CC BY
153
6. Drayson M., Begum G., Basu S., Makkuni S., Dunn J., Barth N., et al. Effects of paraprotein heavy and light chain types and free light chain load on survival in myeloma: an analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma trials. Blood. 2006; 108(6): 2013-9.
7. Рехтина И.Г., Голицына Е.П., Варшавский В.А., Горчакова С.В., Бирюкова Л.С. Обратимость тяжелой почечной недостаточности при миеломной болезни. Нефрология и диализ. 2009; 3: 257-62.
[Rekhtina I.G., Golitsina E.P., Varshavsky V.A., Gorchakova S.V., Biryukova L.S. Recovery of severe renal failure in multiple myeloma. Nephrologiya i dializ. 2009; 3: 257-62]. (in Russian)
8. Basnayake K., Cheung C.K., Sheaff M., Fuggle W., Kamel D., Nakoinz S., et al. Differential progression of renal scarring and determinants of late renal recovery in sustained dialysis dependent acute kidney injury secondary to myeloma kidney. J. Clin. Pathol. 2010; 63(10): 884-7. doi: 10.1136/jcp.2010.079236.
9. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С., Рехтина И.Г., Бессмельцев С.С., Голубева М.Е. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2014; 1(прил. 3): 3-24.
[Mendeleeva L.P., Votyakova O.M., Pokrovskaya O.S., Rekhtina I.G., Bessmel'tsev S.S., Golubeva M.E., et al. National clinical guidelines for diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuzio-logiya. 2014; 1 (Suppl. 3): 3-24]. (in Russian)
10. Ludwig H., Adam Z., Hajek R., Greil R., Töthova E., Keil F., et al. Light chain- induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxo-rubicin- dexamethasone in multiple myeloma: results of a phase II study. J. Clin. Oncol. 2010; 28(30): 4635-41. doi: 10.1200/JC0.2010.28.1238.
11. Roussou M., Kastritis E., Christoulas D., Migkou M., Gavriatopoulou M., Grapsa I., et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed patients with multiple myeloma and the role of novel agents. Leuk. Res. 2010; 34(10): 1395-7. . doi: 10.1016/j.leukres.2010.04.024.
12. Рехтина И.Г., Бирюкова Л.С., Савченко В.Г. Химиотерапия больных множественной миеломой, осложненной тяжелой почечной недостаточностью. Гематология и трансфузиология. 2010; 6: 9-13.
[Rekhtina I.G., Biryukova L.S., Savchenko V.G. Chemotherapy of the patients with multiple myeloma aggravated by severe renal failure. Gema-tologiya i transfuziologiya. 2010; 6: 9-13]. (in Russian)
13. Рехтина И.Г., Бирюкова Л.С. Влияние гематологического ответа на обратимость диализзависимой почечной недостаточности у больных множественной миеломой. Гематология и трансфузиология. 2014; 1(прил. 1): 59.
[Rekhtina I.G., Biryukova L.S. Influence of hematologic response reversibility dialysis dependent renal failure in patients with multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya.2014; 1(Suppl. 1): 59]. (in Russian)
14. HutchisonC.A.,BradwellA.R.,CookM.,BasnayakeK.,BasuS.,HardingS., et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4(4): 745-54. . doi: 10.2215/CJN.04590908.
15. Hutchison C.A., Cook M., Heyne N.,Weisel K., Billingham L., BradwellA., Cockwell P. European trial of free light chain removal by extended hae-modialysis in cast nephropathy (EuLITE): a randomised control trial. Trials. 2008; 9: 55. doi: 10.1186/1745-6215-9-55.
16. Hutchison C.A., Cockwell P., Stringer S., Bradwell A., Cook M., Gertz M.A., et al. Early reduction of serum-free light chains associates with renal recovery in myeloma kidney. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 22(6): 1129-36. doi: 10.1681/ASN.2010080857.
17. Ponisch W., Andrea M., Wagner I., Hammerschmidt D., Kreibich U., Schwarzer A., et al. Successful treatment of patients with newly diagnosed/ untreated multiple myeloma and advanced renal failure using bortezomib in combination with bendamustine and prednisone. J. Cancer Res Clin. Oncol. 2012; 138(8):1405-12. doi: 10.1007/s00432-012-1212-4.
18. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A., Blade J., Merlini G., Mateos M.V., et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 538-48.
19. Durie B.G.M., Harousseau J.L.,Miguel J.S., Blade J., Barlogie B.,Anderson K., et al. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20(9): 1467-73.
20. Dimopoulos M.A., Terpos E., Chanan-Khan A., Leung N., Ludwig H., Jagannath S., et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J. Clin. Oncol. 2010; 28(33): 4976-84. doi: 10.1200/ JC0.2010.30.8791.
Поступила 15.05.15 Received 15.05.15
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 616-006.448-06:616.61-008.64]-085.277.3
ОТКРЫТОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕФЕРАЗИРОКСА В ЛЕЧЕНИИ ПОСТТРАНСФУЗИОННОЙ ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ У БОЛЬНЫХ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ, ТАЛАССЕМИЕЙ
И ДРУГИМИ ФОРМАМИ АНЕМИЙ
Савченко В.Г.1, Абдулкадыров К.М.2, Масчан А.А.3, Сметанина Н.С.3, Голенков А.К.4, Кохно А.В.1, Сысоева Е.П. 1, Савинова М.Т.5, Шелехова Т.В.6, Финогенова Н.А.7, Зубаровская Л.С.8, Капланов К.Д.9, Кравченко Е.Г.10, Лопатина Е.Г.10
1ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва; 2ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, 191024, г. Санкт-Петербург; 3ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздрава России, 117997, г. Москва; 4ГБУЗ Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, 129110, г. Москва; 5ГАУЗ Городская клиническая больница № 16, 420039, г. Казань; 6ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России, 410028, г. Саратов; 7ГБУЗ Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы, г. Москва; "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, 197089, г. Санкт- Петербург; ""Волгоградский областной клинико-онкологический диспансер № 1, 400138, г. Волгоград; "Департамент онкологических препаратов, ООО «Новартис Фарма», 125315, г. Москва Резюме. В связи с ограниченным количеством российских клинических исследований необходимости хелаторной терапии у трансфузионно-зависимых пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), талассемиями, редкими формами анемий, а также с отсутствием стандартизованных подходов к диагностике перегрузки железом, лечению посттрансфузионной перегрузки железом и мониториро-ванию эффективности хелаторной терапии, существует необходимость оценки эффективности и безопасности хелаторной терапии в крупных проспективных клинических исследованиях. Цель работы -оценить эффективность и безопасность применения деферазирокса у пациентов с гематологическими заболеваниями: МДС, талассемиями, наследственными анемиями и доказанной перегрузкой железом (ферритин сыворотки не менее 1000 мкг/л). В проспективном открытом многоцентровом исследовании оценивали безопасность и эффективность терапии деферазироксом у трансфузионнозависимых больных МДС, талассемиями, редкими формами анемий и признаками трансфузионно-опосредованной перегрузки железом. Предметом изучения также была оценка клинических проявлений посттрансфузионной перегрузки железом, оценка поражения органов-мишеней при посттранфузионной перегрузке железом. В статистический анализ включено 108 больных из 20 гематологических центров России, из них 65 взрослых пациентов (старше 18 лет), 13 подростков (13-17 лет) и 30 детей (2-12 лет). Выяв-
лено статистически значимое снижение средних значений ферритина сыворотки в процессе терапии деферазироксом на 1568 мкг/л (40,86%; p = 0,0014), Доля насыщения трансферрина железом (НТЖ) после повышения к 4-5-м месяцам терапии (до 102,8%) к 12-му месяцу снизилась до 90,4% (p = 0,0085). За период проведения исследования было отмечено 219 случаев развития нежелательных явлений (НЯ) у 85 (78,5%) больных, из них 23 (10,5%) НЯ были расценены как серьезные. Терапия деферазироксом у трансфузионнозависимых больных МДС, талассемиями, редкими формами анемий эффективно снижает содержание сывороточного ферритина при хорошей переносимости лечения. Ключевые слова: деферазирокс; перегрузка железом; хелаторная терапия; миелодиспластический синдром; талассемия; наследственные анемии; анемия Даймонда-Блэкфана; анемия Фанкони; сидеробластная анемия; парциальная красноклеточная аплазия.
Для цитирования: Савченко В.Г., Абдулкадыров К.М., Масчан А.А., Сметанина Н.С., Голенков А.К., Кохно А.В., Сысоева Е.П., Савинова М.Т., Шелехова Т.В., Финогенова Н.А., Зубаровская Л.С., Капланов К.Д. Кравченко Е.Г., Лопатина Е.Г. Открытое многоцентровое исследование деферазирокса в лечении посттрансфузионной перегрузки железом у больных миелодиспла-стическими синдромами, талассемией и другими формами анемий. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(4): 7-14.
OPEN MULTI-CENTER TRIAL EVALUATING THE EFFICACY OF DEFERASIROX THERAPY FOR POSTTRANSFUSION IRON OVERLOAD IN PATIENTS WITH MYELODYSPLASTIC SYNDROMES,
THALASSEMIA, AND OTHER ANEMIAS
Savchenko V.G.AbdulkadyrovK.M.2, Maschan A.A.3, Smetanina N.S.3, GolenkovA.K.4, Kokhno A.V.1, Sysoeva E.P. Savinova M.T.5, Shelekhova T.V.6, Finogenova N.A.7,Zubarovskaya L.S.8, KaplanovK.D.9, Kravchenko E.G.'0, Lopatina E.G.'0
' Hematological Research Center, 125167, Moscow, Russia; 2Russian Institute of Hematology and Transfusiology, 191024, St. Petersburg, Russia; 3D.Rogachev Federal Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology, 117997, Moscow, Russia; 4M. F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute, 129110, Moscow, Russia; 5Municipal Clinical Hospital No. 16, 420039, Kazan, Russia; 6V.I.Razumovsky Saratov State Medical University, 410028, Saratov, Russia; 7Morozov Pediatric Municipal Clinical Hospital, Moscow, Russia; 8I.P.Pavlov First St.Petersburg State Medical University, 197089, St. Petersburg, Russia;9Volgograd Regional Clinical Oncological Center, 400138, Volgograd, Russia; 10Novartis
Pharma, 125315, Moscow, Russia Summary. The need in evaluation of the chelator therapy efficiency and safety was dictated by insufficient number of Russian clinical studies demonstrating the efficiency of chelator therapy in transfusion-dependent patients with the myelodysplastic syndrome (MDS), thalassemias, rare anemias, and the absence of standard approaches to the diagnosis of iron overload, therapy for posttransfusion iron overload. We evaluate the efficiency and safety of deferasirox in patients with mDs, thalassemias, hereditary anemia, and proven iron overload (serum ferritin at least 1000 |g/l). The safety and efficiency of deferasirox is evaluated in a prospective open multicenter study. Clinical manifestations of posttransfusion iron overload and involvement of the target organs in this condition are evaluated. Statistical analysis was carried out in 108 patients treated at 20 hematological centers of Russia. 65 were adult patients (over 18 y.o.), 13 adolescents (13-17 y.o.), and 30 children (2-12 y.o.). Therapy with deferasirox led to a significant reduction of serum ferritin level - by 1568 |ag/l (40,86%), on average (p = 0,0014). Transferrin saturation (TSAT) reached 102,8% after 4-5 months of therapy, reduced to 90,4% by month 12 (p = 0,0085). A total of 219 adverse effects were recorded in 85 (78,5%) patients, 23 adverse effects (10,5%) were serious. Deferasirox therapy of transfusion-dependent patients with MDS, thalassemias, and rare anemias effectively reduced serum ferritin level and was well tolerated.
Key words: deferasirox; iron overload; myelodysplastic syndrome; thalassemia; hereditary anemias;
Diamond-Blackfan's anemia; Fanconi's anemia; sideroblastic anemia; partial red cell anemia.
Citation: Savchenko V.G., Abdulkadyrov K.M., Maschan A.A., Smetanina N.S., Golenkov A.K., Kokhno A.V., Sysoeva E.P., Savinova M.T., Shelekhova T.V., Finogenova N.A., Zubarovskaya L.S., Kaplanov K.D., Kravchenko E.G., Lopatina E.G. Open multi-center trial evaluating the efficacy of deferasirox therapy for posttransfusion iron overload in patients with myelodysplastic syndromes, thalassemia, and other anemias. Gematologiya i transfuziologiya. 2015; 60(4): 7-14. (in Russian)
Железо, благодаря своей способности принимать или отдавать электроны, является незаменимым элементом для большинства белков, включая гемоглобин и цитохромы. В нормальных условиях существует баланс между всасыванием железа и его выведением путем естественной потери крови, а также потери клеток при постоянной регенерации кожи и пищеварительного тракта [1]. В нормальных условиях железо плазмы связано с трансферрином, минимизирующим концентрацию в плазме «свободного» несвязанного железа. Связанное с трансферрином железо плазмы является основным обменным пулом железа, и в сосудистом русле подвергается клеточному захвату макрофагами, что опосредовано рецепторами к трансферрину. Экспрессия
Для корреспонденции:
Кохно Алина Владимировна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии и депрессии кроветворения ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России.
Адрес: 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр., д. 4. E-mail: [email protected]
Corresponding author:
Kokhno Alina, MD, PhD ([email protected])
рецепторов к трансферрину регулируется в зависимости от типа клеток (эритробласты, нормобласты, гепатоциты) и внутриклеточного содержания железа [2]. Многим больным миелодиспла-стическим синдромом (МДС), талассемиями, наследственными анемиями (анемия Даймонда-Блэкфана, анемия Фанкони, си-деробластная анемия, парциальная красноклеточная аплазия) в качестве поддерживающей терапии регулярно проводят трансфузии донорских эритроцитов. С одной дозой эритроцитарной массы больной получает 200-250 мг железа, что в 20 раз превышает норму (в норме суточное поступление железа с пищей составляет 1-2 мг) [3]. Известно, что больные большой формой талассемии с трансфузиями ежедневно получают 0,3-0,6 мг/кг железа [4]. Больным МДС в течение 2 лет вводят около 100 доз эритроцитарной массы, что составляет 20 г железа. Таким образом, при хронических трансфузиях ежемесячный избыток железа у взрослых составляет 1-1,5 г, у детей - 0,5-1 г. У многих трансфузионнозависимых больных поступление железа еще больше увеличивается за счет повышения его абсорбции из пищи, что является физиологическим ответом на неэффективный гемопоэз [5].
Собственные эритроциты и клетки, поступающие в организм с гемотрансфузиями, заканчивают свой жизненный цикл,
разрушаясь системой фагоцитирующих макрофагов, после чего железо переходит в пул железа, связанного с плазменным трансферрином. Избыток железа ведет к увеличению насыщения трансферрина железом (НТЖ) и повышению содержания не связанного с трансферрином железа плазмы [6]. Не связанное с трансферрином железо плазмы захватывается клетками тканей неконтролируемо. Подобное неконтролируемое поступление железа, независящее от содержания внутриклеточного железа, может привести к увеличению пула несвязанного железа в цитоплазме. Внутриклеточные пулы несвязанного железа являются ключевыми медиаторами токсичности железа [7].
После первоначального депонирования в клетках ретику-лоэндотелиальной системы железо преимущественно накапливается в печени. Образование коллагена и портальный фиброз печени формируются в течение 2 лет от начала трансфузионной терапии, предшествуют значительному повреждению органа и в конечном итоге приводят к печеночной недостаточности [8]. Накопление железа в сердце сопряжено с развитием аритмий, сердечной недостаточности. Поражение сердца является основной причиной смерти больных большой талассемией [9]. Показано [10, 11], что сердечная недостаточность является ведущей причиной смерти у больных МДС и наследственными анемиями с трансфузионнозависимой анемией. Кроме этого, железо может накапливаться в поджелудочной железе, щитовидной железе, гипофизе и других органах, приводя к эндокринной дисфункции, а у больных детского возраста - к нарушению роста и полового развития [12].
Измерение концентрации ферритина сыворотки является наиболее удобным и широко используемым в клинической практике методом оценки содержания железа в организме. Оценка содержания ферритина сыворотки может быть ценным суррогатным показателем степени перегрузки организма железом, а изменение концентрации ферритина сыворотки может быть использовано для контроля эффективности терапии хелаторами железа. Показано, что больные с показателями ферритина выше 2500 мкг/л имеют повышенный риск сердечных заболеваний и ранних летальных исходов, а рекомендуемая целевая концентрация ферритина составляет менее 1000 мкг/л [9]. Наиболее надежным показателем общего содержания железа в организме служит содержание железа в печени. Золотым стандартом оценки содержания железа в печени являлась атомно-абсорбционная спектрометрия ткани печени, полученной при биопсии [13]. Однако данный метод не может быть использован для рутинного контроля в клинической практике. Методика магнитно-резонансной томографии (МРТ), благодаря парамагнитным свойствам железа, позволяет осуществлять непрямое определение содержания депонированного железа [14]. Содержание железа в печени и сердце может воспроизводимо оцениваться с использованием К2-, К2*-, Т2*-изображений.
МДС представляет собой неоднородную группу гематологических заболеваний, характеризующихся дисплазией и неэффективностью кроветворения. У большинства больных заболевание проявляется анемией и связанными с ней симптомами, которые приводят к потребности в гемотрансфузиях. Трансфузионная зависимость развивается у значительного числа больных и ассоциирована с ухудшением отдаленных результатов лечения, отчасти вследствие развития гемосидероза. У больных МДС на фоне терапии деферазироксом наблюдалось улучшение гематологических ответов, что имеет важное значение, особенно учитывая преклонный возраст и распространенность сопутствующих заболеваний в данной категории больных [15].
В основе патогенеза талассемией лежит частичное или полное подавление образования нормального гемоглобина вследствие дефектов синтеза одного или нескольких компонентов глобиновых цепей. Клиническая картина талассемий может быть легкой (малая талассемия), умеренной (промежуточная та-лассемия) или тяжелой (большая талассемия). У больных малой талассемией симптоматика отсутствует, в то время как у больных большой талассемией заболевание проявляется тяжелой анемией в ранний период жизни, требует регулярных гемотранс-фузий и хелаторной терапии для предотвращения или устранения трансфузионной перегрузки железом. У больных промежуточной талассемией без потребности в трансфузиях анемия носит более легкий характер, гемотрансфузии не требуются или необходимы лишь эпизодически. Тем не менее у больных талас-
семией без потребности в трансфузиях развивается клинически значимая перегрузка железом за счет повышенной абсорбции железа в пищеварительном тракте [16].
Вследствие анемии у больных талассемией без потребности в трансфузиях и с развившейся перегрузкой железом невозможно проведение флеботомий, т. е. единственной возможностью снижения или поддержания нагрузки железом у этих больных является терапия хелаторами железа. Существуют данные по применению хелаторов железа, например дефе-роксамина и деферипрона, у больных промежуточной талас-семией [17-19], а также при гемоглобинопатии H [20]. Кроме снижения ферритина сыворотки и содержания железа в печени, в этих исследованиях было продемонстрировано улучшение гематологических показателей и параметров метаболизма железа, например повышение содержания гемоглобина, эри-тропоэтина и снижение лабильного пула железа в плазме [19]. Последний показатель является компонентом не связанного с трансферрином железа и позволяет оценить присутствие потенциально токсичного свободного железа в плазме. Тем не менее систематического изучения деферипрона и деферокса-мина не проводили, и эти исследования представляли собой либо описание клинических случаев, либо небольшие нерандомизированные исследования.
Наследственные анемии, такие как анемия Даймонда-Блэкфана, анемия Фанкони, сидеробластная анемия и парциальная красноклеточная аплазия, диагностируются вскоре после рождения ребенка, а к двум годам такие больные уже не могут обходиться без регулярных гемотрансфузий. Основным методом лечения больных с наследственной патологией крови остается гемотрансфузионная терапия, проведение которой систематически, в течение всей жизни, имеет свои отрицательные стороны, воздействующие на жизненно важные процессы в организме. Опасность заболеваний состоит в том, что перегрузка организма железом приводит к ранней инвалидизации детей и их ранней смерти, в среднем к 10 годам жизни. Причинами смерти часто становятся осложнения лечения основного заболевания, связанные с перегрузкой железом: сердечная недостаточность и кар-диомиопатия (60% от всех летальных исходов), цирроз печени, печеночная недостаточность, сахарный диабет. Необходимость в проведении хелаторной терапии у трансфузионнозависимых больных с наследственными анемиями сохраняется до тех пор, пока продолжается гемотрансфузионная терапия и/или пока перегрузка железом остается клинически значимой. Показано, что если трансфузии эритроцитарной массы применяли в сочетании с десфералом, гепатопротекторами и лечебным плазмаферезом, то анемический синдром у больных с гомозиготной формой ß-талассемии купировался легче, а полученный эффект сохранялся более длительное время. Результаты исследований продемонстрировали, что деферазирокс эффективно связывает железо у больных с трансфузионной перегрузкой железом, данный факт подтверждался снижением концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке [4, 21-23].
В 2005 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (US Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) зарегистрировали пероральный хелатор железа деферазирокс в качестве препарата для лечения больных с хронической посттрансфузионной перегрузкой железа.
Результаты регистрационных клинических исследований (исследование 107: больные ß-талассемией; исследование 108: больные талассемией, МДС, анемией Даймонда-Блэкфана и другими редкими анемиями; исследование 109: больные сер-повидноклеточной анемией) продемонстрировали высокую эффективность препарата. В клинических исследованиях подтверждено стабильное снижение содержания железа в печени у больных, регулярно получающих гемотрансфузии, при терапии деферазироксом от 20 до 30 мг/кг в сутки в течение 1 года. Наблюдаемые изменения содержания железа в печени имели четкую корреляцию с изменениями содержания ферритина сыворотки крови. Деферазирокс вызывал статистически значимое снижение содержания железа в печени и в организме в целом у больных, не подвергавшихся ранее хелаторной терапии или с неадекватной хелаторной терапией, в случае противопоказаний, при непереносимости проводимого лечения, или при низкой
Таблица 1
Характеристика больных
Показатель Дети Подростки Взрослые
n % n % n %
(2-12) 3,33
Число больных, включен- 30
ных в исследование
Распределение по полу:
мужской 13
женский 17
Медиана (диапазон) 6
возраста, годы
МДС в каждой группе 1
Виды МДС в группе взрослых:
рефрактерная анемия
рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами
рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией
рефрактерная анемия с избытком бластов-1
МДС, связанный с изолированной делецией 5 хромосомы
Наследственные анемии в каждой группе:
бета-талассемия, 15 50
манифестные формы
анемия Даймонда-Блекфена 8 26,7
парциальная
красноклеточная аплазия 1 3,3
анемия Фанкони 1 3,3 наследственная
несфероцитарная анемия 1 3,3
гемоглобинопатия
наследственная гемолитическая анемия (дефицит Rh)
врожденная дизэритропоэ- 1 3,3 тическая анемия
серповидноклеточная 1 3,3 анемия
Приобретенная
апластическая анемия
в каждой группе 1 3,3
Длительность заболевания в группе взрослых больных МДС, медиана (диапазон), годы
13
4 9 15
(13-17) 1 7,7
65
27
38
59 (18-81)
56 86,2
25 38,5 12 18,5
7 10,8
8 12,3 4 6,15
3 4,6 1 1,5
4 6,15
30,7 23,1
7,7
15,4 7,7
7,7 1 1,5
3
(0-43)
приверженности к проводимому лечению [4, 24-27]. При клинической оценке деферазирокса показана его хорошая переносимость. Наиболее частые нежелательные явления (НЯ) включали преходящие пищеварительные расстройства (тошнота, рвота, диарея, боль в животе), кожную сыпь. Эти НЯ разрешались спонтанно без отмены препарата [28].
Показано, что деферазирокс эффективно связывает железо у больных с трансфузионной перегрузкой железом, о чем свидетельствует снижение содержания железа в печени, сывороточного ферритина и железа сердца (МРТ в режиме T2*). Эффективность терапии деферазироксом носит постоянный характер при всех дозах от 5 до 40 мг/кг в сутки, и на нее не влияют такие факторы как возраст, пол, исходное содержание железа в печени или анемия [22, 29-33].
Таким образом, любое заболевание, требующее многократных трансфузий эритроцитной массы, приводит к развитию перегрузки железом. Использование препаратов, выводящих железо, позволяет избежать появления серьезных осложнений, в первую очередь поражений сердца и печени. Препаратом выбора среди хелаторов железа является деферазирокс.
Несмотря на то, что было выполнено несколько открытых мультицентровых рандомизированных исследований по применению деферазирокса, в настоящее время не существует стандартизованных подходов к диагностике перегрузки железом, лечению посттрансфузионной перегрузки железом, мониторированию эффективности хелаторной терапии. Это послужило основой для проведения клинического исследования деферазирокса в лечении посттрансфузионной перегрузки железом у больных МДС, талассемией и наследственными анемиями. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT01250951, спонсор «Новартис Фарма АГ», Швейцария.
Материалы и методы
Исследование представляет собой проспективное открытое многоцентровое нерандомизированное исследование деферазирокса в лечении посттрансфузионной перегрузки железом у больных МДС, талассемиями и редкими формами наследственных анемий. Включение больных в исследование начато в мае 2009 г. и закончено в мае 2011 г. Использовали следующие критерии включения: больные МДС низкого или промежуточного 1 - риска по шкале International Prognostic Scoring System (IPSS) [34]; больные талассемиями и редкими формами анемий (анемия Даймонда-Блэкфана, анемия Фанкони, сидеробластная анемия, парциальная красноклеточная аплазия) в возрасте старше 2 лет; общее состояние по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) не более 2 баллов [35]; содержание ферритина сыворотки выше 1000 мкг/л; отсутствие тяжелых и/или неконтролируемых сопутствующих заболеваний; концентрация креатинина сыворотки ниже возрастной верхней границы нормы; отсутствие протеинурии; содержание печеночных ферментов в 5 раз ниже верхней границы нормы. К основным критериям исключения относили: возраст младше 2 лет, отсутствие подтвержденной перегрузки железом (ферритин сыворотки ниже 1000 мкг/л); наследственный гемохроматоз; тяжелые и/или неконтролируемые заболевания, несовместимые с проведением исследования; повышение концентрации креатинина сыворотки выше верхней границы нормы; протеинурия; активность печеночных ферментов в 5 раз выше верхней границы нормы. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех клиник. Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все больные или их официальные представители (для больных младше 18 лет) подписали информированное согласие на участие в исследовании. Данные больных вносили в индивидуальные регистрационные карты. При переносе информации в базу данных производили двойной ввод данных для исключения ошибок. Контроль качества ввода всех основных показателей эффективности и безопасности выполняли после каждого дополнительного ввода данных. Исследование зарегистрировано на сайте: www.clinicaltrials.gov № NCT01250951. Исследование осуществлено при спонсорской поддержке компании «Новартис Фарма АГ», Швейцария.
Всего было скринировано 146 больных из 20 гематологических центров России с доказанной перегрузкой железом (ферритин сыворотки выше 1000 мкг/л) различных возрастных групп с МДС, талассемией, наследственными анемиями (анемия Даймонда-Блэкфана, анемия Фанкони, сидеробластная анемия, парциальная краснокле-точная аплазия), из них 111 включены в исследование. В статистический анализ включили 108 больных, из них 65 взрослых (старше 18 лет), 13 подростков (13-17 лет) и 30 детей (2-12 лет). Данные 3 больных не были проанализированы из-за нарушений условий протокола при включении этих больных в исследование. Подробная характеристика больных представлена в табл. 1. Группа взрослых (старше 18 лет) составляла 65 человек, из них 56 (86,2%) - больные МДС низкого и промежуточного риска по шкале IPSS. В группу низкого риска вошло 37 больных (57% от общего числа взрослых), в группу промежуточного риска 1 - 17 (26,2%), в группу промежуточного риска 2 - 2 (3,1%). С наследственными анемиями наблюдались 14 (13,8%) взрослых больных. Медиана продолжительности заболевания в группе взрослых составляла 3 года, при этом в исследование были включены пациенты и с впервые диагностированными заболеваниями и длительно наблюдающиеся по поводу их (максимальная продолжительность заболевания до включения в исследование составила 43 года). Группы детей состояли
из 13 подростков (13-17 лет) и 30 детей в возрасте от 2 до 12 лет. В этих группах только 2 больных имели МДС (по одному в каждой группе), остальные наблюдались с различными наследственными анемиями.
Деферазирокс был назначен всем больным, включенным в исследование. Лечение проводили различными, в зависимости от степени перегрузки железом, дозами препарата - 10, 20 или 30 мг/кг в сутки. Максимальную дозу деферазирокса (30 мг/кг в сутки) назначали больным с исходным содержанием ферритина сыворотки более 2500 мкг/л и получающим более 4 трансфузий эритроцитной массы в месяц. Дозу 10 мг/кг в сутки назначали больным с исходным содержанием ферритина сыворотки менее 1500 мкг/л и получающим 1 трансфузию эритроцитной массы в месяц. Остальные больные получали деферазирокс в дозе 20 мг/кг в сутки. Лечение данным препаратом проводили в течение 12 мес. Если по каким-либо причинам прием деферазирокса был прекращен, больные оставались в исследовании и осуществляли визиты в соответствии с протоколом.
В рамках исследования разрешался прием всех лекарственных препаратов, необходимых больному для лечения основного или сопутствующих заболеваний, за исключением других хелаторов железа или железосодержащих мультивитаминных комплексов.
Ежемесячно у всех больных контролировали показатели обмена железа - сывороточное железо, общую железосвязывающую способность сыворотки (ОЖСС), НТЖ и ферритин сыворотки. У 14 больных с исходным содержанием ферритина сыворотки выше 2500 мкг/л на момент скрининга эффективность дополнительно оценивали с помощью изучения содержания железа в ткани печени и миокарде посредством МРТ в режиме Т2*, контрольное исследование этим больным проводили при условии непрерывного приема деферазирокса в течение 12 мес.
Оценку безопасности терапии деферазироксом проводили путем ежемесячного контроля клинических данных, мониторинга клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, определения клиренса креатинина, измерения массы тела и определения класса функциональной активности. Инструментальные методы оценки сердечной функции (эхокардиографию (ЭхоКГ), электрокардиографию (ЭКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости), осмотр специалистами (офтальмолог, оториноларинголог) и аудиографию проводили перед включением в настоящее исследование и по его завершении через 12 мес.
Исследователи регистрировали все НЯ, включая серьезные нежелательные явления (СНЯ), с оценкой их степени тяжести и связи с исследуемым препаратом. Клинически значимыми в настоящем исследовании считали те НЯ, которые требовали снижения дозы препарата исследования, либо временного/постоянного прекращения его приема, либо проведения дополнительной сопутствующей терапии. Сопутствующие заболевания и НЯ были закодированы с помощью общих критериев токсичности, разработанных в Национальном институте рака США (NCI CTC для НЯ, версия 3.0 от 09.08.2006) [36].
Эффективность применения деферазирокса оценивали по снижению содержания сывороточного ферритина и содержания железа в ткани печени и миокарде, которое оценивали посредством МРТ в режиме Т2*. За первичную переменную интереса было принято изменение содержания сывороточного ферритина на фоне терапии исследуемым препаратом.
В качестве вторичных переменных оценивали: безопасность применения деферазирокса и показатели метаболизма железа (НТЖ, ОЖСС). Для тестирования всех полученных данных использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) в одной группе [37].
Результаты
Из 111 пациентов, включенных в исследование, 66 полностью завершили его, 45 (40,5%) - досрочно прекратили участие. Наиболее частой причиной досрочного завершения был отказ от дальнейшего участия в исследовании - 17 (15,3%) больных. Второй по частоте причиной досрочного завершения исследования являлись летальный исход - 10 (9%) больных и потеря больного из-под наблюдения - 9 (8,1%). Наиболее редкими причинами были аллергические реакции на прием деферазирокса -у 1 (0,9%) больного и немедицинские причины - у 1 (0,9%).
В соответствии с условиями протокола начальную дозу исследуемого препарата 30 мг/кг в сутки назначили 33 больным, 20 мг/кг в сутки - 65, 10 мг/кг в сутки - 10 больным. К 6-му визиту число больных, принимающих деферазирокс в дозе 30 мг/кг в сутки, уменьшилось до 26 человек, 20 мг/кг в сутки - до 40, при этом число больных, принимающих меньшие дозы препарата, незначительно увеличилось. Через 1 год (12-й визит) число больных, принимающих деферазирокс в суточной дозе 10 мг/кг,
Таблица 2
Изменение суточной дозы деферазирокса в ходе исследования
Визит 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Число больных 108 100 91 90 79 76 79 48 45 40 36 33 41
Доза деферази-рокса, мг/кг:
5 мг 1 1
10 мг 10 12 13 15 15 11 12 9 9 8 7 7 5
15 мг 1 1
20 мг 65 57 53 48 41 40 40 24 20 16 14 15 21
30 мг 33 31 25 27 23 24 26 15 16 15 14 10 13
40 мг 1
20 мг/кг и 30 мг/кг, уменьшилось в 2 раза (табл. 2). Средняя суточная доза препарата в начале исследования составила 1248 мг (медиана 1250 мг, диапазон 750-3000 мг, квартили 750-1750 мг). Через 1 год (12-й визит) отмечено значительное снижение средней суточной дозы деферазирокса до 887 мг (медиана 1000 мг, диапазон 125-2000 мг, квартили 500-1250 мг).
По данным исследования, большинство больных соблюдало режим приема деферазирокса, только у 2 больных были нарушения дозового режима. У одного больного в связи с недостаточной эффективностью на 10-м визите была повышена доза деферазирокса до 40 мг/кг в сутки. У другого было отмечено самовольное снижение дозы препарата после 5 дней приема с 2000 мг до 1000 мг в сутки. Через 10 дней приема деферази-рокса в редуцированной дозе на очередном плановом визите суточная доза была увеличена до 1500 мг, а затем через несколько дней повышена до первоначально назначенной. Вышеописанные ситуации были зарегистрированы в виде форм нарушения протокола и одобрены представителем спонсора.
Средняя продолжительность терапии деферазироксом в общей популяции больных составила 240 дней (медиана 227 дней, диапазон 17-380 дней). Для больных, закончивших исследование, средняя продолжительность лечения была свыше 285 дней (медиана 351, диапазон 23-380 дней). У выбывших из исследования средняя продолжительность терапии составляла 171 день (медиана 183 дня, диапазон 17-366 дней).
Было отмечено статистически значимое снижение ферритина сыворотки с 3837,2 мкг/л на визите скрининга до 2269,2 мкг/л на последнем визите; выявлено снижение средних значений ферритина сыворотки в процессе терапии деферазироксом на 1568 мкг/л (на 40,86%; р = 0,0014) (рис. 1).
Динамика изменений НТЖ и ОЖСС представлена на рис. 2. В процессе исследования среднее значение НТЖ к 5-му месяцу наблюдения несколько повысилось с исходного 88,9 до 102,8%. В дальнейшем к 12-му визиту отмечалось снижение данного показателя до 90,4%, что сопоставимо с изначальным значением НТЖ. Отсутствие нарастания НТЖ подтверждает улучшение метаболизма железа в процессе терапии. В ходе исследования не было отмечено статистически значимого изменения ОЖСС (46,6 мкмоль/л на визите 0 и 49,6 мкмоль/л на визите 12 (р = 0,11). Данные изменения наблюдались у всех больных независимо от диагноза, во всех возрастных группах.
С целью оценки динамики содержания железа в органах (печень и миокард) в процессе хелаторной терапии с применением деферазирокса проводили МРТ печени и сердца в режиме Т2*. Группу первично обследованных пациентов составили 14 человек. Ферритин сыворотки у них превышал 2500 мкг/л. По условиям протокола исследования повторное обследование проводили только тем больным, которые непрерывно принимали деферазирокс в течение 12 мес, таких было 6 больных. Ввиду недостаточного числа наблюдений проведение статистического анализа было невозможно, тем не менее выявлена тенденция к повышению контрольных значений Т2* (9% от исходного значения), что может свидетельствовать о снижении содержания железа в органах.
Безопасность терапии препаратом оценивали по количеству зарегистрированных НЯ и СНЯ. За период проведения исследования было отмечено 219 случаев развития НЯ у 85 (78,5%) больных, из них 108 (49,3%) случаев - клинически значимых,
4000-1
1— ^ 3750-
S 3500-
S* ЬЙ 3250-
Б о. зооо-
о m 2750-
л о 2500-
X
S I- 2250-
S о. 2000-
О.
Ф е 1750-
1500-
о 1 1 VaVs'eVeVio'uV
Визиты
О. О.
О
t* О. О
О (О X
120 100 80 60 40 20
0 'о' 1 VaVs'eVeVio'nV
Визиты
3000 2750 2500
0 2250
1 2000
л
I 1750
I 1500
CL
§■ 1250
е
1000
—I-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1
01 23456789 10 11 12
Визиты
Рис. 1. Изменения показателей ферритина сыворотки крови в процессе проведения исследования.
а - динамика снижения средних значений ферритина сыворотки крови в процессе проведения исследования; б - динамика медианы ферритина сыворотки крови в процессе проведения исследования.
потребовавших уменьшения дозы, временного или постоянного прекращения приема препарата и/или проведения сопроводительной терапии. В табл. 3 представлена информация о наиболее частых НЯ.
Наиболее часто встречающимися лабораторными и клиническими проявлениями НЯ на фоне приема деферазирокса были повышение уровня печеночных трансаминаз, гипербилирубине-мия - у 17 (7,8%) больных, инфекции мочевых путей - у 11 (5%), возникновение гриппоподобной симптоматики - у 11 (5%), тошнота - у 9 (4,1%), гиперкреатининемия - у 6 (2,7%). Большинство нежелательных эффектов деферазирокса носили дозозависимый характер. Можно предположить, что в ряде случаев в данном исследовании отмечалась гипердиагностика случаев инфекций мочевыводящей системы. Многие исследователи ставили этот диагноз на основе лейкоцитурии, выявляемой при оценке результатов клинического анализа мочи. В большинстве случаев при повторном исследовании изменения такого рода отсутствовали.
НЯ расценены как серьезные у 23 (10,5%) больных, из них смертельный исход, не связанный с приемом исследуемого препарата, отмечен у 10 (4,6%). К редким НЯ, составляющим 23%, относили заболевания иммунной системы (3,7%), нарушения питания и метаболизма (3,2%), заболевания нервной системы и дыхательной системы, грудной клетки и средостения (по 2,7% в каждом случае), поражения органов слуха, расстройства зрения и сосудистые расстройства (по 2,3% в каждом случае).
Обсуждение
Данные проведенного исследования показали, что применение деферазирокса у больных с посттрансфузионной перегрузкой железом позволяет эффективно уменьшать содержание железа в организме больных. Так, в процессе лечения дефера-зироксом наблюдалось статистически значимое снижение концентрации ферритина сыворотки и отсутствие роста НТЖ. За период проведения исследования среднее значение ферритина сыворотки снизилось с 3837,2 до 2269,2 мкг/л (р = 0,0014), что является статистически значимым критерием эффективности терапии. На рис. 1 продемонстрировано четкое снижение медианы значений ферритина сыворотки в процессе терапии.
g s
О §
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0 ' 1 ' 2 ' 3 ' 4 ' 5 ' 6 ' 7 ' 8 ' 9 'ю'и ' 12' Визиты
Рис. 2. Изменения средних значений НТЖ и ОЖСС в процессе
проведения исследования. а - динамика средних значений НТЖ в процессе проведения исследования; б - динамика средних значений ОЖСС в процессе проведения исследования.
Изменения остальных показателей обмена железа также свидетельствуют о положительной динамике на фоне лечения. На визите скрининга среднее значение НТЖ составляло 88,9%, после некоторого повышения до 102,8% на 4-5-м месяцах терапии к 12-му месяцу снизилось до 90,4% (р = 0,0085). Сохранение средних значений НТЖ на определенном уровне при регулярном приеме препарата позволяет говорить об улучшении метаболизма железа и стабилизации процесса. Хотя повышение среднего значения ОЖСС не является статистически значимым, оно несколько повышается в процессе наблюдения (рис. 2), приближаясь к нормальным значениям ОЖСС, что также указывает на улучшение метаболизма. При анализе показателей обмена железа у пациентов с различными заболеваниями был сделан вывод об отсутствие различий в проявлении посттрансфузионной перегрузки железом.
Дополнительные методы исследования эффективности терапии деферазироксом (ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости, МРТ в режиме Т2*) из-за недостаточного количества наблюдений не позволили выявить статистически значимых различий. Тем не менее было установлено увеличение времени поперечной релаксации Т2* до 45,7 мс по сравнению с исходным (41,7 мс), что свидетельствует о снижении содержания железа в органе.
Важным направлением данного исследования была оценка переносимости и безопасности терапии. По результатам анализа выявлено 219 случаев НЯ у 85 (78,5% от общего количества больных). К клинически значимым НЯ были отнесены 108 (49,3%) случаев. 23 (10,5%) случая были отнесены к СНЯ, из них 10 (4,6%) случаев завершились смертью больного. Все летальные случаи были обусловлены течением основного заболевания либо его осложнениями и не были связаны с исследуемым препаратом. В 3 случаях (1,4% от общего числа НЯ) врачи-исследователи приняли решение о досрочном прекращении участия в исследовании больных вследствие развития у них НЯ разной степени тяжести.
В остальных случаях развития клинически значимых НЯ терапия была продолжена после коррекции дозы или временного перерыва в терапии. Полученные данные полностью согласуются с ранее опубликованными [15, 38, 39].
Таблица 3
Характеристика наиболее часто встречающихся негематологических нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей
Нежелательные явления Патологические изменения Количество случаев %
Изменения Увеличение концентрации лабораторных трансаминаз и билирубина показателей Иротеинурия 17 8 7,8 3,7
Гипергликемия 7 3,2
Гиперкреатининемия 6 2,7
Повышение СОЭ 4 1,8
Снижение концентрации гемоглобина 3 1,4
Негематологические НЯ Инфекция мочевыводящих путей Гриппоподобная симптоматика 11 11 5 5
Тошнота 9 4,1
Аллергическая реакция 8 3,7
Диарея 8 3,7
Бронхиальная инфекция 5 2,3
Расстройство зрения 5 2,3
Боль в животе 5 2,3
Воспаление среднего уха 4 1,8
Лихорадка 4 1,8
Хроническое заболевание почек 4 1,8
Вирусный гепатит 4 1,8
Миокардиодистрофия 4 1,8
Сердечная недостаточность 4 1,8
Пневмония 3 1,4
Доброкачественное новообразование 3 1,4
Бронхообструкция 3 1,4
Нарушение толерантности к глюкозе 3 1,4
Фарингит 3 1,4
Ветряная оспа 3 1,4
Инфекционный ринит 3 1,4
Слабость 3 1,4
Таким образом, основываясь на результатах проведенного исследования, доказали эффективность деферазирокса в лечении посттрансфузионной перегрузки железом независимо от основного заболевания и возраста пациентов, а также его хорошую переносимость при длительном приеме.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]
1. Andrews N.C. Disorders of iron metabolism. N. Engl. J. Med. 1999; 341(26): 1986-1995. doi: 10.1056/NEJM199912233412607.
2. Ponka P., Lok C.N. The transferrin receptor: role in health and disease. Int JBiochem Cell Biol. 1999; 31(10): 1111-37.
3. Porter J.B. Practical management of iron overload. Br J Haematol. 2001; 115(2):239-52.
4. Cappellini M.D., Cohen A., Piga A., Bejaoui M., Perrotta S., Agaoglu L., et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood. 2006; 107(9): 3455-62.
5. Pootrakul P., Kitcharoen K., Yansukon P., Wasi P., Fucharoen S., Charoenlarp P., et al. The effect of erythroid hyperplasia on iron balance. Blood. 1988; 71(4): 1124-9.
6. Cabantchik Z. Labile iron in cells and body fluids: physiology, pathology, and pharmacology. Front Pharmacol. 2014; 5(45): 1-11. doi: 10.3389/ fphar.2014.00045
7. Kruszewski M. The role of labile iron pool in cardiovascular diseases. Acta Biochim. Pol. 2004; 51(2): 471-80.
8. Kushner J.P., Porter J.P., Olivieri N.F. Secondary iron overload. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ .Program. 2001: 47-61.
9. Olivieri N.F., Brittenham G.M. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997; 89(3): 739-61.
10. Malcovati L., Porta M.G., Pascutto C., Invernizzi R., Boni M., Travaglino E., et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J. Clin. Oncol. 2005; 23(30): 7594-603. doi: 10.1200/jc0.2005.01.7038
11. Gattermann N., Rachmilewitz E.A. Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann. Hematol. 2011; 90(1): 1-10. doi: 10.1007/s00277-010-1091-1.
12. Gabutti V., Piga A. Results of Long-Term Iron-Chelating Therapy. Acta Haematol. 1996; 95(1): 26-36. doi:10.1159/000203853.
13. Angelucci E., Brittenham G.M., McLaren C.E., Ripalti M., Baronciani D., Giardini C., et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N. Engl. J. Med. 2000; 343(5): 327-31.
14. Wood J.C., Enriquez C., Ghugre N., Tyzka J. M., Carson S., Nelson M.D., Coates T.D. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005; 106(4): 1460-5. doi:10.1182/blood-2004-10-3982.
15. Angelucci E., Santini V., Di Tucci A.A., Quaresmini G, Finelli C., Volpe A., et al. Deferasirox for transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes: safety, efficacy, and beyond (GIMEMA MDS0306 Trial). Eur. J. Haematol. 2014; 92(6): 527-36. doi: 10.1111/ejh.12300.
16. Pippard M.J., Callender S.T., Warner G.T., Weatherall D.J. Iron absorption and loading in beta-thalassaemia intermedia. Lancet. 1979; 2(8147): 819-21.
17. Olivieri N.F., Koren G., Matsui D., Liu P.P., Blendis L., Cameron R., et al. Reduction of tissue iron stores and normalization of serum ferritin during treatment with the oral iron chelator L1 in thalassemia intermedia. Blood. 1992; 79(10): 2741-8.
18. Rombos Y., Tzanetea R., Konstantopoulos K., Simitzis S., Zervas C., Kyriaki P., et al. Chelation therapy in patients with thalassemia using the orally active iron chelator deferiprone (L1). Haematologica. 2000; 85(2): 115-7.
19. Pootrakul P.,SirankaprachaP.,SankoteJ.,KachintornU.,MaungsubW.,SriphenK., et al. Clinical trial of deferiprone iron chelation therapy in beta-thalassaemia/ haemoglobin E patients in Thailand. Br. J. Haematol. 2003; 122(2): 305-10.
20. Chan J.C., Chim C.S., Ooi C.G., Cheung B., Liang R., Chan T.K., et al. Use of the oral chelator deferiprone in the treatment of iron overload in patients with Hb H disease. Br. J. Haematol. 2006; 133(2): 198-205. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.05984.x.
21. Porter J., Galanello R., Saglio G., Neufeld E.J., Vichinsky E., Cappellini M.D., et al. Relative response of patients with myelodysplastic syndromes and other transfusion-dependent anaemias to deferasirox (ICL670): a 1-yr prospective study. Eur. J. Haematol. 2007; 80(2): 168-76.
22. Vichinsky E., Onyekwere O., Porter J., Swerdlow P., Eckman J., Lane P., et al. Deferasirox in Sickle Cell Investigators. A randomised comparison of deferasirox versus deferoxamine for the treatment of transfusional iron overload in sickle cell disease. Br. J. Haematol. 2007; 136(3): 501-8.
23. Сметанина Н.С., Овсянникова Г.С., Мерсиянова И.В., Хачатрян Л.А., Шагина И.А., Курникова М.А. и соавт. Анемия Даймонда-Блекфена в Российской Федерации. Педиатрия. 2014; 3: 69-73.
[Smetanina N.S., Ovsyannikova G.S., Mersiyanova I.V., Hachatryan L.A., Shagina I.A., Kurnikova M.A., et al. Diamond-Blackfan anemia in the Russian Federation. Pediatriya. 2014; 3: 69-73]. (in Russian)
24. Porter J., Borgna-Pignatti C., Baccarani M.,SavianoA.,Abish S.,MaliziaR., et al. Iron Chelation Efficiency of Deferasirox (Exjade®, ICL670) in Patients with Transfusional Hemosiderosis. (ASH Annual Meeting Abstracts). Blood. 2005; 106(11): Abstr. 2690.
25. Piga A., Galanello R., Forni G.L.,Cappellini M.D., Origa R., Zappu A., et al. Randomized phase II trial of deferasirox (Exjade, ICL670), a once-daily, orally-administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload. Haematologica. 2006; 91(7): 873-80.
26. Marsella M., Borga-Pignatti C. Transfusional iron overload and iron chelation therapy in thalassemia major and sickle cell disease. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2014; 28(4): 703-27. doi: 10.1016/j. hoc.2014.04.004.
27. Daar S., Taher A., Pathare A., Krahn U., Gathmann I., Nick H., et al. Plasma LPI in B-thalassemia patients before and after treatment with Deferasirox (Exjade®, ICL670). (ASH Annual Meeting Abstracts). Blood. 2005; 106(11): Abstr. 2697.
28. Galanello R., Piga A., Alberti D., Rouan M.C., Bigler H., Séchaud R. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of ICL670, a new orally active iron-chelating agent in patients with transfusion-dependent iron overload due to beta-thalassemia. J. Clin. Pharmacol. 2003; 43(6): 565-72.
29. Greenberg P.L., Koller C.A., Cabantchik Z.I., Warsi G., Glynos T., Paley C., et al. Prospective assessment of effects on iron-overload parameters of deferasirox therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk. Res. 2010; 34(12): 1560-5. doi: 10.1016/j.leukres.2010.06.013.
30. Gattermann N., Finelli C., Porta M.D., Fenaux P., Ganser A., Guerci-Bresler A., et al. Deferasirox in iron-overloaded patients with transfusion-dependent myelodysplastic syndromes: Results from the large 1-year EPIC study. Leuk Res. 2010; 34(9): 1143-50. doi: 10.1016/j. leukres.2010.03.009.
31. Taher A.T., Musallam K.M., Karimi M., El-Beshlawy A., Belhoul K., Daar S., et al. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood. 2010; 115(10):1886-92. doi: 10.1182/blood-2009-09-243154.
32. Pakbaz Z., Fischer R., Fung E., Nielsen P., Harmatz P., Vichinsky E. Serum ferritin underestimates liver iron concentration in transfusion independent thalassemia patients as compared to regularly transfused thalassemia and sickle cell patients. Pediatr. Blood Cancer. 2007; 49(3): 329-32.
33. Porter J.B., Tanner M.A., Pennell D.J., Eleftheriou P. Improved Myocardial T2* in Transfusion Dependent Anemias Receiving ICL670 (Deferasirox). (ASH Annual Meeting Abstracts). Blood. 2005; 106(11): Abstr. 3600.
34. Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M., Fenaux P., Morel P., Sanz G., et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997; 89(6): 2079-88.
35. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., McFadden E.T., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982; 5(6): 649-55.
36. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0.
[cited 2013 May 1]. http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/ electronic_application/docs/ctcaev3.pdf
37. McHugh M.L. Multiple comparison analysis testing in ANOVA. Biochem. Med. 2011; 21(3): 203-9.
38. Rose C., Brechignac S., Vassilief D., Pascal L., Stamatoullas A., Guerci A., et al.; GFM (Groupe Francophone des Myélodysplasies) Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM (Groupe Francophone des Myélodysplasies). Leuk Res. 2010; 34(7): 864-70. doi:10.1016/j.leukres.2009.12.004.
39. Neukirchen J., Fox F., Kündgen A., Nachtkamp K., Strupp C., Haas R., et al. Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy -a matched pair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry. Leuk Res. 2012; 36(8): 1067-70. doi: 10.1016/j.leukres.2012.04.006.
nocrynH^a 11.08.15 Received 11.08.15
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.155.392.8-036.12-036.66-07
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕМИССИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ
Шуваев В.А.1, Абдулкадыров К.М.1, Туркина А.Г.2, Мартынкевич И.С.1, Челышева Е.Ю.2, Фоминых М.С.1
1ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России,
191024, г. Санкт-Петербург, Россия; 2ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167,
г. Москва, Россия
Резюме. Внедрение направленной патогенетической (таргетной) терапии хронического миело-лейкоза (ХМЛ) позволило сохранить жизнь подавляющему большинству больных. Накопленный опыт применения таргетных препаратов, ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) 1-го и 2-го поколения, свидетельствует о том, что у части больных удается достичь глубоких молекулярных ответов. Начавшиеся с 2007 г. клинические исследования по отмене препаратов у больных с глубоким молекулярным ответом показывают, что у существенной доли больных возможно безопасное ведение ремиссии заболевания без лечения с низким риском рецидива. Данный подход представляет несомненный интерес в связи с постоянно увеличивающейся финансовой нагрузкой на бюджет здравоохранения, связанной с постоянным проведением дорогостоящей терапии ингибиторами тирозинкиназ у все большего количества больных хроническим миелолейкозом. Цель работы - оценка фармакоэкономической обоснованности ведения ремиссии ХМЛ без терапии у больных, имеющих стойкий глубокий молекулярный ответ. Фармакоэкономическое моделирование процесса диагностики и лечения ХМЛ с включением фазы ремиссии без лечения. Выполнен анализ «стоимость-полезность» применения ИТК 1-го и 2-го поколений. Проведено математическое моделирование с целью определения клинических и экономических результатов в масштабах страны. К 2020 г. ожидается рост общего количества больных ХМЛ в стране до 11 000 человек. Зат-раты бюджета на диагностику и лечение при постоянной терапии могут составить около 6,01 млрд руб в год. Использование методики ведения ремиссии ХМЛ без лечения позволит снизить бюджетные расходы до 5,24 млрд руб в год. Общая экономия затрат на диагностику и лечение ХМЛ в течение 2015-2020 гг. Российской Федерации может составить около 3,7 млрд руб с удовлетворительными показателями «стоимости-эффективности». Стратегия ведения ремиссии у больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом без лечения под постоянным мониторингом является доминирующей над постоянной терапией ингибиторами тирозинкиназ по размеру финансовых затрат и эффективности их использования.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз; ингибиторы тирозинкиназ; молекулярный мониторинг; иматиниб; нилотиниб; дазатиниб; ремиссия без лечения; фармакоэкономика; стоимость-полезность; моделирование.
Для цитирования: Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г., Мартынкевич И.С., Челышева Е.Ю., Фоминых М.С. Фармакоэкономический анализ ремиссии хронического миелолейкоза без лечения. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(4): 14-20.
PHARMACOECONOMIC ANALYSIS OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA REMISSION
WITHOUT TREATMENT
Shuvaev V.A.1, AbdulkadyrovK.M.1, Turkina A.G.2, Martynkevich I.S.1, Chelysheva E.Yu.2, Fominykh M.S.1
'Russian Institute of Hematology and Transfusiology, 193024, St. Petersburg, Russia;2 Hematological Research Center,
125167, Moscow, Russia
Summary. The use of target therapy with Tyrosine Kinase Inhibitors for chronic myeloid leukemia (CML) allowed saving the lives to most of the patients. Clinical studies of Discontinuation of tyrosine kinase therapy in patients with the Major Molecular Response have shown that prolongation of remission without treatment is possible in patients with low risk of a relapse. The purpose of the study was to evaluate the pharmacoeconomic efficiency of the management without treatment with Tyrosine Kinase Inhibitors of CML patients with Major Molecular Response. To the 2020 year 11 000 CML patients are expected in Russia. The expected annual costs of diagnosis and therapy (in case of continuous therapy) are 6.01 billion rubles. Management of CML remission without therapy reduced the expenditures to 5,24 billion rubles annually.
