 5, г. Барнаул.

8 Северная городская клиническая больница, г. Киров.

9 Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко.

10 Городская клиническая больница № 8, г. Саратов.

11 Городская больница № 10, г. Н. Новгород.

12 Областная клиническая больница, г. Омск.

13 Медико-санитарная часть № 1, г. Тула.

14 Городская клиническая больница № 10, г. Тула.

15 Новартис Фарма АГ.

Формотерол (Форадил Аэролайзер) назначался в соответствии с обычной клинической практикой и согласно инструкции по медицинскому применению препарата. При ХОБЛ доза Форадила для регулярной поддерживающей терапии составляла 12-24 мкг (1 или 2 капсулы) 2 раза в сутки. Схему лечения и дозу препарата выбирал лечащий врач с учетом тяжести заболевания.

Критерии включения пациентов:

• установленный диагноз ХОБЛ II-IV стадии;

• возраст старше 45 лет;

• стаж курения не менее 10 пачек-лет (в том числе ранее курившие пациенты);

• подписанное согласие на сбор и анонимное предоставление медицинских данных спонсору исследования.

Критерии исключения пациентов:

• обострение ХОБЛ на момент включения в исследование;

• бронхиальная астма;

• прием пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) на момент включения в исследование или в течение 1 мес до этого;

• терапия ингаляционными ГКС (ИГКС);

• признаки активной респираторной инфекции в течение 1 мес до включения в исследование;

• применение формотерола или салметерола (в том числе в составе комбинированных препаратов) на момент включения в исследование;

• повышенная чувствительность к формотеролу или любому компоненту препарата Форадил;

• потребность в длительной кислородотерапии;

• длительность корригированного интервала QT на ЭКГ >0,44 с.

Эффективность проводимой терапии формотеролом оценивалась по динамике объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), переносимости физических нагрузок (тест с 6-минутной ходьбой), потребности в ингаляциях бронходилататоров короткого действия (КД) и частоте обострений. Также учитывались качество жизни (КЖ), связанное со здоровьем, приверженность пациентов проводимому лечению на протяжении 6 мес и субъективная оценка эффективности терапии пациентом и врачом-исследователем.

У всех больных за период 6 мес до начала исследования и на фоне терапии формотеролом был проведен анализ различных видов обострений ХОБЛ:

• леченных амбулаторно;

• потребовавших госпитализации;

• потребовавших вызова скорой помощи;

• потребовавших приема ГКС внутрь;

• потребовавших назначения антибиотиков.

Оценка связанного со здоровьем КЖ проводилась по вопроснику EuroQol five-dimension questionnaire (EQ-5D), состоящему из 5 показателей: мобильность, уход за собой, привычная повседневная активность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия [11, 12]. Максимальное значение обобщенной оценки КЖ по вопроснику EQ-5D, соответствую-

щее полному здоровью, равно 1. Кроме того, опрашиваемые оценивали свое состояние здоровья по визуальной аналоговой шкале (наилучшему состоянию здоровья соответствовало 100 баллов, а наихудшему - 0).

Перед началом и в конце теста с 6-минутной ходьбой [13] измерялась одышка по шкале Борга, насыщение гемоглобина кислородом по данным пульсоксиметрии и пульс.

При оценке безопасности использовались следующие критерии. Нежелательным явлением (НЯ) называлось любое неблагоприятное медицинское событие (симптом, изменение лабораторных показателей, синдром или заболевание), которое случилось с получавшим исследуемый препарат пациентом и было связано с приемом препарата во времени (но не обязательно вызванное препаратом). Для каждого зарегистрированного НЯ указывалась степень его тяжести/интенсивности (слабая, умеренная, тяжелая) и предпринятые для его коррекции действия. НЯ считалось серьезным, если оно:

• привело к летальному исходу или угрожало жизни пациента;

• повлекло за собой госпитализацию или удлинение сроков госпитализации;

• привело к стойкой или длительной нетрудоспособности;

• являлось клинически значимым, представляло угрозу для здоровья пациента и могло потребовать медицинского вмешательства для предотвращения исходов, перечисленных выше.

Статистический анализ данных

Для количественных показателей выбор параметрических или непараметрических критериев для тестирования статистических гипотез определялся результатами критерия Колмогорова-Смирнова - заключением о наличии/отсутствии статистически значимых отличий распределения соответствующего показателя от нормального закона. Статистическое сравнение изменений количественных показателей эффективности относительно исходных значений проводилось с помощью парного критерия Стьюдента или его непараметрического аналога - критерия знаковых рангов Вилкоксона (для двух последовательных измерений). Статистическая значимость изменений во времени двух качественных показателей проверялась с помощью критерия Мак-Немара для дихотомических переменных и теста маргинальной гомогенности для качественных показателей с числом градаций больше 2. Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливалась на уровне 5%. Различия считались статистически достоверными при уровне р < 0,05.

Результаты исследования

Пациенты

В исследовании приняло участие 1603 пациента с ХОБЛ, наблюдавшихся у 236 врачей. Исследование завершили в соответствии с протоколом 1596 пациентов (99,6%). Досрочно выбыли из исследования 7 пациентов (0,4%),

N

причем только один пациент прекратил прием препарата в первые 3 мес терапии.

Демографические, клинические и функциональные параметры включенных в исследование больных ХОБЛ приведены в табл. 1. Пациенты старше 60 лет составили 41%, средняя длительность заболевания (от момента установления диагноза) равнялась 6,3 года. На момент начала исследования курили 67,7% пациентов, бывших курильщиков было 32,2%.

Распределение пациентов по стадиям ХОБЛ было следующим: стадия II - 1011 человек (63,3%), стадия III - 535 (33,5%), стадия IV - 52 (3,3%).

До начала исследования пациенты получали следующие препараты:

ипратропий/фенотерол 22,3%

^ацетилцистеин 12,5%

амброксол 11,4%

сальбутамол 8,2%

фенотерол 6,6%

ипратропий 6,6%

теофиллины 4,6%

тиотропий 1,9%

формотерол 0,8%

Практически все больные исходно использовали ингаляционные бронходилататоры КД каждый день, средняя частота их применения на момент начала исследования составляла 19,4 ± 17,6 раза в неделю (медиана 14, диапазон от 0 до 140 раз в неделю).

Проводимая терапия и приверженность лечению

На фоне использования Форадила произошло достоверное уменьшение доли пациентов, принимавших антибиотики и муколитические препараты, по сравнению с 6-месячным периодом до включения в исследование (р < 0,001). Изменение доли пациентов, принимавших ИГКС, не было статистически значимым (р = 0,73). Из 201 пациента, получавшего ИГКС в течение 6 мес до начала исследования, 105 пациентам (52%) эти препараты не потребовались во время исследования. Однако из 1395 пациентов, исходно не использовавших ИГКС, 99 пациентам (7,1%) эти препараты потребовались в период исследования.

Анализируя частоту прекращения приема Форадила в ходе исследования по тем или иным причинам, следует отметить, что из 1603 включенных в исследование пациентов в конце исследования прием Форадила продолжили 1498 пациентов (93,5%), что говорит о высокой приверженности лечению. Также изучалось соблюдение режима приема Форадила: комплайнс больных к проводимой терапии составил через 3 и 6 мес в среднем 93,9% (медиана 98 и 97% соответственно).

Показатели эффективности терапии

Динамика ОФВ1 за время исследования представлена на рис. 1. По сравнению с исходным уровнем прирост

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование

Показатели Среднее ± SD* Диапазон значений

Возраст, годы 59,0 і 9,1 45,0-87,0

Доля мужчин, % 74,4 -

Индекс массы тела, кг/м2 26,7 і 4,3 14,5-67,2

Стаж курения, пачек-лет 27,9 і 12,6 10,0-150,0

ОФВЪ % от должного 54,4 і 13,0 16,0-98,9

Дистанция, пройденная 285,7 і 140,0 12,0-950,0

за 6 мин, м

* Стандартное отклонение.

Таблица 2. Частота различных типов обострений ХОБЛ*

Обострения Частота обострений Уменьшение частоты обострений за 6 мес терапии Форадилом#

в течение 6 мес до начала исследования в течение 6 мес терапии Форадилом

Потребовавшие 0,52 ± 0,83 0,09 ± 0,36 0,44

госпитализации (0-6) (0-5)

Леченные 1,63 ± 1,1 0,71 ± 1,18 0,81

амбулаторно (0-8) (0-10)

Потребовавшие 0,58 ± 1,46 0,14 ± 0,60 0,43

вызова скорой (0-20) (0-8)

помощи

Потребовавшие 0,21 ± 0,54 0,06 ± 0,31 0,14

приема ГКС (0-5) (0-5)

внутрь коротким

курсом

Потребовавшие 0,93 ± 0,93 0,22 ± 0,57 0,71

назначения (0-6) (0-10)

антибиотиков

* Среднее число событий на 1 больного за 6 мес. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (в скобках приведен диапазон значений).

# Все различия достоверны, р < 0,001.

ОФВ1 на втором визите составил 14,5 ± 14,7% (р < 0,001), а на третьем визите - 23,3 ± 21,7% (р < 0,001).

В результате применения Форадила у больных ХОБЛ наблюдалось достоверное (р < 0,001) увеличение дистанции, пройденной за 6 мин: от 286 ± 140 м исходно до 327 ± ±152 м через 3 мес и до 360 ± 167 м через 6 мес.

0 70

g 60 * СП

с; 50 § 40

1 30 - 20

е 10 О о

Исходно

Через 3 мес лечения Форадилом

Через 6 мес лечения Форадилом

Рис. 1. Динамика ОФВ1 за время исследования (средние значения и 95% доверительный интервал для среднего значения), р < 0,001.

5 Т 3

ш

Ш о

О а.

со о

1-

го

о 1-

с <л

о

S S

£ п О

е I

о о

W Q.

т VO

Исходно

Через 3 мес лечения Форадилом

Через 6 мес лечения Форадилом

Рис. 2. Частота использования бронходилататоров 1<Д (медиана).

КД: от 19,4 ± 17,6 раза в неделю исходно до 7,4 ± 8,8 раза в неделю через 3 мес и до 5,6 ± 7,1 раза в неделю через 6 мес (на рис. 2 представлены медианы).

Частота различных типов обострений ХОБЛ за период 6 мес до начала исследования и за время его проведения представлена в табл. 2. Хотя исходно число обострений у большинства пациентов было относительно небольшим (медиана 0 или 1), за 6 мес терапии Форадилом все типы обострений возникали достоверно реже (см. табл. 2). Так, число вызовов скорой помощи и госпитализаций, связанных с обострениями ХОБЛ, уменьшилось на 0,4 события на 1 пациента за 6 мес, а число курсов антибиотиков - на 0,7 события на 1 пациента за 6 мес.

Предшествующая 3 мес 6 мес

терапия применения применения Форадила Форадила

Эффективная | Недостаточно эффективная ■ Неэффективная

Рис. 3. Оценка врачами эффективности предшествующей исследованию терапии и применения Форадила.

На фоне терапии формотеролом у пациентов было отмечено значительное и достоверное (р < 0,001) уменьшение средней частоты использования бронходилататоров

Мнения врача и пациента

об эффективности терапии

До начала исследования только 6,6% пациентов оценивали свою текущую терапию как эффективную, 63,3% пациентов хотели бы, чтобы она была более эффективной, а 29,1% пациентов считали ее неэффективной. В конце исследования 93,3% пациентов сочли терапию исследования более эффективной и отметили улучшение своего состояния, не заметили изменений 5,4% пациентов, а 3 пациента (0,2%) заявили об ухудшении.

Лечащими врачами терапия до начала исследования была оценена как эффективная только у 6,7% пациентов, как недостаточно эффективная - у 59% и как неэффективная - у 34,2% (рис. 3). Через 6 мес применения Форадила терапия, по мнению лечащего врача, была эффективной у 94,9% пациентов, недостаточно эффективной - у 4,9%, а неэффективной - лишь у 0,3% (4 человека).

Оценка КЖ и частота отказа от курения

К концу исследования было продемонстрировано достоверное улучшение обобщенных оценок КЖ по вопроснику ЕО-5Э по сравнению с исходными значениями в среднем на 0,32 ± 0,26 балла (медиана 0,26 балла, рис. 4). Статистически значимые улучшения КЖ произошли по всем показателям вопросника ЕО-5Э: мобильность, уход за собой, привычная повседневная активность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия (р < 0,001).

Предшествующая

терапия

Через 6 мес применения Форадила

Рис. 4. Динамика обобщенной оценки КЖ (медиана) по вопроснику EQ-5D на фоне лечения Форадилом.

Предшествующая Через 6 мес

терапия применения Форадила

Рис. 5. Динамика медианных значений 1^ по визуальной аналоговой шкале на фоне лечения Форадилом.

N

Оценки КЖ по визуальной аналоговой шкале также достоверно улучшились по сравнению с исходными значениями (от 51,3 ± 17,7 до 75,2 ± 15,5%, р < 0,001). Динамика медианных значений КЖ по данной шкале представлена на рис. 5.

Через 3 мес применения Форадила сообщили о прекращении курения 155 пациентов (10%), через 6 мес терапии таких пациентов оказалось 246 (15,9%).

Безопасность и переносимость терапии

Оценка безопасности проводилась у всех пациентов, включенных в исследование и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. У 79 включенных в исследование пациентов было отмечено в сумме 103 нежелательных явления.

Наиболее часто регистрировались следующие НЯ: тахикардия - 17 случаев, сердечные аритмии - 14, вирусные инфекции дыхательных путей - 13, обострение ХОБЛ - 7, тремор - 7, головная боль - 5, сухость во рту - 3, экстраси-столия - 3.

Среди всех зарегистрированных НЯ тяжелыми были признаны 3 случая (2,9%) (гипертонический криз у двух пациентов и острый гастрит), 40 (38,8%) расценивались как НЯ средней тяжести и 53 (51,5%) - как легкие. Длительность двух тяжелых НЯ (гипертонический криз) составляла менее суток, а острый гастрит сохранялся на заключительном визите. Средняя длительность разрешившихся НЯ составила 8,1 ± 6,8 дня (от 0 до 24 дней). Ни одно НЯ не было признано серьезным.

Обсуждение

В проведенном нами исследовании терапия Форади-лом в течение 6 мес у больных ХОБЛ привела к значительному улучшению функциональных показателей, физической работоспособности и качества жизни, а также к уменьшению потребности в бронходилататорах КД и числа обострений заболевания. Данное исследование является на сегодняшний день самым крупным из всех исследований, посвященных эффективности формотерола у больных ХОБЛ (в исследовании приняли участие более 1600 больных). В отличие от других работ [5, 6] большинство (63%) пациентов, принявших участие в данном исследовании, имели среднетяжелую стадию ХОБЛ. Еще одной особенностью данной группы явилась низкая частота использования пациентами бронходилататоров длительного действия до включения в исследование (2,7%).

Бронходилатирующий эффект формотерола у больных ХОБЛ был показан во многих клинических исследованиях: выраженность его эффекта сравнима с р2-агонистами КД, однако по продолжительности эффекта формотерол значительно их превосходит [14, 15]. Формотерол в дозах 6, 12 и 24 мкг приводил к повышению удельной проводимости дыхательных путей через 3 мин после ингаляции на 18, 48 и 49% соответственно, причем достоверный бронхолитичес-кий эффект сохранялся около 10 ч при использовании дозы

6 мкг и более 12 ч - при использовании доз 12 и 24 мкг [16]. В нескольких долгосрочных клинических исследованиях были получены данные, что в отличие от р2-агонистов КД величина и длительность бронхорасширяющего эффекта формотерола не уменьшаются при регулярном длительном приеме препарата [17-19]. Интересно также отметить, что, по данным двух крупных проспективных исследований, формотерола улучшение ОФВ1 и клинических симптомов наблюдается в равной степени у больных ХОБЛ с обратимой и необратимой бронхиальной обструкцией [5, 6].

У больных ХОБЛ бронхорасширяющие препараты, кроме улучшения показателей бронхиальной обструкции (ОФВ1), приводят к коррекции другого важного патофизиологического нарушения - легочной гиперинфляции (повышенной воздушности легких). Именно легочная гиперинфляция служит одной из основных причин одышки и снижения физической работоспособности у больных ХОБЛ [20]. Снижение легочной гиперинфляции у пациентов с ХОБЛ при терапии формотеролом было продемонстрировано как в условиях покоя [21], так и во время выполнения физической нагрузки [22]. Отмеченное в нашем исследовании достоверное увеличение дистанции, пройденной в тесте с 6-минутной ходьбой, а также значительное сокращение частоты использования бронходилататоров КД отражают уменьшение легочной гиперинфляции и одышки на фоне терапии Форадилом.

В данном исследовании отмечено значительное уменьшение частоты всех типов обострений ХОБЛ по сравнению с исходным уровнем. За 6 мес терапии Форадилом число госпитализаций уменьшилось в среднем на 84%, “амбулаторных” обострений - на 49%, вызовов скорой помощи -на 74%, курсов системных ГКС и антибиотиков - на 68 и 76% соответственно. Наши данные подтверждают результаты других работ, в которых терапия формотеролом привела к достоверному уменьшению числа обострений ХОБЛ по сравнению с терапией ипратропием [5], теофиллином [6] и плацебо [23]. Уменьшение частоты обострений ХОБЛ на фоне приема Форадила может быть связано с положительными изменениями биомеханики дыхания [24], а также с возможными небронхолитическими эффектами фор-мотерола (среди которых, например, торможение миграции, адгезии и активации нейтрофилов, уменьшение экссудации плазмы в просвет бронхов, защита бронхиального эпителия от бактериальных токсинов [25]).

Для оценки КЖ мы использовали два инструмента -вопросник ЕО-5Э и визуальную аналоговую шкалу, и оба они продемонстрировали достоверное и клинически значимое улучшение связанного со здоровьем КЖ у больных ХОБЛ. Значительное улучшение КЖ больных было отмечено по всем показателям вопросника ЕО-5Э: мобильность, уход за собой, привычная повседневная активность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия. Подобные эффекты терапии Форадилом у больных ХОБЛ были показаны в ранее проведенных исследованиях, где для оценки КЖ использовался респираторный вопросник клиники св. Георгия [5, 6]. Лече-

ние Форадилом в течение 3 мес сопровождалось статистически и клинически значимым улучшением КЖ по сравнению с терапией ипратропием [5], а также по сравнению с терапией теофиллином (применение в течение 12 мес) [6].

К достоинствам терапии Форадилом можно отнести высокую приверженность пациентов лечению (к концу исследования 93,4% больных продолжали терапию), а также высокую оценку эффективности терапии большинством больных и их лечащих врачей.

Помимо высокой эффективности проведенное исследование продемонстрировало хороший профиль безопасности длительной терапии Форадилом у больных ХОБЛ. Нежелательные явления были отмечены лишь у 5% больных, причем только 3 случая НЯ были признаны тяжелыми. В других работах были получены сходные результаты. Например, в исследовании Dahl R. et al. терапия Форадилом у больных ХОБЛ сопровождалась изменениями на ЭКГ в 1,3-1,6% случаев, что не отличалось от группы плацебо (1,1%), а гипокалиемия наблюдалась у 0,7-1,2% пациентов (на фоне приема плацебо - у 1,4%) [5].

Заключение

Терапия Форадилом у больных ХОБЛ приводит к улучшению функциональных показателей, повышению физической работоспособности, снижению частоты использования бронходилататоров КД по потребности, уменьшению числа обострений заболевания и улучшению качества жизни. Кроме того, на фоне назначения Форадила отмечена высокая приверженность пациентов лечению. Терапия Фо-радилом хорошо переносится больными ХОБЛ, нежелательные явления развиваются редко.

Список литературы

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: global strategy for the diagnosis, management, and prevention of proliferation of human airway smooth muscle cells grown in chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2009.

2. Чучалин А.Г. и др. // Kлинические рекомендации. Xроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2007. С. 8-22.

3. Steiropoulos P. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2008. V. 3. P 205.

4. Richter K. et al. // Respiration. 2006. V. 73. P 414.

5. Dahl R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P 778.

6. Rossi A. et al. // Chest. 2002. V. 121. P 1058.

7. Sobradillo V. et al. // Chest. 2000. V. 118. P 981.

8. Barr R.G. et al. // Amer. J. Med. 2005. V. 118. P 1415e9.

9. Bourbeau J. et al. // Can. Respir. J. 2008. V. 15. P 13e9.

10. Directive 2001/20/EC of the European parliament and of the council of 4 April // Off. J. Eur. Communities. 1.5.2001. P L 121/34.

11. Kind P // Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials. 2nd ed. / Ed. by B. Spilker. Philadelphia, 1996. P 191-201.

12. Rutten-van Mtolken M.P et al. // Chest. 2006. V. 130. P 1117.

13. Enright PL., Sherrill D.L. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. P 1384.

14. Palmquist M. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P 2484.

15. Benhamou D. et al. // Respir. Med. 2001. V. 95. P 817.

16. Wallin A. et al. // Thorax. 1993. V. 48. P 611.

17. FitzGerald J.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 103.

P. 427.

18. Cloosterman S.G.M. et al. // Chest. 2001. V. 119. P 1306.

19. Bensch G. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001. V. 86. P 19.

20. Rabe K.F. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. V. 3. P 270.

21. Di Marco F. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 21. P 86.

22. Neder A.J. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P 2056.

23. Vogelmeier C. et al. // Respir. Med. 2008. V. 102. P 1511.

24. Welte T. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 177. P 130.

25. Johnson M., Rennard S. // Chest. 2001. V. 120. P 258. j

Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.

Всё о дыхании и аллергии

Журнал популярных образовательных программ в пульмонологии и аллергологии. В первую очередь, журнал ориентирован на помощь практическим врачам и среднему медперсоналу в обучении людей, болеющих бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями, а также хронической обструктивной болезнью легких, другими респираторными патологиями. К сожалению, доктор далеко не всегда может доходчиво растолковать своему пациенту все детали и тонкости механизмов происхождения и лечения астмы и аллергии. Вместе с тем успех лечения любого заболевания напрямую зависит от взаимопонимания между доктором и пациентом.

Журнал выходит 4 раза в год.

Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб.

Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.

N