CC BY
60
2 ' 2 0 16
Том 12 / Vol. 12
Отдаленные результаты полной клинической и патоморфологической регрессии при раке молочной железы
С.М. Демидов1, 2, Д.А. Демидов1, 2, М.А. Зафирова2
1 Муниципальное автономное учреждение «Городская клиническая больница № 40»; Россия, 620102, Екатеринбург, ул. Волгоградская, 189; 2 ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 620028, Екатеринбург, ул. Репина, 3
Контакты: Денис Александрович Демидов p18193@gmail.com
В статье представлены результаты анализа отдаленных результатов лечения 162 пациенток, получавших неоадъювантную химиотерапию по поводу рака молочной железы на базе ГКБ № 40 г. Екатеринбурга. Установлено, что ЕЯ-отрицательный статус, трижды негативный подтип опухоли и отрицательный статус лимфатических узлов являются значимыми предикторными факторами развития полной регрессии опухоли. При изучении отдаленных результатов лечения выявлено, что отрицательный статус лимфатических узлов статистически достоверно предсказывает улучшение безрецидивной выживаемости, а оперативное лечение при достижении полного регресса опухоли не увеличивает время безрецидивной выживаемости.
Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, регрессия опухоли, предикторные факторы, безрецидивная выживаемость
DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-2-22-25
Long-term results of complete clinical and pathologic regression in patients with breast cancer
S.M. Demidov 12, D.A. Demidov1'2, M.A. Zafirova2
1 Municipal autonomous institution "City Clinical Hospital No. 40"; 189 Volgogradskaya St., Ekaterinburg, 620102, Russia; 2 Federal State Educational Institution of Higher Education "Ural State Medical University" of the Ministry of Health of Russia;
3 Repina St., Ekaterinburg, 620028, Russia
The article presents the results of analysis of long-term treatment outcomes of 162 patients who received neoadjuvant chemotherapy for breast cancer based on City Clinical Hospital No. 40 of Ekaterinburg. ER-negative status, triple-negative subtype of tumor and lymph node negative status were found to be significant predictive factors of complete tumor regression. In studying long-term results of the treatment it was showed that negative status of lymph nodes significantly predicts improvement in relapse-free survival, while the surgical treatment does not increase relapse-free survival time in case of complete tumor regression.
Key words: breast cancer, neoadjuvant chemotherapy, tumor regression, predictive factors, relapse-free survival
Введение
Неоадъювантная химиотерапия (ХТ), использовав-Е шаяся первоначально при местно-распространенных Е формах рака молочной железы (РМЖ), все чаще приме-Е няется у больных с операбельными опухолями. Уменьшение размера первичной опухоли позволяет значимо """" увеличить частоту выполнения органосохраняющих к хирургических вмешательств и при этом не приводит = к ухудшению отдаленных результатов лечения по срав-в нению с использованием аналогичных режимов ХТ ^ в адъювантном режиме. Это было подтверждено мета° анализом большого числа исследований [1, 2].
Еще в исследованиях 1980-х годов было продемон-ге стрировано, что в тех случаях, когда удалось достичь Е полного патоморфологического регресса после нео-
адъювантной ХТ, наблюдалось существенное улучшение отдаленных результатов по сравнению с историческим контролем [3].
При этом амплитуда различий тем больше, чем более агрессивен и прогностически неблагоприятен подтип опухоли, при котором проводилось лечение [4].
Патоморфологический полный ответ часто используется в качестве суррогатной конечной точки для оценки эффективности неоадъювантной ХТ, также считается существенным прогностическим показателем долгосрочных клинических исходов, в том числе безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости [5].
Следовательно, определение факторов, которые предсказывают патоморфологический регресс, имеют решающее значение в управлении РМЖ.
2 ' 20 16
Том 12 / Vol. 12
Ответ на неоадъювантную ХТ позволяет выполнить менее калечащую операцию на молочной железе и может уменьшить время проведения подмышечной лим-фодиссекции. Полный патоморфологический регресс после неоадъювантной ХТ идентифицирует группу пациентов с более низким риском местно-регионарно -го рецидивирования, возможно не нуждающуюся в облучении грудной стенки и регионарной зоны лимфатических узлов (ЛУ).
Данные комбинированного анализа 2 исследований показали, что 10-летняя кумулятивная частота местно-регионарных рецидивов равнялась 12,3 % после мастэктомии (8,9 % местных и 3,4 % регионарных) и 10,3 % после органосохраняющих операций с лучевой терапией только на молочную железу (8,1 % местных и 2,2 % региональных) [6].
В течение ряда лет ставится вопрос о возможности отказа от хирургического вмешательства у пациентов, достигающих полной клинической ремиссии с помощью неоадъювантной ХТ.
Достижение с помощью ХТ полной клинической ремиссии не означает патоморфологического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов. Показатели полного патоморфологического регресса ранжируют от 23 до 80 % у больных с полной клинической ремиссией.
Клиническая оценка (пальпация), маммография и ультразвуковое исследование (УЗИ) неточно «предсказывают» полный морфологический регресс у 60—70 % больных. Поэтому необходимы дальнейшие клинические исследования в отношении целесообразности хирургического вмешательства у больных с полным клиническим регрессом опухоли, определяемым не только с помощью клинического метода, маммографии и УЗИ, но и магнитно-резонансной томографии [7-9].
Цель исследования — изучение отдаленных результатов лечения пациенток с полными клиническими и патоморфологическими резорбциями опухоли при РМЖ.
Материалы и методы
В исследовании проанализированы результаты лечения 162 пациенток с I—111А стадиями РМЖ, отказавшихся от радикального оперативного лечения. Все пациентки получали неоадъювантное лечение на базе ГКБ № 40 г. Екатеринбурга и Свердловского областного онкологического диспансера в период с 2010 по 2015 г. Средний возраст больных составил 50,32 ± 2,53 года. Всем пациенткам проведены исследования, которые регламентированы стандартами диагностики РМЖ. Оценивали возраст на момент постановки диагноза, размер опухоли, степень дифференцировки, молекулярный подтип и пролиферативную активность опухоли, а также наличие метастазов в регионарных ЛУ.
Рецепторы эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER-2, Ki-67 и гистологическая степень злокачественности были использованы для классификации больных по подтипам РМЖ в соответствии с клинико-патомор-фологическими критериями, рекомендованными панелью экспертов St. Gallen-2011—2013. Для микроскопической оценки степени и характера патоморфоза опухоли применяли классификацию Miller—Payne. Больные были ретроспективно разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли пациентки, у которых после проведения неоадъювантной ХТ был достигнут полный регресс опухоли, подтвержденный патоморфологиче-ским исследованием; во 2-ю — пациентки с полным клиническим регрессом опухоли. Третью, контрольную группу составили пациентки с остаточной (резидуаль-ной) опухолью после проведения курса ХТ (n = 100). Полный патоморфологический регресс опухоли определялся как отсутствие инвазивного рака и рака in situ в молочной железе безотносительно вовлечения ЛУ. Полный клинический регресс опухоли был подтвержден данными осмотра и 3 исследований — цифровой маммографии, УЗИ и МРТ. После оперативного лечения все пациентки в соответствии со стандартами в зависимости от молекулярного подтипа опухоли получали гормонотерапию, таргетную терапию трастузумабом в адъювантном режиме. Пациентки, получавшие только гормонотерапию, были признаны несоответствующими требованиям включения.
Группы были сопоставимы по стадии, гистологи -ческой степени злокачественности и молекулярному подтипу опухоли (см. таблицу).
Схема ХТ была выбрана с учетом индивидуальной картины пациентов после консилиума врачей-химиотерапевтов отделения и лечащего врача-онколога на основании установленных стандартов.
В 1-й группе 18 больных получали комбинированный режим ХТ (антрациклины и таксаны), 32 — только антрациклиновый режим, 2 — режим CMF (цикло-фосфамид, метотрексат, фторурацил). Во 2-й группе ^ 9 больных получали комбинированный антрацикли- ™ но-таксановый режим ХТ, 1 — только антрациклино- ® вый режим. У 52 больных 3 -й группы был использован в антрациклиновый режим ХТ, у 43 — антрациклино- Е таксановый, 5 больных получали только таксаны.
У 27 пациенток 2-й группы была выполнена ради- Е кальная резекция молочной железы, у 25 пациенток — мастэктомия. Объем оперативного лечения определялся желанием пациентки. к
Началом исследования являлась дата получения = данных гистологического исследования, концом ис- в следования — дата последнего визита больной.
Статистическую обработку полученных данных ® проводили c использованием пакета прикладных про- s грамм Microsoft Office и STATISTICA 13,0 фирмы п StatSoft Inc. (США).
2 ' 2 0 16
Том 12 / Vol. 12
Распределение пациенток по стадии, гистологической степени злокачественности, молекулярному подтипу опухоли
Показатель Значение, n (%)
1-я группа 2-я группа Контрольная группа
(и = 52) (и = 10) (и = 100)
Стадия:
• IA 8 (15,4) 4 (40) 7 (7)
• IIA 24 (46,2) 6 (60) 43 (43)
• IIB 11(21,1) 30 (30)
• IIIA 9(17, 3) 20 (20)
Гистологическая степень злокачественности:
• «2 25 (47,6) 4(57,1) 28 (64,4)
• G3 27 (52,4) 3 (42,9) 15(35,6)
Рецепторный статус:
•ER/PR-положительные 29 (55,8) 6 (60) 32(74,4)
•ER/PR-отрицательные 23 (44,2) 4 (40) 11 (25,6)
HER-2-neu:
• гиперэкспрессия 27 (51,9) 6 (60) 20 (46,5)
• негативный 25 (48,1) 4 (40) 23 (53,5)
Е Е га
В ходе исследования использовали тесты Вилкок-сона (для непрерывных переменных), х2 или точный критерий Фишера (для категориальных переменных) и анализ множественной регрессии для изучения пре-дикторных факторов, потенциально связанных с па-томорфологическим и клиническим полным регрессом опухоли. Для оценки выживаемости без болезни был использован метод Каплана—Майера с использованием Б-критерия Кокса и логарифимического рангового критерия для сравнения выживаемости в группах.
Результаты и обсуждение
Полный патоморфологический регресс опухоли был достигнут у 52 больных, у 10 больных был достигнут полный клинический регресс опухоли.
При проведении анализа множественной регрессии полный патоморфологический ответ был связан с ЕЯ-отрицательным статусом (р < 0,001), трижды негативным подтипом (р < 0,0027), отрицательным статусом ЛУ (р < 0,01). Вероятность полного патоморфологического ответа значительно снизилась с увеличением опухолевого размера (р < 0,022), эта связь была статистически значимой в трижды негативной и НЕЯ-2-позитивной подгруппе.
Средний период наблюдения больных 1-й группы составил 39,4 мес. За время наблюдения прогрессиро-вание заболевания отмечено у 13 (23,0 %) пациенток. У 6 пациенток зарегистрировано появление метастазов в кости, у 1 — в печень, у 1 — в головной мозг, у 3 — ло-корегиональный рецидив, у 1 — метахронный рак, у 1 — метастазы в аксиллярные ЛУ, внутрикожные метастазы, метастазы в печень.
Средний период наблюдения пациенток 2-й группы составил 34,1 мес. Прогрессирование заболевания
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
-0,2
* 1 ГН—
Ù -
1 \
1 1
1 1
40 Time
50
70
— N0 ,— N1 N2
-■ N3
Рис. 1. Связь между статусом лимфатических узлов и безрецидивной выживаемостью
было отмечено у 1 пациентки — появление метастазов в ипсилатеральные аксиллярные ЛУ.
При проведении анализа отдаленных результатов в зависимости от типа патологического ответа была выявлена статистически достоверная связь между статусом ЛУ и БРВ (р < 0,05) (рис. 1).
Статистически значимого взаимодействия между молекулярным подтипом опухоли, гистологической степенью злокачественности и БРВ в группе полного морфологического и клинического ответа не выявлено. В то же время такая связь была выраженной в группе неоадъювантной ХТ с остаточной резидуальной опухолью (р < 0,04).
Медиана времени без прогрессирования в группе полного патоморфологического ответа составила
2 ' 20 16
Том 12 / Vol. 12
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored
* 4- TL —if« 4
■-Ч ü
i,
10
20 30
40 50 Time
70
90'
- por
— RO
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость в группах полного патоморфо-логического ответа и полного клинического ответа. рСК — полный патоморфологический регресс опухоли, КО — полный клинический регресс опухоли, КО — остаточная резидуальная опухоль
30 мес, в группе полного клинического ответа — 32 мес (р = 0,05) (рис. 2).
Выводы
♦ ЕЯ-отрицательный статус, трижды негативный подтип опухоли и отрицательный статус ЛУ являются значимыми предикторными факторами развития полной регрессии опухоли.
♦ Вероятность полной регрессии опухоли снижается при размере опухоли > 5 см у больных с трижды негативным и НЕК-2-пеи-позитивным подтипами опухоли.
♦ Отрицательный статус ЛУ статистически достоверно предсказывает улучшение БРВ.
♦ Статистически значимого взаимодействия между молекулярным подтипом опухоли, гистологической степенью злокачественности и БРВ в группе полного морфологического и клинического регресса опухоли не выявлено.
♦ Оперативное лечение при достижении полного регресса опухоли не увеличивает время БРВ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bear H.D., Anderson S., Smith R.E. et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006;24:2019-27.
2. Mauri D., Pavlidis N., Ioannidis J. P.A. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Nat Canc Inst 2005;97(3):188-94.
3. Feldman L.D., Hortobagyi G.N., Buzdar A.U. et al. Pathological assessment of response
to induction chemotherapy in breast cancer. Cancer Res 1986;46: 2578-81.
4. Cortazar P., Zhang L., Untch M. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. The Lancet 2014;384(9938):164-72.
5. Rastogi P., Anderson S.J., Bear H.D. et al. Preoperative chemotherapy: Updates
of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008;26:778-85.
6. Mamounas E.P., Anderson S.J, Dignam J.J. et al. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18
and B-27. Clin Oncol 2012;30: 3960-6.
7. Семиглазов В.Ф.. Предоперационное (неоадъювантное) лечение рака молочной железы. Медицинский альманах 2008;4: 68-70. [Semiglazov V.F. Preoperative (neoadjuvant) treatment of breast cancer. Meditsinskiy almanah = Medical Almanac 2008;4:68-70. (In Russ.)].
8. Литвяков Н.В., Гарбуков Е.Ю., Слонимская Е.М. Связь безметастатической выживаемости больных раком молочной железы и вектора изменения экспрес-
сии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли при проведении неоадъювантной химиотерапии. Вопросы онкологии 2013(3):334-40. [Litvyakov N.V., Garbukov E.Yu., Slonimskaya E.M. Association of metastasis-free survival in patients with breast cancer and changes in expression vector of multidrug resistance gene in tumors during neoadjuvant chemotherapy. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2013(3):334-40. (In Russ.)].
9. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В. В., Палтуев Р.М. Неоадъювантное лечение рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2014;(2):30-6. [Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Paltuev R.M. Neoadjuvant treatment of breast cancer. Opuholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Female reproductive system tumors 2014;(2):30-6. (In Russ.)].
E E
CS
